Vankomycinresistente enterokokker (VRE): behandling

Sammendrag

Vankomycinresistente enterokokker (VRE) koloniserer først og fremst tarmen og urinveiene. Et positivt dyrkningsfunn skal derfor ikke automatisk behandles. Antibiotika er indisert ved klinisk verifisert infeksjon, særlig bakteriemi, endokarditt, pyelonefritt, dyp postoperativ infeksjon eller infeksjon hos en alvorlig immunsupprimert pasient. Asymptomatisk kolonisering, inkludert asymptomatisk bakteriuri, behandles normalt ikke. Fokusdrenasje, fjerning eller skifte av infisert kateter og kirurgisk revisjon er sentrale deler av behandlingen [1].

Ved invasiv infeksjon forårsaket av ampicillinresistent VRE, vanligvis Enterococcus faecium, er linezolid 600 mg hver 12. time eller høydose daptomycin 10 til 12 mg/kg hver 24. time de viktigste alternativene. Daptomycin skal ikke doseres som ved stafylokokkinfeksjon med 6 mg/kg, siden høyere doser er assosiert med raskere bakteriell clearance og bedre overlevelse ved VRE-bakteriemi. Ved endokarditt, persisterende bakteriemi, høy daptomycin-MIC eller manglende klinisk respons bør høydose daptomycin kombinert med et betalaktamantibiotikum vurderes i samråd med infeksjonsmedisiner og klinisk mikrobiolog. Grunnlaget for kombinasjonsbehandling er hovedsakelig observasjonelt.

Ampicillin skal brukes hvis isolatet er følsomt, uavhengig av vankomycinresistensen. Dette er vanligere hos E. faecalis, E. gallinarum og E. casseliflavus enn hos sykehusassosiert E. faecium. Nitrofurantoin og fosfomycin kan brukes ved følsom stamme og isolert nedre urinveisinfeksjon, men ikke ved pyelonefritt, urosepsis eller bakteriemi. Tigecyklin kan være et alternativ ved polymikrobiell intraabdominal infeksjon etter adekvat kirurgisk tiltak, men skal ikke brukes alene ved bakteriemi på grunn av lave serumkonsentrasjoner.

Ta gjentatte blodkulturer til bakteriemien har opphørt. Utred endokarditt og andre dype fokus ved persisterende bakteriemi, klaffeprotese, intrakardialt materiale, emboliske manifestasjoner eller fravær av et annet rimelig fokus. Behandlingstiden regnes som regel fra første negative blodkultur og tilpasses fokus. Ukomplisert VRE-bakteriemi kan ofte behandles i 7 til 14 dager, mens endokarditt vanligvis krever minst 6 uker.

Bakgrunn og klinisk betydning

Enterokokker inngår i normalfloraen i gastrointestinalkanalen og kan også kolonisere perineum, hud og urinveier. De viktigste humanpatogene artene er E. faecalis og E. faecium. E. faecalis er generelt mer virulent, men oftere følsom for ampicillin. E. faecium har større tendens til å erverve resistens og forårsaker størstedelen av invasive infeksjoner med ervervet vankomycinresistens [1].

Vankomycinresistens skyldes først og fremst van-genklustre som endrer bindingsstedet for glykopeptidene i peptidoglykanforløperen. VanA medfører vanligvis resistens mot både vankomycin og teikoplanin. VanB medfører varierende grad av vankomycinresistens, mens teikoplaninfølsomhet kan vedvare in vitro. E. gallinarum og E. casseliflavus har vanC-mediert, lavgradig intrinsisk vankomycinresistens. Artsbestemmelse og fullstendig resistensmønster er derfor viktigere for behandlingsvalget enn betegnelsen VRE i seg selv.

VRE-infeksjon opptrer først og fremst hos pasienter med langt sykehusopphold, intensivbehandling, hematologisk malignitet, nøytropeni, organtransplantasjon, nyresvikt, omfattende antibiotikaeksponering, sentrale innganger eller gjennomgått gastrointestinal kirurgi. Kolonisering kan vedvare i måneder eller år. Forsøk på antibiotisk tarmdekontaminering gir som regel bare forbigående effekt og kan selektere ytterligere resistens [1].

