Effekten av antiarytmika, betablokkere og kalsiumkanalblokkere på rytme, ledningsevne og EKG-bølgeformer

Selv om hovedformålet med antiarytmika er å terminere eller kontrollere arytmier, besitter disse medikamentene paradoksalt nok egenskaper som også kan forårsake nye arytmier (proarytmi) og skape forvirrende EKG-forandringer. Dette skyldes at de påvirker ionekanaler (natrium, kalium, kalsium) som regulerer depolarisering og repolarisering i myokard. EKG-forandringer og arytmier forårsaket av digoksin ble diskutert i en tidligere artikkel.

Nedenfor følger en detaljert klinisk gjennomgang av EKG-forandringer, arytmier og ledningsforstyrrelser som oppstår på grunn av antiarytmika (klasse I og III), betablokkere (klasse II) og kalsiumkanalblokkere (klasse IV). Leseren vil legge merke til at de fleste klasse I-medikamenter er kontraindisert hos pasienter med strukturell hjertesykdom (f.eks. tidligere hjerteinfarkt, hypertrofi eller kardiomyopati) samt hos pasienter med nedsatt venstre ventrikkelfunksjon. Dette skyldes funn fra store studier (som CAST-studien) som viste økt mortalitet hos disse pasientgruppene, sannsynligvis grunnet proarytmiske effekter.

Antiarytmiske legemidler

Disopyramid

Disopyramid er et klasse Ia-antiarytmikum som blokkerer raske natriumkanaler, men som også har en betydelig kaliumkanalblokkerende effekt (forlenger repolariseringen). I tillegg har medikamentet uttalte antikolinerge (vagolytiske) egenskaper og en markant negativ inotrop effekt.

Indikasjoner

• Profylakse og behandling av symptomatiske ventrikulære takyarytmier (sjeldnere brukt i dag grunnet bivirkningsprofil).
• Profylakse og behandling av atrieflimmer, spesielt ved vagusindusert atrieflimmer (grunnet den vagolytiske effekten).
• Behandling av symptomer ved hypertrofisk obstruktiv kardiomyopati (HOCM) for å redusere utløpsobstruksjon via negativ inotropi.

Effekter av disopyramid på EKG, hjerterytme og overledning

Effekt på sinusknuten (SA-knuten)	SA-knutefunksjonen kan forverres betydelig hos pasienter med etablert SA-knutesykdom (sinusknutedysfunksjon, sykt sinus-syndrom). Hos friske kan frekvensen øke noe grunnet antikolinerg effekt.
P-bølge	Kan bli bredere (intraatriell ledningsforsinkelse).
AV-systemet (AV-knute, His-bunten, Purkinje-systemet)	Eksisterende AV-blokk, grenblokk eller fascikulært blokk kan forverres. Spesielt kan graden av AV-blokk øke hos pasienter med infranodal ledningssykdom.
QRS-kompleks	QRS-varigheten blir forlenget (typisk for natriumkanalblokkere).
ST-segment	ST-segmentdepresjon kan utvikles (sekundær repolariseringsforstyrrelse).
T-bølge	T-bølgen kan avta i amplitude og flates ut.
U-bølge	Ingen spesifikk effekt, men kan smelte sammen med T-bølgen ved forlenget QT.
QT (QTc)-intervall	QT- og QTc-intervallet blir forlenget, noe som reflekterer klasse III-effekten (blokkering av kaliumkanaler).
Arytmi	Disopyramid kan provosere eller forverre ventrikulær arytmi, slik som ventrikulær takykardi, ventrikkelflimmer, og spesielt torsade de pointes grunnet QT-forlengelse. Hypokalemi og hypomagnesemi vil potensere risikoen for torsades de pointes. Strukturell hjertesykdom og hjertesvikt øker risikoen for maligne arytmier.

Propafenon og flekainid

Propafenon og flekainid er potente antiarytmika i klasse Ic. De hemmer raske natriumkanaler kraftig, spesielt ved høyere hjertefrekvenser (såkalt use-dependence eller bruksavhengighet). Dette betyr at QRS-breddeøkningen er mest uttalt ved takykardi, noe som kan være en klinisk markør for toksisitet eller effekt.

Indikasjoner, propafenon

• Profylakse og behandling av symptomatisk paroksysmal supraventrikulær takyarytmi (inkludert atrieflimmer) hos pasienter uten tegn på strukturell hjertesykdom.
• «Pill-in-the-pocket»-strategi for akutt konvertering av nylig oppstått atrieflimmer utenfor sykehus (krever at toleranse er testet under overvåkning først).
• Profylakse av ventrikulære takyarytmier (kun i spesielle tilfeller der annen behandling ikke er aktuell).

