Brugadas syndrom: En livstruende arytmi med ukjent utbredelse

Pedro Brugada og hans to brødre, Josep og Ramon, beskrev dette syndromet i 1992 som en distinkt klinisk og elektrokardiografisk entitet. Syndromet klassifiseres som en primær elektrisk hjertesykdom (kanalopati) og kjennetegnes av et spesifikt EKG-mønster med høyre grenblokk-lignende morfologi og ST-elevasjoner i de fremre prekordialavledningene. Pasientene er disponert for synkope, livstruende ventrikulære arytmier (spesielt polymorf ventrikkeltakykardi), hjertestans eller til og med plutselig hjertedød, ofte under søvn eller hvile. Brugada-brødrene bemerket tidlig at syndromet – som fikk navnet Brugada-syndromet – så ut til å være arvelig, siden mange pasienter rapporterte en familiehistorie med de samme symptomene og plutselig død i ung alder. Det patognomoniske kjennetegnet er de karakteristiske coved-type ST-elevasjonene i avledning V1-V3 (se figur 1).

Prevalens og genetikk ved Brugadas syndrom

Prevalensen av Brugadas syndrom er fortsatt usikker og varierer betydelig geografisk. Tilgjengelige data tyder på at det er hyppigst forekommende i Sørøst-Asia, særlig i Thailand og Filippinene, hvor det tidligere ble omtalt som «Sudden Unexplained Nocturnal Death Syndrome» (SUDS). Det antas at prevalensen i kaukasiske befolkninger ligger rundt én til fem per ti tusen individer, men asymptomatiske bærere av Brugada-mønsteret på EKG kan være vanligere. Menn rammes omtrent åtte til ti ganger så ofte som kvinner, og menn har også signifikant høyere risiko for å utvikle maligne ventrikulære arytmier og plutselig hjertedød. Årsaken til kjønnsforskjellen antas å være relatert til forskjeller i ionekanaluttrykk og hormonelle påvirkninger, spesielt testosteronnivåer.

Brugada syndrom er arvelig med et autosomalt dominant arvegangsmønster med ufullstendig penetrans og variabel ekspresjon. Dette betyr at bærere av genfeilen ikke nødvendigvis utvikler fenotypen eller symptomer. Til nå er mutasjoner i SCN5A-genet, som koder for alfa-subenheten i hjertets natriumkanal (Na_v1.5), den vanligste identifiserte genetiske årsaken, funnet hos 20–30 % av pasientene. Dette resulterer i en «loss-of-function» i natriumkanalen, noe som reduserer den raske innadgående natriumstrømmen under fase 0 av aksjonspotensialet. Mer enn 12 andre genetiske mutasjoner har blitt assosiert med syndromet (inkludert gener som koder for kalsium- og kaliumkanaler), men SCN5A forblir det viktigste genet for klinisk testing.

Klinisk presentasjon av Brugadas syndrom

De fleste pasienter er asymptomatiske frem til voksen alder, med en gjennomsnittlig debutalder for symptomer rundt 40 år (typisk mellom 20 og 55 år). Lidelsen kan manifestere seg med noen av følgende symptomer:

• Synkope eller pre-synkope, ofte uten prodromer og gjerne i hvile.
• Nattlig agonal respirasjon (rare gispelyder under søvn), som kan være et tegn på pågående arytmi.
• Ventrikulær takykardi (oftest polymorf).
• Ventrikkelflimmer.
• Hjertestans med eller uten plutselig hjertedød, ofte som første symptom (opptil 20-30 % av tilfellene).

Brugadas syndrom er derfor en svært ondartet lidelse som må gjenkjennes av enhver helsearbeider, spesielt i akuttmottak og kardiologisk praksis. En familiehistorie med plutselig død i ung alder (< 45 år) eller uforklarlige synkoper må alltid vekke mistanke om alvorlige arvelige arytmier. Det er et viktig skille mellom Brugada-mønster (EKG-forandringer uten symptomer) og Brugada-syndrom (EKG-forandringer kombinert med symptomer eller arytmi).