Invasive VRE-infeksjoner omfatter:

• primær eller kateterrelatert bakteriemi
• endokarditt
• intraabdominal eller hepatobiliær infeksjon
• postoperativ bekkeninfeksjon
• urinveisinfeksjon, ofte kateterassosiert
• sår-, protese-, skjelett- eller leddinfeksjon
• i sjeldne tilfeller meningitt eller annen infeksjon i sentralnervesystemet

Prognosen ved VRE-bakteriemi påvirkes av underliggende sykdom, organsvikt, nøytropeni, infeksjonens fokus, adekvat fokustiltak og tiden til aktiv behandling. I en kohort med sykehuservervet enterokokkbakteriemi var oppstart av aktiv behandling senere enn cirka 48 timer assosiert med en justert tredobling av 30-dagersmortaliteten [2]. Empirisk VRE-aktiv behandling er likevel ikke berettiget for alle pasienter med sepsis. Den bør forbeholdes pasienter med høy risiko, for eksempel kjent VRE-kolonisering, uttalt immunsuppresjon og et klinisk bilde som taler for enterokokkinfeksjon.

Vurder om funnet skal behandles

Den vanligste behandlingsmessige fallgruven er å likestille kolonisering med infeksjon. Enterokokker kan isoleres fra urin, sår, drenasje og bukdyrkninger uten å være den drivende patogenen.

Funn som vanligvis skal behandles

• VRE i én eller flere adekvat tatte blodkulturer, hvis kontaminering ikke er åpenbar.
• Endokarditt eller infeksjon i intrakardialt materiale.
• Symptomatisk øvre urinveisinfeksjon eller urosepsis.
• Symptomatisk cystitt med støttende urindyrkning.
• VRE fra normalt steril lokalisasjon, for eksempel leddvæske, spinalvæske eller dyp vevsbiopsi.
• Klinisk betydningsfull intraabdominal infeksjon hos høyrisikopasient, særlig etter kirurgi, transplantasjon, antibiotikaeksponering eller ved samtidig bakteriemi.
• Dyp sår-, implantat-, skjelett- eller leddinfeksjon der enterokokken vurderes å ha patogen betydning.

Funn som vanligvis ikke skal behandles

• Positiv VRE-screening fra feces eller rektum.
• VRE i overfladisk sårdyrkning uten kliniske infeksjonstegn.
• Vekst fra kroniske sår der funnet vurderes å representere kolonisering.
• Enterokokker i bukdrenasje som har ligget på plass i flere dager, uten annen evidens for ubehandlet infeksjon.
• Asymptomatisk bakteriuri, inkludert hos pasienter med permanent urinkateter.
• Vedvarende tarmkolonisering etter gjennomgått infeksjon.

Asymptomatisk bakteriuri behandles som regel bare under graviditet og før urologiske inngrep der slimhinneblødning forventes. Også da skal behandlingen styres av resistensbestemmelse. Retningslinjen fra ESCMID/EUCIC fra 2024 kunne på grunn av manglende data ikke gi noen anbefaling for eller mot screening, dekolonisering eller rettet perioperativ profylakse hos VRE-bærere [3].

Utredning før og under behandling

Mikrobiologisk diagnostikk

Be om artsbestemmelse og resistensbestemmelse for:

• ampicillin
• linezolid
• daptomycin, med kvantitativ MIC når invasiv infeksjon behandles
• gentamicin og streptomycin med tanke på høygradig aminoglykosidresistens når synergibehandling vurderes
• nitrofurantoin og fosfomycin ved urinveisisolat, når laboratoriet har validert metode
• tigecyklin ved vurdert bruk mot buk- eller bløtvevsinfeksjon

Resistensbestemmelse av daptomycin hos enterokokker er metodesensitiv, og tolkningen varierer mellom laboratoriestandarder. EUCAST har framhevet at sikre brytningspunkter for daptomycin ved enterokokkbakteriemi og endokarditt er vanskelige å fastsette. MIC-verdien skal derfor diskuteres med klinisk mikrobiolog, særlig ved MIC nær laboratoriets grenseverdi, persisterende bakteriemi eller tidligere daptomycineksponering.

Ved uventet linezolid- eller daptomycinresistens bør isolatet verifiseres og lagres. Ny resistensbestemmelse er berettiget ved mikrobiologisk gjennombrudd under behandling.