Indikasjoner, flekainid

• Farmakologisk kardioversjon av atrieflimmer hos pasienter uten strukturell hjertesykdom (redusert venstre ventrikkelfunksjon, koronarsykdom eller venstre ventrikkelhypertrofi regnes som strukturell hjertesykdom).
• Forebygging av tilbakefall av paroksysmal atrieflimmer og atrieflutter.
• AVNRT, AVRT (WPW-syndrom) og andre tilstander som involverer en aksessorisk bane, da flekainid effektivt blokkerer ledning i aksessoriske baner.
• Behandling av symptomatisk ventrikulær takykardi (VT) eller premature ventrikulære komplekser (VES) hos pasienter uten strukturell hjertesykdom, der annen behandling har sviktet.

Effekter av propafenon og flekainid på EKG, hjerterytme og overledning

En viktig klinisk observasjon ved bruk av klasse Ic-midler ved atrieflutter er risikoen for 1:1 overledning. Medisinen senker atriefrekvensen (f.eks. fra 300 til 200 slag/min), men kan samtidig gjøre AV-knuten i stand til å lede hvert slag ned til ventriklene. Dette kan resultere i en paradoksal økning i ventrikkelfrekvens og hemodynamisk kollaps. Derfor bør disse midlene alltid kombineres med en AV-knuteblokker (betablokker eller kalsiumblokker).

Effekt på sinusknuten (SA-knuten)	Flekainid har vanligvis liten effekt på SA-knuten hos friske, men kan forverre sinusknutedysfunksjon. Propafenon har svak betablokkerende effekt og kan redusere automatikken i SA-knuten, noe som senker hjertefrekvensen.
P-bølge	Kan bli bredere grunnet nedsatt ledningshastighet i atriet.
AV-systemet (AV-knute, His-bunten, Purkinje-systemet)	PR-intervallet forlenges (både PA- og HV-intervall øker). AV-blokk (grad II og III) kan forekomme, spesielt hos eldre.
QRS-kompleks	QRS-varighet er forlenget, ofte med >10-20 %. En økning på >25 % av QRS-bredden bør føre til dosereduksjon eller seponering. Utseendet kan ligne et grenblokk.
ST-segment	Ingen primær effekt, men sekundære endringer grunnet QRS-breddeøkning kan ses.
T-bølge	Ingen primær effekt.
U-bølge	Ingen effekt.
QT-intervall (QTc)	Kan være forlenget, primært på grunn av QRS-forbredningen, ikke repolariseringsforlengelse (JT-intervallet er ofte uendret).
Arytmi	Flekainid er en potent natriumkanalblokker som kan indusere Brugadas syndrom (coved ST-elevasjon i V1-V2) hos personer med underliggende genetisk disposisjon. Dette er en indikasjon for umiddelbar seponering. Risiko for proarytmi (VT/VF) er betydelig hos pasienter med arrvev i hjertet (post-infarkt).

Amiodaron

Amiodaron er det mest potente og bredspektrede antiarytmikumet som er tilgjengelig. Selv om det klassifiseres som et klasse III-middel (kaliumkanalblokker), har det elektrofysiologiske egenskaper fra alle fire Vaughan Williams-klasser: Na+-kanalblokkade (klasse I), ikke-kompetitiv beta-adrenerg blokkade (klasse II), K+-kanalblokkade (klasse III) og Ca2+-kanalblokkade (klasse IV).

På grunn av ekstremt lang halveringstid (uker til måneder) og akkumulering i fettvev, utvikles EKG-forandringene gradvis. Full terapeutisk effekt og EKG-manifestasjoner ses ofte først etter dager (ved intravenøs oppladning) eller uker (ved peroral dosering). Amiodaron er det foretrukne antiarytmikumet hos pasienter med strukturell hjertesykdom og hjertesvikt.

Indikasjoner

• Alvorlig ventrikulær takykardi (VT) eller ventrikkelflimmer (VF) – både ved akutt hjertestans og som vedlikeholdsbehandling.
• Supraventrikulær takykardi ved WPW-syndrom (forsiktighet ved pre-eksitert atrieflimmer, selv om amiodaron ofte brukes, er el-konvertering tryggere ved ustabilitet).
• Konvertering og frekvenskontroll av atrieflutter eller atrieflimmer, spesielt hos pasienter med hjertesvikt der andre midler er kontraindisert.
• Amiodaron vurderes ofte når andre medikamenter har sviktet eller er kontraindisert. Kateterablasjon er i økende grad førstevalg for mange av disse tilstandene på sikt.

