Utredning av pasienter med tilbakevendende infeksjoner

Sammendrag

Tilbakevendende infeksjoner er ikke i seg selv immunsvikt, men uvanlig alvorlige, invasive, langvarige, opportunistiske eller uforholdsmessig behandlingstrengende infeksjoner bør vekke mistanke. Vurder infeksjonsmønsterets lokalisasjon, mikroorganismer, invasivitet og varighet samt immunsuppressiv behandling, transplantasjon, kreft og mulige strukturelle eller lokale årsaker. Diagnostikken bygger på verifisert infeksjonsanamnese og infeksjonsdagbok i 3 til 6 måneder, supplert med blodstatus med differensialtelling, immunglobuliner, IgG-subklasser, serumelektroforese, organ- og inflammasjonsprøver samt lymfocyttmarkører. Ved vedvarende mistanke eller avvikende funn gjøres målrettet utredning og spesialistvurdering, blant annet av primær immunsvikt, HIV og andre sekundære immunsvikttilstander. Behandle den aktuelle infeksjonen og håndter gjenstående infeksjonsfokus, mens immunglobulinsubstitusjon eller endret immunsuppresjon besluttes individuelt i spesialisthelsetjenesten.

Når tilbakevendende infeksjoner bør vekke mistanke om immunsvikt

Tilbakevendende infeksjoner er ikke i seg selv det samme som immunsvikt. Mistanken styrkes når infeksjonene er uvanlig alvorlige, invasive, langvarige eller kommer tilbake uten rimelig forklaring. Vurder alltid infeksjonenes type og alvorlighetsgrad sammen med pasientens underliggende sykdommer, behandlinger og eventuelle strukturelle avvik.

Vanlige luftveisinfeksjoner under en epidemi må skilles fra et avvikende infeksjonsmønster. Influensa kommer for eksempel tilbake årlig i epidemier, og både vaksinasjonens beskyttelseseffekt og vaksinasjonsdekningen varierer mellom sesonger og pasientgrupper. Enkeltstående influensaepisoder eller gjentatte luftveisinfeksjoner i perioder med høy smittespredning gir derfor ikke i seg selv støtte for immunsvikt.

Infeksjonsmønster som bør foranledige skjerpet vurdering

Vurder immunsvikt når pasienten har ett eller flere av følgende funn:

• Tilbakevendende infeksjoner med et markert alvorlig eller komplisert forløp.
• Invasive infeksjoner, for eksempel S. aureus-bakteriemi eller invasiv soppinfeksjon.
• Infeksjoner som krever langvarig intravenøs antibiotikabehandling.
• Dype infeksjoner som hjerneabscess, pleuraempyem eller visse skjelett- og bløtvevsinfeksjoner.
• Nøytropen feber.
• Gjentatte eller vanskelig behandlingsbare luftveisinfeksjoner i kombinasjon med mistanke om underliggende lungesykdom.
• Infeksjoner hos en pasient med kjent eller mulig immunsuppressiv behandling.
• Infeksjoner etter stamcelletransplantasjon, benmargstransplantasjon eller organtransplantasjon.
• Tilbakevendende infeksjoner hos en pasient med kreft eller tidligere cellegiftbehandling.
• Infeksjoner som opptrer sammen med leukopeni eller annen mistanke om nedsatt immunologisk funksjon.

Infeksjonens behandlingsbehov gir også viktig informasjon. Behov for fortsatt intravenøs antibiotika etter initial sykehusbehandling, mangel på perorale behandlingsalternativer eller behov for langvarig intravenøs soppbehandling viser at infeksjonen er behandlingstrengende. Hvis slike forløp gjentar seg eller mangler en tydelig lokal forklaring, bør underliggende immunsvikt vurderes.

Primær og ervervet immunsvikt

Immunsvikt kan være primær (medfødt) eller sekundær (ervervet). Vanlig variabel immunsvikt, CVID, er en primær antistoffmangel, mens hypogammaglobulinemi kan være både primær og sekundær, for eksempel etter behandling med rituksimab. Sekundær immunsvikt kan skyldes HIV, malignitet, underernæring, metabolske sykdommer, kroniske infeksjoner og immunsuppressiv behandling, og biologiske legemidler mot inflammatoriske sykdommer og kreft er en stadig viktigere årsak [1].

Helhetsbildet avgjør

Tilbakevendende luftveisinfeksjoner kan også skyldes medfødte, strukturelle eller inflammatoriske lungesykdommer. Mistanken om immunsvikt bør derfor baseres på helhetsbildet. Et tilbakevendende, invasivt eller uforholdsmessig behandlingstrengende infeksjonsmønster veier tyngre enn antallet lette infeksjonsepisoder. Hos pasienter som allerede er immunsupprimerte, skal infeksjoner vurderes individuelt i samråd med pasientansvarlig lege og infeksjonsmedisiner.