Blodkultur og fokusutredning

Ved VRE-bakteriemi tas minst to nye blodkulturpar etter oppstart av aktiv behandling, vanligvis etter 24 til 48 timer. Fortsett deretter med blodkultur daglig eller hver annen dag til negative blodkulturer er dokumentert.

Utred mulige fokus:

• sentralt eller perifert karkateter
• urinveier og urinkateter
• galleveier
• intraabdominal abscess eller anastomoselekkasje
• hjerteklaffer og intrakardialt materiale
• skjelett, ledd og protesemateriale
• sakrale sår eller annen dyp bløtvevsinfeksjon

Ekkokardiografi bør utføres ved klinisk mistanke om endokarditt, uklar samfunnservervet bakteriemi, persisterende positive blodkulturer, klaffeprotese, pacemaker eller annet intrakardialt materiale, nyoppstått bilyd, emboliske manifestasjoner eller residiverende enterokokkbakteriemi. Transøsofageal ekkokardiografi er mer sensitiv enn transtorakal undersøkelse og bør gjøres når mistanken vedvarer til tross for negativ eller ikke diagnostisk transtorakal undersøkelse.

Fokustiltak

Antibiotika kompenserer ikke for utilstrekkelig fokuskontroll. Følgende bør gjennomføres så tidlig som mulig:

• fjern mistenkt infisert sentral inngang når dette er praktisk mulig
• skift eller fjern urinkateter ved kateterassosiert urinveisinfeksjon
• drener abscesser og infiserte væskeansamlinger
• avlast obstruerte galle- eller urinveier
• revider infisert anastomose eller nekrotisk vev
• vurder eksplantasjon eller revisjon av infisert implantat
• koble inn endokarditteam og torakskirurg ved operasjonsindikasjon

flowchart TD
A["VRE påvist i dyrkning"] --> B["Klinisk infeksjon<br>eller steril lokalisasjon?"]
B -->|"Nei"| C["Ingen VRE-rettet behandling<br>ved kolonisering"]
B -->|"Ja"| D["Ta art, resistens og MIC<br>kartlegg fokus"]
D --> E["Gjennomfør fokustiltak<br>og ta blodkulturer"]
E --> F["Ampicillinfølsom stamme?"]
F -->|"Ja"| G["Ampicillinbasert behandling<br>tilpasset fokus"]
F -->|"Nei"| H["Linezolid eller<br>høydose daptomycin"]
H --> I["Endokarditt, persisterende bakteriemi<br>eller høy daptomycin-MIC?"]
I -->|"Ja"| J["Vurder daptomycin<br>pluss betalaktam"]
I -->|"Nei"| K["Fortsett monoterapi<br>med tett oppfølging"]
J --> L["Dyrk til negativitet<br>styr behandlingstid etter fokus"]
K --> L

Antibiotikabehandling

Prinsipper for preparatvalg

Valget styres av art, resistensmønster, fokus, bakteriemi, nyre- og leverfunksjon, benmargsreserve, interaksjoner og behov for baktericid effekt. Infeksjonsmedisiner bør konsulteres ved all VRE-bakteriemi, endokarditt, dyp implantatinfeksjon, meningitt eller multiresistent isolat.

De fleste kliniske sammenlikningene mellom linezolid og daptomycin er retrospektive. Eldre metaanalyser fant lavere mortalitet med linezolid, men de inkluderte ofte daptomycindoser på 6 mg/kg, noe som nå betraktes som utilstrekkelig ved invasiv VRE-infeksjon [4]. En senere metaanalyse av 22 observasjonsstudier fant ingen sikker forskjell i klinisk respons, mikrobiologisk helbredelse eller residiv. Daptomycin var assosiert med mindre trombocytopeni, og utfallene var sammenliknbare med linezolid når høydose daptomycin ble analysert separat [5].

Ampicillin

Ampicillin er førstevalg når stammen er følsom. Vankomycinresistens innebærer ikke automatisk betalaktamresistens. Ampicillinfølsomhet er vanligere hos E. faecalis og arter med vanC-resistens enn hos sykehusassosiert VRE E. faecium.

Ved ukomplisert bakteriemi uten endokarditt er ampicillin som monoterapi vanligvis tilstrekkelig. Ved endokarditt kreves en baktericid kombinasjon. For ampicillinfølsom E. faecalis brukes vanligvis ampicillin sammen med ceftriakson. Ceftriakson har ingen egen klinisk anvendbar enterokokkaktivitet, men gir synergistisk hemming av flere penicillinbindende proteiner.