Det er viktig å merke seg at EKG-symptomene ved Brugadas syndrom er ganske spesifikke, men det finnes viktige differensialdiagnoser («Brugada-fenokopier») som kan medføre lignende EKG-forandringer:

• Arytmogen høyre ventrikkeldysplasi/kardiomyopati (ARVC/ARVD) – ARVC involverer strukturelle forandringer i høyre ventrikkel (fibrofettinfiltrasjon). Symptomene inkluderer hjertebank, synkope og ventrikulære arytmier, ofte utløst av anstrengelse (i motsetning til Brugada). EKG viser ofte negativ T-bølge i V1-V3 og eventuelt Epsilon-bølge (en liten defleksjon etter QRS-komplekset). Ved ARVC ser man ofte forlengelse av QRS-bredden i høyre prekordialavledninger, men sjelden den typiske coved-type ST-elevasjonen som ved Brugada.
• Hyperkalemi kan forårsake ST-segmenthevninger i V1-V2 som morfologisk kan ligne Brugada type 1. Dette er en reversibel tilstand som diagnostiseres ved elektrolyttstatus. EKG normaliseres raskt ved korreksjon av kalium.
• Mekanisk kompresjon av høyre ventrikkel utløpstrakt (RVOT), for eksempel ved mediastinale tumores eller pectus excavatum.
• Brugada-lignende EKG-forandringer kan oppstå forbigående etter elektrisk kardioversjon.
• Tidlig repolarisering (Early Repolarization) viser seg også med J-punktsforhøyning, men oftest i inferolaterale avledninger, og ikke isolert i V1-V3. Risikoen for maligne arytmier er generelt lavere, men et malignt tidlig repolariserings-mønster finnes.

Brugadas syndrom er en klinisk diagnose som baseres på en kombinasjon av EKG-funn (spontan eller indusert type 1) og kliniske kriterier (synkope, familiehistorie, dokumentert arytmi).

De karakteristiske EKG-forandringene er ofte fluktuerende og dynamiske. EKG kan veksle mellom diagnostisk type 1, ikke-diagnostisk type 2/3, og helt normalt EKG. Faktorer som kan demaskere EKG-mønsteret og øke risikoen for arytmi inkluderer feber, inntak av store måltider («full stomach test»), alkoholforgiftning, og bruk av natriumkanalblokkere. Høy vagal tonus (f.eks. om natten) disponerer for arytmier.

Farmakologisk provokasjonstest

Ved mistanke om Brugadas syndrom (f.eks. ved uforklart synkope eller familiehistorie) men med ikke-diagnostisk EKG, kan EKG-forandringene induseres farmakologisk. Dette gjøres ved intravenøs infusjon av natriumkanalblokkere som ajmalin (1 mg/kg) eller flekainid (2 mg/kg) under kontinuerlig EKG-overvåkning og beredskap for gjenopplivning. En positiv test defineres som fremkomst av coved-type ST-elevasjon (type 1) ≥2 mm i minst én høyre prekordialavledning. Ajmalin er foretrukket grunnet kort halveringstid. Denne listen over kontraindiserte legemidler oppdateres kontinuerlig på www.brugadadrugs.org.

EKG ved Brugadas syndrom

Brugadas syndrom-EKG: kriterier og definisjoner

Tradisjonelt har man beskrevet tre ulike EKG-mønstre (type 1, 2 og 3), men i nyere konsensusdokumenter er det kun Type 1 som anses som definitivt diagnostisk. Type 2 og 3 betraktes ofte samlet som ikke-diagnostiske mønstre som krever provokasjon for å bekrefte diagnosen.

• Brugada syndrom type 1 (Coved type): Karakteriseres av en hvelvet ST-segmentheving ≥2 mm (0,2 mV) som går direkte over i en negativ T-bølge i avledning V1 og/eller V2 (eller V3). Morfologien beskrives ofte som en «hai-finne». Dette mønsteret etablerer diagnosen Brugadas syndrom (spesielt hvis det oppstår spontant).
• Brugada syndrom type 2 (Saddle-back type): ST-segmentet har en «sadelrygg»-form med J-punktet forhøyet ≥2 mm. Den terminale delen av ST-segmentet er forhøyet ≥1 mm, etterfulgt av en positiv eller bifasisk T-bølge. Dette er ikke diagnostisk alene.
• Brugada syndrom type 3: Kan ha morfologi som type 1 eller 2, men ST-elevasjonen er < 1 mm. Dette mønsteret er heller ikke diagnostisk alene.

For å øke sensitiviteten ved EKG-taking, anbefales det å ta opp EKG med elektrodene for V1 og V2 plassert høyere opp på brystkassen, i 2. og 3. interkostalrom (i tillegg til standard 4. interkostalrom). Studier viser at mange pasienter kun viser det diagnostiske type 1-mønsteret i disse «høye avledningene» (High Costal Leads).

Diagnosen Brugadas syndrom bekreftes dersom en pasient med type 2 eller 3 mønster konverterer til type 1 under provokasjonstest med klasse I-antiarytmika, eller ved feber.

