Digoksin-EKG-forandringer: arytmier, ledningsdefekter og bølgeformendringer

Digoksin er et kardiakalt glykosid som benyttes hos pasienter med symptomatisk hjertesvikt (HFrEF), samt for frekvenskontroll ved atrieflimmer og atrieflutter. I sjeldnere tilfeller kan det benyttes ved paroksysmal supraventrikulær takykardi. På grunn av de potensielt proarytmiske effektene og mangelen på overbevisende data om reduksjon i mortalitet, har digoksin fått en mer tilbaketrukket rolle i nasjonale og internasjonale retningslinjer. Det er i dag primært indisert hos pasienter som forblir symptomatiske til tross for optimal behandling med betablokkere, ACE-hemmere/ARNI og mineralkortikoidreseptorantagonister, eller der annen frekvensregulerende behandling er kontraindisert eller utilstrekkelig. Digoksin brukes også i akuttsituasjoner for å kontrollere ventrikkelfrekvensen ved raske supraventrikulære takykardier (f.eks. atrieflimmer). Fordi digoksin har et smalt terapeutisk vindu og kan forårsake livstruende arytmier, må alt helsepersonell være i stand til å gjenkjenne vanlige digoksin-EKG-forandringer og tegn på intoksikasjon.

Digoksins effekter på hjertefunksjon og EKG

Digoksin utøver tre hovedeffekter på hjertet: en positiv inotrop effekt (økt kontraktilitet), en negativ kronotrop effekt (redusert hjertefrekvens) og en negativ dromotrop effekt (redusert ledningshastighet). Den inotrope effekten medieres gjennom hemming av natrium-kalium-adenosintrifosfatase (Na+/K+-ATPase) i cellemembranen til kardiomyocyttene. Hemming av denne pumpen fører til en akkumulering av intracellulært natrium. Dette reduserer drivkraften for natrium-kalsium-veksleren (NCX), som normalt pumper kalsium ut av cellen. Resultatet er en økning i intracellulær kalsiumkonsentrasjon, noe som gjør mer kalsium tilgjengelig for de kontraktile proteinene (aktin og myosin) og dermed øker slagkraften.

Hjertefrekvenssenkningen og reduksjonen i ledningshastighet skyldes primært digoksins parasympatomimetiske effekt (økt vagustonus). Økt vagusaktivitet demper automatikken i sinusknuten og forlenger den refraktære perioden samt reduserer ledningshastigheten i atrioventrikulærknuten (AV-knuten). Dette er mekanismen bak frekvenskontroll ved atrieflimmer.

Det mest klassiske EKG-funnet ved terapeutisk bruk av digoksin er generaliserte ST-senkninger med et karakteristisk utseende. Disse beskrives ofte som hengekøyeformede, skålformede eller som en «omvendt hake». Det er viktig å understreke at disse endringene, ofte kalt «digitaliseffekt», indikerer at pasienten tar medisinen og har effekt av den, men de er ikke i seg selv et tegn på toksisitet. Se figur 1.

Bivirkninger og risikofaktorer for toksisitet

Digoksin har en smal terapeutisk indeks, og skillet mellom terapeutisk dose og toksisk dose er lite. Forekomsten av bivirkninger er derfor relativt høy. De proarytmiske egenskapene skyldes delvis «kalsiumoverbelastning» intracellulært, som kan føre til svingninger i membranpotensialet etter repolarisering (etterpotensialer), noe som disponerer for trigget aktivitet. Digoksin forkorter aksjonspotensialet i både atrier og ventrikler, noe som øker automatikken. Samtidig bremses impulsledningen i AV-knuten. Denne kombinasjonen av økt automatikk og nedsatt ledning er patognomonisk for digoksinintoksikasjon.

Det er ingen lineær sammenheng mellom graden av EKG-forandringer og risikoen for alvorlig arytmi. Alvorlige arytmier kan oppstå uten forutgående «varslende» EKG-endringer. Selv om plasmanivåer >2 ng/ml (eller >2,6 nmol/L) tradisjonelt defineres som toksiske, kan symptomer og arytmier oppstå ved lavere nivåer, spesielt hos eldre og ved elektrolyttforstyrrelser. Dagens praksis tilstreber ofte lavere serumkonsentrasjoner (0,5–0,9 ng/ml) ved hjertesvikt for å redusere risikoen.