Høygradig aminoglykosidresistens opphever synergigevinsten av gentamicin eller streptomycin. Aminoglykosider bør derfor ikke legges til uten rettet resistensbestemmelse og tydelig indikasjon. Nefrotoksisiteten begrenser bruken, særlig ved lengre behandling.

Intravenøst ampicillin er ikke alltid rutinemessig tilgjengelig i Sverige og kan kreve særskilt bestilling. Lokal infeksjonsmedisinsk og farmasøytisk kompetanse bør avgjøre det praktiske preparatvalget.

Linezolid

Linezolid er bakteriostatisk mot enterokokker, men har nær 100 prosent peroral biotilgjengelighet og god penetrasjon i de fleste vev. Det kan derfor gis intravenøst eller peroralt med samme dose. I et stort program for pasienter med multiresistente grampositive infeksjoner, der to tredjedeler var forårsaket av VRE, var klinisk helbredelse 73 prosent i den evaluerbare intention-to-treat-populasjonen og mikrobiologisk helbredelse 82 prosent [6].

Linezolid passer særlig ved:

• VRE-bakteriemi når daptomycin ikke kan brukes
• samtidig nyresvikt der daptomycindosering er komplisert
• behov for peroral sekvensiell behandling
• pneumoni med verifisert VRE, selv om dette er uvanlig
• infeksjon i sentralnervesystemet
• dyp bløtvevsinfeksjon med følsom stamme

Linezolid er mindre attraktivt ved endokarditt og andre infeksjoner der rask baktericid effekt er ønskelig. Det kan likevel brukes når alternativene mangler, eller som del av en spesialistledet redningsbehandling.

Kontroller blodstatus før behandlingsstart og minst én gang per uke. Tettere kontroll er nødvendig ved trombocytopeni, hematologisk malignitet, nyresvikt eller behandling lengre enn 10 til 14 dager. En metaanalyse av 40 observasjonsstudier anslo forekomsten av linezolidassosiert trombocytopeni til 37 prosent, med høyere risiko ved høy alder, lavt initialt trombocyttall, nyre- eller leversvikt og lengre behandling [7]. Nedsatt nyrefunksjon var i en separat metaanalyse av 24 studier assosiert med økt risiko for trombocytopeni (justert oddsratio 2,51; 95 % KI 1,82–3,45) [8].

Linezolid krever ifølge preparatomtalen normalt ingen initial dosejustering ved nyresvikt, men metabolitter akkumuleres og toksisitetsrisikoen øker. Ved lengre behandling, nyresvikt, ekstrem kroppsvekt, kritisk sykdom eller uventet toksisitet kan konsentrasjonsbestemmelse vurderes. Foreslått bunnivå er 2 til 7 mg/L [9].

Vær oppmerksom på:

• trombocytopeni, anemi og leukopeni
• perifer og optisk nevropati ved lang behandling
• laktacidose
• reversibel monoaminoksidasehemming og risiko for serotonerg toksisitet
• interaksjon med serotonerge legemidler, sympatomimetika og visse opioider

Daptomycin

Daptomycin er raskt baktericid og konsentrasjonsavhengig. Preparatet inaktiveres av lungesurfaktant og skal ikke brukes mot pneumoni.

Ved invasiv VRE-infeksjon bør dosen være 10 til 12 mg/kg hver 24. time ved normal nyrefunksjon. En dose på 6 mg/kg skal ikke betraktes som adekvat standardbehandling for VRE-bakteriemi eller endokarditt.

I en kohort med 911 pasienter med VRE-bakteriemi var doser på minst 10 mg/kg assosiert med bedre overlevelse og raskere mikrobiologisk clearance enn 6 eller 8 mg/kg, uten sikker forskjell i kreatinkinasestigning [10]. En oversikt over dosestudier fant samlet at minst 9 mg/kg var assosiert med lavere mortalitet enn 6 mg/kg [11]. I en multisenterkohort med en mediandose på 8,2 mg/kg ble klinisk suksess oppnådd hos 89 prosent og mikrobiologisk eradikering hos 93 prosent. Kreatinkinasestigning forekom hos 3 prosent og førte ikke til seponering [12].