Infeksjonsmønster som taler for ulike typer immunsvikt

Infeksjonsmønsteret skal vurderes ut fra lokalisasjon, mikroorganisme, invasivitet, varighet og klinisk sammenheng. Samme manifestasjon kan forekomme ved flere immunsvikttilstander, og et enkelt agens fastslår ikke hvilken del av immunsystemet som er påvirket. Tilbakevendende infeksjoner i luftveiene kan for eksempel ses ved antistoffmangel, men også ved cystisk fibrose, primær ciliær dyskinesi, bronkieobstruksjon, aspirasjon, refluks, astma eller KOLS.

Tilbakevendende infeksjoner i luftveier og bihuler

Gjentatte eller langvarige infeksjoner i luftveiene bør lede tanken mot antistoffmangel, særlig hypogammaglobulinemi eller vanlig variabel immunsvikt, CVID. Mistanken styrkes hvis infeksjonene har ført til varig lungeskade eller bronkiektasier. Infeksjonsanamnesen må samtidig vurderes mot andre årsaker til tilbakevendende luftveisinfeksjoner.

Mikroorganismer som forekommer ved nekrotiserende eller destruktive luftveisinfeksjoner, omfatter blant annet:

• Staphylococcus aureus
• Klebsiella
• Mycoplasma
• kikhoste
• tuberkulose og atypiske mykobakterier
• RS-virus, influensa og adenovirus
• herpes simplex-virus

Funn av disse agensene er ikke spesifikke for en bestemt immunsvikt. Gjentatte infeksjoner med ulike agens, uvanlig destruktivt forløp eller behov for gjentatt sykehusbehandling taler imidlertid for at immunforsvaret må vurderes.

Infeksjoner ved ulike kliniske immunsviktsituasjoner

Soppinfeksjoner som varselsignal

Invasiv soppinfeksjon er et særlig viktig mønster hos immunsupprimerte pasienter. Candidemi taler for invasiv gjærsoppinfeksjon, mens Aspergillus er en sentral årsak til invasiv muggsoppinfeksjon. Slike infeksjoner forekommer blant annet etter stamcelletransplantasjon og kan kreve langvarig intravenøs behandling.

En overflatisk eller lokal soppinfeksjon skal ikke likestilles med invasiv sykdom. Det er kombinasjonen av kliniske tegn, vertsfaktorer, mikrobiologiske funn samt CT- eller MR-funn som avgjør hvor sterk mistanken er.

Sekundær immunsvikt kan gi et skiftende mønster

Ved kreft, cellegiftbehandling, transplantasjon og annen immunsuppressiv behandling kan infeksjonsmønsteret endre seg over tid. Pasienten kan utvikle bakterielle, virale eller invasive soppinfeksjoner avhengig av graden av immunsuppresjon og den immunologiske rekonstitusjonen. Etter stamcelletransplantasjon følges derfor både et utvidet immunsviktpanel og cellulær immunitet gjennom det første året.

Infeksjoner hos immunsupprimerte pasienter skal vurderes individuelt i samråd med pasientansvarlig lege og infeksjonsmedisiner. Mønsteret må alltid relateres til aktuell behandling, nøytrofilnivå, transplantasjonsstatus og eventuell transplantat-mot-vert-reaksjon.

Anamnese ved tilbakevendende infeksjoner

Anamnesen skal gi et kronologisk og verifiserbart bilde av infeksjonsepisodene, samtidig som mulige underliggende risikofaktorer kartlegges. Be pasienten beskrive hver episode separat. Unngå å dokumentere bare oppsummeringer som ”mange infeksjoner” eller ”stadig forkjølet”.

Kartlegg infeksjonsepisodene

Spør for hver infeksjon om:

• tidspunkt, varighet og symptomer
• mistenkt eller fastslått lokalisasjon av infeksjonen
• om det forelå feber, og om forløpet var raskt progredierende
• om mikrobiologisk diagnostikk ble utført, og hvilket agens som ble påvist
• om infeksjonen krevde akuttbesøk, sykehusbehandling eller intravenøs antibiotika
• ordinert antimikrobiell behandling, behandlingslengde og klinisk respons
• om infeksjonen fikk residiv etter avsluttet behandling
• om pasienten ble helt restituert mellom episodene

Spør særlig etter tidligere alvorlige eller langvarig behandlede infeksjoner, for eksempel endokarditt, S. aureus-bakteriemi, hjerneabscess, pleuraempyem, skjelettinfeksjon, dyp bløtvevsinfeksjon, invasiv soppinfeksjon og nøytropen feber. Kartlegg også urinveisinfeksjoner forårsaket av resistente bakterier, og om perorale behandlingsalternativer da manglet.