Effekter av amiodaron på EKG, hjerterytme og overledning

Effekt på sinusknuten (SA-knuten)	Reduserer automatikken i SA-knuten. Sinusbradykardi er en svært vanlig bivirkning, og kan være behandlingsbegrensende.
P-bølge	Ingen signifikant effekt.
AV-systemet (AV-knute, His-bunten, Purkinje-systemet)	Bremser overledningen i AV-knuten. PR-intervallet forlenges.
QRS-kompleks	Kan bli moderat forlenget (klasse I-effekt), spesielt ved høye doser eller intravenøs administrasjon.
ST-segment	Ingen effekt.
T-bølge	Kan bli bredere, ofte med «avflating» av toppen og iblant bifasisk utseende («amiodaron-effekt»).
U-bølge	Kan bli mer utpreget (tydelige U-bølger er vanlig).
QT-intervall (QTc)	Blir forlenget, ofte betydelig. Til tross for QT-forlengelse, er risikoen for torsades de pointes lavere enn for rene klasse III-midler (som sotalol), sannsynligvis grunnet samtidig kalsium- og betablokade som undertrykker tidlige etterdepolariseringer (EADs).
Arytmi	Sinusbradykardi og AV-blokk er vanlig. Selv om torsades de pointes forekommer (1-5 %), er det sjeldnere enn QTc-varigheten skulle tilsi. Risikoen øker ved hypokalemi og bradykardi.

Sotalol

Sotalol er et unikt legemiddel som kombinerer egenskapene til en ikke-selektiv betablokker (klasse II) og en kaliumkanalblokker (klasse III). Sotalol skiller seg fra amiodaron ved at det skilles ut uendret gjennom nyrene, noe som krever nøye dosetilpasning etter nyrefunksjon.

Sotalol utviser såkalt omvendt bruksavhengighet («reverse use-dependence»). Dette betyr at den QT-forlengende effekten er størst ved lave hjertefrekvenser. Dette er klinisk kritisk, da risikoen for alvorlige arytmier er størst i bradykardifasen, for eksempel om natten.

Indikasjoner

• Profylakse og behandling av ventrikulære takyarytmier (VT).
• Profylakse og behandling av supraventrikulære takyarytmier, inkludert AVNRT og AVRT.
• Rytmekontroll ved atrieflimmer (for å opprettholde sinusrytme etter konvertering). Brukes med forsiktighet og krever EKG-monitorering ved oppstart.

Effekter av sotalol på EKG, hjerterytme og overledning

Effekt på sinusknuten (SA-knuten)	Reduserer automatikken i SA-knuten betydelig. Sinusbradykardi er svært vanlig.
P-bølge	Ingen effekt.
AV-systemet (AV-knute, His-bunten, Purkinje-systemet)	PR-intervallet forlenges (betablokker-effekt).
QRS-kompleks	Ingen effekt ved terapeutiske doser (i motsetning til klasse I-midler).
ST-segment	Ingen effekt.
T-bølge	Ingen effekt, men endrer morfologi som følge av repolariseringsforlengelse.
U-bølge	Ingen effekt.
QT-intervall (QTc)	Blir forlenget, direkte korrelert med dose. Normalt ligger forlengelsen mellom 20 og 100 millisekunder. QTc > 500 ms (eller > 550 ms ved grenblokk) er ofte grensen for dosereduksjon eller seponering.
Arytmi	QT-forlengelse kan forårsake torsades de pointes (polymorf ventrikulær takykardi). Risikoen er spesielt høy ved lave hjertefrekvenser (bradykardi), hypokalemi, hypomagnesemi, og hos kvinner.

Betablokkere

Betablokkere hemmer kompetitivt bindingen av katekolaminer (adrenalin/noradrenalin) til beta-reseptorer. I hjertet (hovedsakelig beta-1-reseptorer) fører dette til redusert cAMP-nivå intracellulært, som igjen reduserer kalsiuminnstrømmingen. Resultatet er negativ inotropi (redusert kontraktilitet), negativ dromotropi (redusert ledningshastighet i AV-knuten), og negativ kronotropi (redusert hjertefrekvens).

Ved å redusere hjertefrekvensen forlenges diastolen, noe som gir økt tid til koronar perfusjon (særlig venstre ventrikkel som perfunderes i diastolen) og forbedret ventrikkelfylling. Den viktigste antiarytmiske effekten er hemming av sympatikus-drevet arytmi og beskyttelse mot ventrikkelflimmer ved iskemi.