Doser etter faktisk kroppsvekt hvis ikke lokal rutine angir noe annet. Ved alvorlig fedme bør doseringen diskuteres med infeksjonsmedisiner og klinisk farmakolog. Ved kreatininclearance under 30 mL/min brukes vanligvis samme mg/kg-dose med forlenget intervall til hver 48. time, men kritisk syke pasienter og pasienter i kontinuerlig dialyse krever individuell vurdering.

Kontroller kreatinkinase før behandlingsstart og minst hver uke. Tettere prøvetaking er nødvendig ved høy dose, nyresvikt, muskelsymptomer eller samtidig statinbehandling. Vurder midlertidig pause i statinbehandlingen. Avbryt og utred ved uttalt kreatinkinasestigning, myalgi eller muskelsvakhet. Nyoppstått feber, hypoksi, lungeinfiltrat og eosinofili etter én til flere ukers behandling skal vekke mistanke om daptomycinassosiert eosinofil pneumoni.

Daptomycin kombinert med betalaktamantibiotikum

Betalaktamantibiotika kan endre enterokokkens overflateladning og øke daptomycins binding til cellemembranen, også når stammen er resistent mot betalaktamantibiotikumet. Kombinasjonen er mest relevant ved:

• endokarditt
• persisterende VRE-bakteriemi
• høy eller stigende daptomycin-MIC
• tidligere daptomycineksponering
• intrakardialt eller annet fremmedmateriale som er vanskelig å fjerne
• klinisk eller mikrobiologisk terapisvikt

I en kohort med 430 pasienter som fikk minst 8 mg/kg daptomycin var klinisk suksess 63,4 prosent med samtidig betalaktambehandling, sammenliknet med 42,2 prosent med daptomycin alene. Den justerte oddsratioen for klinisk suksess var 3,19 [13]. En tidligere kohort fant bedre overlevelse med høydose daptomycin pluss betalaktamantibiotikum, men resultatene varierte med daptomycindose og MIC og var sensitive for gjenstående konfundering [14].

Ampicillin er et logisk kombinasjonspreparat når det finnes gjenstående aktivitet. Ved uttalt ampicillinresistens har blant annet ceftarolin, ceftriakson og andre betalaktamantibiotika vært brukt for synergistisk effekt. Det finnes ingen randomisert studie som fastslår hvilket preparat, hvilken dose eller hvilken kombinasjonsvarighet som er best. Regimet skal derfor velges sammen med infeksjonsmedisiner og klinisk mikrobiolog. Kombinasjonsbehandling bør ikke erstatte fokustiltak.

Samlet dosetabell

Dosene gjelder voksne med normal nyre- og leverfunksjon. Nyreerstattende behandling, ekstrem kroppsvekt, graviditet og kritisk sykdom krever individuell dosering.

Behandling etter infeksjonsfokus

Ukomplisert bakteriemi

En bakteriemi kan betraktes som ukomplisert når:

• endokarditt og dyp infeksjon ikke mistenkes
• infisert kateter er fjernet eller annet fokus er håndtert
• blodkulturene blir negative raskt
• feber og sirkulatorisk påvirkning avtar
• intrakardialt eller infisert protesemateriale mangler
• metastatiske infeksjoner mangler

Gi linezolid eller høydose daptomycin ved ampicillinresistent VRE. Ampicillin brukes hvis stammen er følsom. Behandlingstiden er vanligvis 7 til 14 dager fra første negative blodkultur. I en tysk multisenterkohort med ukomplisert VRE-bakteriemi var en medianvarighet på 7 dager ikke assosiert med høyere 30-dagersmortalitet enn en medianvarighet på 15 dager. Studien var retrospektiv og ekskluderte dype fokus, og kort behandling bør derfor bare brukes når kriteriene for ukomplisert infeksjon virkelig er oppfylt [15].

Komplisert eller persisterende bakteriemi

Positive blodkulturer etter 48 til 72 timer med aktiv behandling skal føre til ny fokusutredning, ikke bare bytte av antibiotika. Kontroller:

• at dosen er adekvat
• at isolatet fortsatt er følsomt
• sentral inngang og annet fremmedmateriale
• endokarditt
• tromboflebitt
• intraabdominalt eller hepatobiliært fokus
• spondylitt, artritt eller annen metastatisk infeksjon

Ved behandling med daptomycin bør dosen være 10 til 12 mg/kg. Legg ved behov til et betalaktamantibiotikum. Ved manglende respons på linezolid kan bytte til høydose daptomycinbasert behandling være rimelig, og omvendt. Behandlingstiden bestemmes av det påviste fokuset og er ofte minst 14 dager etter negativ blodkultur.