Viktige risikofaktorer og interaksjoner

Følgende faktorer øker risikoen for digoksinintoksikasjon betraktelig:

• Nyresvikt: Digoksin elimineres primært renalt. Redusert GFR fører til akkumulering av legemiddelet. Dosen må justeres nøye etter nyrefunksjon.
• Elektrolyttforstyrrelser: Hypokalemi, hypomagnesemi og hyperkalsemi potenserer alle digoksins toksiske effekter.
• Legemiddelinteraksjoner: Amiodaron, verapamil, kinidin og makrolider (f.eks. klaritromycin) kan øke serumkonsentrasjonen av digoksin betydelig gjennom hemming av P-glykoprotein.

Elektrolyttenes rolle: Hypokalemi og hypomagnesemi

Hypokalemi er den viktigste risikofaktoren for digoksinutløste arytmier. Kalium og digoksin konkurrerer om bindingsstedet på Na+/K+-ATPasen. Ved hypokalemi bindes digoksin lettere til pumpen, noe som forsterker effekten og toksisiteten. Hypomagnesemi forekommer ofte samtidig med hypokalemi (f.eks. ved bruk av diuretika) og forverrer ustabiliteten i cellemembranen. Elektrolyttstatus må derfor alltid vurderes og korrigeres hos pasienter som bruker digoksin, spesielt ved mistanke om arytmi.

Arytmier forårsaket av digoksin

Digoksin kalles ofte «arytmienes kameleon» fordi det kan forårsake nesten alle typer hjerterytmeforstyrrelser, med unntak av raske atriale arytmier med rask AV-overledning (som atrieflutter med 1:1 overledning) og grenblokk. Klinikerens mistanke bør vekkes når det foreligger en kombinasjon av økt ektopisk automatikk (atrialt eller ventrikulært) og nedsatt impulsledning (blokk).

• Økt automatikk: Manifesterer seg ofte tidlig som ventrikulære ekstrasystoler (VES), ofte i bigemini eller trigemini. Ved økende toksisitet kan dette progrediere til akselerert idioventrikulær rytme, ventrikkeltakykardi (VT) og ventrikkelflimmer (VF). Atriell takykardi (AT) med varierende blokk er også en klassisk manifestasjon.
• Nedsatt impulsledning: Økt vagal effekt gir forlenget PR-intervall og progredierende atrioventrikulært (AV) blokk. AV-blokk grad I er vanlig, men Wenckebach (Mobitz type I) og totalblokk (grad III) er tegn på alvorlig intoksikasjon.

En spesifikk arytmi som er svært suggestiv for digoksinintoksikasjon er atriell takykardi med AV-blokk (ofte 2:1 blokk). Her ser man en rask atriefrekvens (150–250/min) kombinert med en tregere ventrikkelrespons på grunn av blokkeringen. Dette skyldes digoksins dobbelte virkning: irritasjon av atriemyokard (økt automatikk) og hemming av AV-knuten.

En annen sjelden, men karakteristisk form for ventrikkeltakykardi er bidireksjonal ventrikkeltakykardi. Denne typen VT kjennetegnes ved QRS-komplekser som skifter elektrisk akse (polaritet) fra slag til slag (f.eks. annethvert slag positivt og negativt i en avledning). Selv om dette også kan ses ved katekolaminerg polymorf VT (CPVT), er det hos eldre pasienter nesten alltid tegn på digoksinforgiftning. Figur 2 (Szentpali et al.) viser et eksempel på dette.

Klinisk håndtering ved mistanke om intoksikasjon

Ved mistanke om digoksinutløste arytmier er umiddelbar seponering av legemiddelet og måling av serumkonsentrasjon, elektrolytter (K+, Mg2+, Ca2+) og kreatinin essensielt. Behandlingen avhenger av alvorlighetsgrad:

• Elektrolyttkorreksjon: Hypokalemi og hypomagnesemi må korrigeres forsiktig. Ved hyperkalemi (tegn på alvorlig forgiftning pga. hemming av Na/K-pumpen i hele kroppen) må kaliumsenkende tiltak iverksettes.
• Bradykardier: Atropin kan forsøkes, men har ofte begrenset effekt. Temporær pacemaker kan være nødvendig, men bør brukes med varsomhet da myokardiet er irritabelt og risikoen for å utløse maligne arytmier ved pacing er økt.
• Antistoffer (Digibind/DigiFab): Ved livstruende arytmier, sirkulasjonskollaps eller alvorlig hyperkalemi (>5.0-5.5 mmol/L) indusert av akutt digoksinforgiftning, er behandling med digoksin-spesifikke antistoff-fragmenter (Fab) indisert. Dette binder fritt digoksin raskt og reverserer effekten.

Tabell 1. Digoksins effekter på rytme og overledning