Indikasjoner

• Hypertensjon.
• Angina pectoris (førstevalg for symptomlindring).
• Sekundærforebygging etter hjerteinfarkt (STEMI, NSTEMI) for å redusere mortalitet og plutselig død.
• Hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon (HFrEF) – bedrer overlevelse (spesifikke midler: metoprolol, bisoprolol, karvedilol, nebivolol).
• Supraventrikulære takyarytmier (f.eks. atrieflimmer), med sikte på frekvensregulering.
• Premature ventrikulære slag (ekstrasystoler).
• Arvelige arytmisyndromer, spesielt medfødt LQTS og Katekolaminerg Polymorf Ventrikkeltakykardi (CPVT).
• Tyrotoksikose (symptomlindring).

Betablokkeres effekt på EKG, hjerterytme og overledning

Effekt på sinusknuten (SA-knuten)	Reduserer automatikken i SA-knuten (hemmer fase 4-depolarisering). Sinusfrekvensen reduseres.
P-bølge	Ingen effekt.
AV-systemet (AV-knute, His-bunten, Purkinje-systemet)	Forlenger refraktærperioden i AV-knuten. PR-intervallet kan bli forlenget (førstegrads AV-blokk). Wenckebach-blokk (Mobitz I) kan forekomme ved høy dosering eller høy vagus-tonus (f.eks. hos idrettsutøvere eller under søvn).
QRS-kompleks	Ingen effekt.
ST-segment	Ingen effekt.
T-bølge	Ingen effekt.
U-bølge	Ingen effekt.
QT-intervall (QTc)	Kan bli forkortet som følge av redusert adrenerg tonus. Dette er mekanismen for effekt ved LQTS.
Arytmi	Har ingen pro-arytmiske effekter. Den mest klinisk relevante effekten er bradykardi. Brå seponering kan gi «rebound»-effekt med takykardi og iskemi, derfor bør nedtrapping skje gradvis.

Kalsiumkanalblokkere (Kalsiumantagonister)

Denne seksjonen omhandler non-dihydropyridiner (verapamil og diltiazem), som har en direkte effekt på hjertets ledningssystem. Dihydropyridiner (som amlodipin og nifedipin) virker primært på perifere kar (vasodilatasjon) og har liten eller ingen direkte effekt på AV-knuten, og brukes derfor ikke til arytmibehandling.

Verapamil og diltiazem blokkerer L-type kalsiumkanaler, som er ansvarlige for depolariseringen i sinusknuten og AV-knuten. De har derfor potente frekvensreduserende egenskaper.

Indikasjoner

• Hypertensjon.
• Stabil angina pectoris (spesielt ved kontraindikasjon mot betablokkere eller ved vasospastisk angina).
• Sekundærforebygging etter akutt koronarsyndrom, dersom betablokkere ikke kan brukes (forutsatt bevart venstre ventrikkelfunksjon).
• Supraventrikulære takyarytmier: frekvensregulering ved atrieflimmer/atrieflutter, og terminering/profylakse av AVNRT.

Viktige kontraindikasjoner:

• Hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon (kan forverre svikt grunnet negativ inotropi).
• Atrieflimmer med samtidig pre-eksitasjon (WPW). Blokkering av AV-knuten kan føre til preferensiell ledning over den aksessoriske banen, noe som kan gi ekstremt rask ventrikkelfrekvens og degenerere til ventrikkelflimmer.
• Kombinasjon med betablokkere bør gjøres med stor forsiktighet (risiko for komplett AV-blokk og alvorlig bradykardi).

Effekter av verapamil og diltiazem på EKG, hjerterytme og overledning

Effekt på sinusknuten (SA-knuten)	Ingen effekt eller mild bradykardi hos friske. Ved sinusknutedysfunksjon kan kalsiumkanalblokkere forårsake alvorlig sinusbradykardi eller sinusarrest.
P-bølge	Ingen effekt.
AV-systemet (AV-knute, His-bunten, Purkinje-systemet)	PR-intervallet blir forlenget. Andre- og tredjegrads AV-blokk kan forekomme, spesielt ved høye doser, hos eldre, eller ved samtidig bruk av betablokkere/digoksin.
QRS-kompleks	Ingen effekt.
ST-segment	Ingen effekt.
T-bølge	Ingen effekt.
U-bølge	Ingen effekt.
QT-intervall (QTc)	Påvirkes vanligvis ikke, eller kan bli lett forkortet.
Arytmi	Har ingen pro-arytmiske effekter i ventriklene. Hovedrisikoen er bradykardi og AV-blokk. Som nevnt, kritisk kontraindisert ved pre-eksitert atrieflimmer.

Referanser

Chou’s Electrocardiography in Clinical Practice av Surawicz B, Knilans T.

Klinisk arytmologi og elektrofysiologi: A Companion to Braunwald’s Heart Disease av Zipes D et al.

2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS.

Elektrofysiologiske forstyrrelser i hjertet av Camm AJ et al.

Marriotts Practical Electrocardiography av Wagner GS et al.