Endokarditt

VRE-endokarditt skal håndteres av et tverrfaglig endokarditteam. Kirurgisk vurdering er nødvendig tidlig ved hjertesvikt, ukontrollert infeksjon, abscess, klaffedestruksjon, store vegetasjoner, embolisering eller infisert klaffeprotese.

Ved ampicillinfølsom E. faecalis er ampicillin pluss ceftriakson førstevalg. Ved ampicillinresistent VRE brukes vanligvis høydose daptomycin 10 til 12 mg/kg per døgn, ofte sammen med et betalaktamantibiotikum. Linezolid er et alternativ når daptomycin ikke kan brukes, men den bakteriostatiske effekten og den hematologiske toksisiteten under lang behandling er ulemper.

Behandlingstiden er vanligvis minst 6 uker og regnes fra første negative blodkultur. Lengre behandling kan være nødvendig ved paravalvulær komplikasjon, forsinket operasjon, infisert materiale som ikke kan fjernes, eller langsom mikrobiologisk respons.

Urinveisinfeksjon

Behandle bare symptomatisk infeksjon, med unntak av etablerte indikasjoner for å behandle asymptomatisk bakteriuri. Skift eller fjern urinkateter og håndter avløpshinder.

Ved nedre urinveisinfeksjon kan følgende brukes hvis stammen er følsom:

• amoksicillin eller ampicillin
• nitrofurantoin
• fosfomycin
• linezolid når sikrere smalspektrede alternativer mangler

Nitrofurantoin og fosfomycin oppnår ikke tilstrekkelige konsentrasjoner i nyreparenkym eller blod og skal ikke brukes ved pyelonefritt, prostatitt, urosepsis eller samtidig bakteriemi [16].

Følsomhetsmønsteret varierer kraftig mellom arter og regioner. I en kanadisk serie var mer enn 90 prosent av vankomycinresistente E. faecalis, E. gallinarum og E. casseliflavus følsomme for ampicillin og nitrofurantoin. Blant vankomycinresistente E. faecium var færre enn 15 prosent følsomme for disse preparatene, mens mer enn 90 prosent var følsomme for linezolid [17]. Fosfomycinfølsomheten hos VRE E. faecium var 81 prosent blant 31 urinisolater i en eldre kanadisk studie og 57 prosent blant bare 7 testede isolater i en senere serie [17,18]. Empirisk fosfomycinbehandling av VRE-infeksjon er derfor usikker uten resistensbestemmelse.

Ved pyelonefritt eller urosepsis brukes linezolid, høydose daptomycin eller ampicillin ved følsom stamme. Behandlingstiden er vanligvis 7 til 14 dager, avhengig av klinisk respons, bakteriemi og fokustiltak.

Intraabdominal og hepatobiliær infeksjon

Enterokokker i polymikrobiell bukdyrkning trenger ikke alltid rettet behandling. Aktiv VRE-behandling er mest berettiget ved:

• postoperativ eller helsetjenesteassosiert infeksjon
• alvorlig sepsis eller septisk sjokk
• transplantasjon eller uttalt immunsuppresjon
• samtidig VRE-bakteriemi
• monomikrobiell vekst fra adekvat tatt dypt prøvemateriale
• vedvarende infeksjon til tross for dekning av gramnegative og anaerobe patogener

Drenasje og kirurgisk fokuskontroll er avgjørende. Linezolid eller daptomycin kan kombineres med behandling mot gramnegative bakterier og anaerober. Tigecyklin har god vevs- og peritoneal penetrasjon og kan være nyttig ved polymikrobiell infeksjon, men den lave serumkonsentrasjonen gjør det uegnet som eneste behandling ved samtidig bakteriemi [1].