Screening og familieredning

Siden Brugadas syndrom er en dominant arvelig tilstand, er familieutredning essensielt. Alle førstegradsslektninger (foreldre, søsken, barn) til en pasient med bekreftet Brugadas syndrom bør tilbys screening. Dette innebærer klinisk undersøkelse, standard EKG og EKG med høye avledninger. Genetisk testing (screening for SCN5A) er indisert hos probanden (den første i familien som diagnostiseres). Dersom en sykdomsgivende mutasjon påvises, kan man utføre kaskadescreening (målrettet gentest) av familiemedlemmer. Det er viktig å merke seg at en negativ gentest ikke utelukker sykdommen, da mange genetiske årsaker fortsatt er ukjente.

Prognose og risikostratifisering

Risikostratifisering ved Brugadas syndrom er utfordrende, spesielt hos asymptomatiske pasienter. Risikoen for maligne hendelser (ventrikkeltakykardi/ventrikkelflimmer) er høyest hos pasienter som:

• Har overlevd hjertestans (sekundærprofylakse).
• Har hatt synkope, spesielt hvis den antas å være kardiell/arytmogen.
• Har spontant Type 1 EKG-mønster (høyere risiko enn de som kun har medikamentindusert type 1).

Asymptomatiske pasienter med kun legemiddelindusert type 1-mønster har generelt svært lav årlig risiko for hendelser. Fragmenterte QRS-komplekser og tidlig repolarisering i inferolaterale avledninger er også foreslått som markører for høyere risiko.

Behandling og håndtering av Brugadas syndrom

Behandlingen hviler på tre pilarer: livsstilsendringer, implantasjon av hjertestarter (ICD) hos høyrisikopasienter, og farmakologisk terapi eller ablasjon i utvalgte tilfeller.

Livsstilsråd og feberhåndtering

Alle pasienter med Brugadas syndrom, uavhengig av symptomstatus, må informeres nøye om følgende:

• Unngå legemidler: En rekke medikamenter blokkerer natriumkanaler og kan utløse arytmi. Pasienter bør alltid sjekke www.brugadadrugs.org før oppstart av nye medisiner.
• Febernedsettende tiltak: Feber er en kjent trigger for type 1-EKG og arytmi (febril Brugada). Pasienter må instrueres i å ta paracetamol eller ibuprofen tidlig ved feber >38 grader og oppsøke lege for EKG-overvåkning hvis feberen ikke går ned.
• Unngå overdrevent alkoholinntak og store måltider sent på kvelden.

ICD (implanterbar kardioverterdefibrillator)

ICD er den eneste dokumenterte behandlingen som effektivt forhindrer plutselig død. I henhold til gjeldende retningslinjer (ESC 2022) gjelder følgende anbefalinger:

• Klasse I: Pasienter som har overlevd hjertestans eller har dokumentert spontan vedvarende ventrikkeltakykardi (VT).
• Klasse IIa: Pasienter med spontant diagnostisk type 1 EKG-mønster og historie med synkope mistenkt for å være arytmogen.
• For asymptomatiske pasienter med spontant type 1-mønster er nytten av ICD mer usikker og må vurderes individuelt. Induserbarhet av ventrikkelflimmer ved elektrofysiologisk undersøkelse (EF-undersøkelse) er omdiskutert som risikomarkør, men kan tillegges vekt i grensetilfeller (Klasse IIb).

Kateterablasjon (Epikardial ablasjon)

Hos pasienter med hyppige episoder av ventrikkelflimmer (elektrisk storm) eller gjentatte ICD-støt, har epikardial kateterablasjon av utløpstrakten til høyre ventrikkel (RVOT) vist seg å være svært effektivt. Studier (bl.a. av Nademanee) har vist at det arytmogene substratet ofte befinner seg på epikardet i RVOT. Ved å abladere dette området kan man normalisere EKG-mønsteret og hindre nye arytmier. Dette er i dag en etablert tilleggsbehandling for de mest symptomatiske pasientene.

Kinidin (antiarytmisk legemiddel)

Kinidin blokkerer I_to-strømmen (transient outward potassium current) og kan normalisere ST-elevasjonen. Det er det foretrukne legemiddelet for å forebygge arytmier hos pasienter med «elektrisk storm», samt hos pasienter som har kontraindikasjoner mot ICD eller som avslår ICD-implantasjon. Det brukes også for å redusere antall sjokk hos pasienter med ICD.

Referanser

Priori et al: HRS/EHRA/APHRS expert consensus statement on the diagnosis and management of patients with inherited primary arrhythmia syndromes. Heart Rhythm 2013.

Zeppenfeld K, et al. 2022 ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death. Eur Heart J. 2022.

Antzelevitch et al: Brugada Syndrome: Report of the Second Consensus Conference.