Skjelett-, ledd- og implantatinfeksjon

Kirurgisk revisjon, dyrkning fra flere dype vevsprøver og vurdering av om implantatet skal fjernes er sentralt. Linezolid har god peroral biotilgjengelighet og benpenetrasjon, men langvarig behandling begrenses av benmargstoksisitet og nevropati. Daptomycin 10 til 12 mg/kg per døgn er et alternativ ved følsom stamme. Kombinasjon med betalaktamantibiotikum kan vurderes ved gjenstående implantat, høy bakteriebyrde eller manglende respons.

Behandlingstiden individualiseres og er vanligvis minst 6 uker. Langvarig suppresjonsbehandling kan bli aktuelt når infisert materiale ikke kan fjernes, men skal baseres på dokumentert følsomhet og regelmessig toksisitetskontroll.

Infeksjon i sentralnervesystemet

VRE-meningitt er sjelden og opptrer ofte etter nevrokirurgi eller ved ventrikkeldrenasje. Fjern infisert drenasje når det er mulig. Linezolid er vanligvis det systemiske førstevalget fordi penetrasjonen til spinalvæsken er bedre enn for daptomycin. Daptomycin har utilstrekkelig og variabel penetrasjon etter intravenøs administrering. Intraventrikulær behandling har vært brukt i enkelttilfeller, men skal bare gis etter spesialistvurdering.

Reservepreparater og behandling ved multiresistens

Tigecyklin, quinupristin/dalfopristin og nyere lipoglykopeptider bør betraktes som reservepreparater. Quinupristin/dalfopristin mangler aktivitet mot E. faecalis og forårsaker ofte flebitt, myalgi og artralgi. Tilgjengeligheten i Sverige er begrenset.

Oritavancin har in vitro-aktivitet mot både VanA- og VanB-isolater, mens dalbavancin og telavancin først og fremst har aktivitet mot visse VanB-isolater. Det kliniske grunnlaget ved invasiv VRE-infeksjon er utilstrekkelig. Tedizolid har aktivitet mot mange VRE-isolater, men erfaringen ved bakteriemi og endokarditt er begrenset. Disse preparatene bør ikke brukes rutinemessig uten støtte fra infeksjonsmedisiner, klinisk mikrobiolog og ved behov nasjonal ekspertise.

Ved isolat som er resistent mot både linezolid og daptomycin bør laboratoriet verifisere funnet og analysere resistensmekanisme når dette er mulig. Behandlingen kan måtte baseres på individuell kombinasjonstesting in vitro, høydoseregimer, fokustiltak og tilgang til legemidler på godkjenningsfritak.

Oppfølging og prognose

Klinisk og mikrobiologisk oppfølging

Følg daglig i den akutte fasen:

• temperatur, sirkulasjon og organsvikt
• lokale tegn fra identifisert fokus
• blodkulturresultater og tid til negativitet
• nyre- og leverfunksjon
• blodstatus ved linezolid
• kreatinkinase og muskelsymptomer ved daptomycin
• komplikasjoner fra katetre eller kirurgiske fokus

Ny feber eller positiv blodkultur etter initial bedring skal betraktes som mulig residiv, utilstrekkelig fokuskontroll eller framvekst av resistens. Ta nye blodkulturer før bytte av antibiotika og be om ny resistensbestemmelse.

Rutinemessige kontrolldyrkninger fra feces anbefales ikke for å dokumentere behandlingssuksess. En tilhelet infeksjon innebærer ikke at tarmkoloniseringen er borte.

Behandlingstid

Prognostiske faktorer

Høy mortalitet ved VRE-bakteriemi gjenspeiler ofte pasientenes alvorlige grunnsykdom. Ugunstige faktorer er septisk sjokk, høy komorbiditet, nøytropeni, kortikosteroidbehandling, trombocytopeni, ukjent eller ukontrollert fokus, gjenstående fremmedmateriale og forsinket aktiv antibiotikabehandling.

Preparatvalget er bare en del av prognosen. Tidlig adekvat dosering, gjentatte blodkulturer og effektiv fokuskontroll er minst like viktige. Eldre metaanalyser som favoriserte linezolid bygde utelukkende på retrospektive studier og omfattet ofte utilstrekkelig dosert daptomycin [19,20]. Dagens praktiske konklusjon er derfor ikke at ett preparat alltid er overlegent, men at linezolid og korrekt dosert daptomycin er likeverdige hovedalternativer der egnetheten avgjøres av infeksjonens fokus, behovet for baktericid effekt og pasientens toksisitetsrisiko.

Kilder

1. O'Driscoll T, Crank CW. Vancomycin-resistant enterococcal infections: epidemiology, clinical manifestations, and optimal management. Infection and Drug Resistance 2015. PMID: 26244026
2. Zasowski EJ et al. Time Is of the Essence: The Impact of Delayed Antibiotic Therapy on Patient Outcomes in Hospital-Onset Enterococcal Bloodstream Infections. Clinical Infectious Diseases 2016. PMID: 26945013
3. Righi E et al. European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases/European Committee on infection control clinical guidelines on pre-operative decolonization and targeted prophylaxis in patients colonized by multidrug-resistant Gram-positive bacteria before surgery. Clinical Microbiology and Infection 2024. PMID: 39154859
4. Balli EP, Venetis CA, Miyakis S. Systematic review and meta-analysis of linezolid versus daptomycin for treatment of vancomycin-resistant enterococcal bacteremia. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2014. PMID: 24247127
5. Shi C et al. Efficacy and safety of daptomycin versus linezolid treatment in patients with vancomycin-resistant enterococcal bacteraemia: An updated systematic review and meta-analysis. Journal of Global Antimicrobial Resistance 2020. PMID: 31629937
6. Birmingham MC et al. Linezolid for the treatment of multidrug-resistant, gram-positive infections: experience from a compassionate-use program. Clinical Infectious Diseases 2003. PMID: 12522747
7. Zhang D et al. Risk factors for thrombocytopenia in patients receiving linezolid therapy: a systematic review and meta-analysis. European Journal of Clinical Pharmacology 2023. PMID: 37578552
8. Shi C et al. Effect of renal function on the risk of thrombocytopaenia in patients receiving linezolid therapy: A systematic review and meta-analysis. British Journal of Clinical Pharmacology 2022. PMID: 34192814
9. Heidari S, Khalili H. Linezolid pharmacokinetics: a systematic review for the best clinical practice. European Journal of Clinical Pharmacology 2023. PMID: 36565357
10. Britt NS et al. Comparative Effectiveness and Safety of Standard-, Medium-, and High-Dose Daptomycin Strategies for the Treatment of Vancomycin-Resistant Enterococcal Bacteremia Among Veterans Affairs Patients. Clinical Infectious Diseases 2017. PMID: 28011602
11. Foolad F et al. Association of daptomycin dosing regimen and mortality in patients with VRE bacteraemia: a review. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2018. PMID: 29547977
12. Casapao AM et al. Multicenter study of high-dose daptomycin for treatment of enterococcal infections. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2013. PMID: 23774437
13. Chuang YC et al. The combination of daptomycin with beta-lactam antibiotics is more effective than daptomycin alone for vancomycin-resistant Enterococcus faecium bloodstream infection. Journal of Infection and Public Health 2022. PMID: 36371936
14. Chuang YC et al. A retrospective clinical comparison of daptomycin vs daptomycin and a beta-lactam antibiotic for treating vancomycin-resistant Enterococcus faecium bloodstream infections. Scientific Reports 2018. PMID: 29374204
15. Bahrs C et al. Short-course versus long-course antibiotic treatment for uncomplicated vancomycin-resistant enterococcal bacteraemia: a retrospective multicentre cohort study. Clinical Microbiology and Infection 2023. PMID: 36087919
16. Codelia-Anjum A et al. Enterococcal Urinary Tract Infections: A Review of the Pathogenicity, Epidemiology, and Treatment. Antibiotics 2023. PMID: 37107140
17. Mohammed RSD, Yeung EYH. Oral antimicrobial options for vancomycin-resistant Enterococcus isolates in urine culture. Bladder 2024. PMID: 39539468
18. Ou LB, Nadeau L. Fosfomycin Susceptibility in Multidrug-Resistant Enterobacteriaceae Species and Vancomycin-Resistant Enterococci Urinary Isolates. Canadian Journal of Hospital Pharmacy 2017. PMID: 29109580
19. Chuang YC et al. Daptomycin versus linezolid for treatment of vancomycin-resistant enterococcal bacteremia: systematic review and meta-analysis. BMC Infectious Diseases 2014. PMID: 25495779
20. Samura M et al. Comparison of the efficacy and safety of standard- and high-dose daptomycin: A systematic review and meta-analysis. British Journal of Clinical Pharmacology 2023. PMID: 36693240