Dokumenter pågående symptomer som kan tale for aktuell infeksjon, inkludert luftveisinfeksjon, diaré, oppkast eller åpne sår. Ved hud- og bløtvevsinfeksjoner spørres det om lokalisasjon, om abscesser kommer tilbake, og om forløpet har vært raskt eller svært smertefullt.

Infeksjonsdagbok

Pasienten bør føre infeksjonsdagbok i minst 3 til 6 måneder, parallelt med laboratorieutredningen. Dagboken bør brukes til å dokumentere når symptomene begynner og slutter, symptomenes karakter, eventuell kontakt med helsetjenesten, prøvetaking, fastslått diagnose, behandling og behandlingsrespons. Den kan også avklare om episodene er tydelig avgrensede infeksjoner eller mer kontinuerlige symptomer.

Ved kontrollen settes infeksjonsdagboken sammen med laboratorieresultatene, den aktuelle legemiddellisten og dokumentasjon om tidligere behandlinger. Vurder deretter om utredningen kan avsluttes, må suppleres eller bør overtas av spesialist med kompetanse innen primære immunsvikttilstander.

Legemidler og immunsuppresjon

Gå alltid gjennom den aktuelle legemiddellisten sammen med pasienten. Spør om:

• aktuelle og nylig avsluttede behandlinger
• immunsuppressiv behandling og større dosereduksjoner
• vansker med å administrere ordinert behandling
• bivirkninger
• etterlevelse
• gjentatte eller langvarige antibiotikakurer

Hos transplanterte spørres det om type og tidspunkt for transplantasjon, inkludert kombinert nyre- og pankreastransplantasjon. Kartlegg tidligere tidlige eller alvorlige avstøtninger, endringer i immunsuppresjonen og mistanke om mangelfull etterlevelse. Spør også om gjennomgått stamcelletransplantasjon, og om immunologisk rekonstitusjon er vurdert. Infeksjoner hos immunsupprimerte pasienter må vurderes individuelt i samråd med pasientansvarlig lege og infeksjonsmedisiner.

Komorbiditet og eksponeringer

Spør etter sykdommer som kan gi sekundær immunsvikt, for eksempel hematologisk eller annen malignitet, HIV-infeksjon, diabetes og andre metabolske sykdommer samt underernæring. Spør særlig om tidligere eller pågående behandling med biologiske legemidler, siden for eksempel rituksimab kan gi vedvarende hypogammaglobulinemi [1]. Allmennsymptomer som feber, vekttap og nattesvette kan tale for en underliggende sykdom.

Dokumenter kjent bærerskap av multiresistente mikroorganismer. Spør om sentralvenøs tilgang, andre katetre, slanger eller dren, særlig ved tilbakevendende bakteriemi eller infeksjoner som har krevd intravenøs behandling. Tobakk, alkoholvaner, kosthold, fysisk aktivitet, stress og arbeidsevne tas opp når det er relevant for helhetsvurderingen og den videre behandlingsplanen.

Klinisk undersøkelse og diagnostiske ledetråder

Den kliniske undersøkelsen skal besvare tre spørsmål: Er pasienten akutt ustabil? Finnes det et pågående infeksjonsfokus? Finnes det lokale forhold, inngrep eller fremmedmateriale som kan forklare at infeksjonene kommer tilbake? Undersøkelsen rettes etter aktuelle symptomer og tidligere infeksjoners lokalisasjon, men bør ved uklart bilde omfatte hele pasienten.

Allmenntilstand og fysiologisk påvirkning

Dokumenter temperatur, blodtrykk, puls, respirasjonsfrekvens og SpO2. Vurder bevissthetsnivå og tegn på forvirring, hypoksi, cyanose eller sirkulatorisk påvirkning. En pasient med tilbakevendende infeksjoner kan samtidig ha en akutt alvorlig infeksjon, og vurderingen av alvorlighetsgrad må derfor ikke utsettes i påvente av immunologisk diagnostikk.

Bruk NEWS2 til videre overvåking når det er aktuelt. Ved NEWS2 ≥7 bør kontinuerlig overvåking av puls, EKG, SpO2 og blodtrykk samt måling av timediurese vurderes. Ved tydelig forverring skal behovet for sengepost, intermediærenhet eller intensivavdeling vurderes.

Systematisk undersøkelse for infeksjonsfokus

Let aktivt etter et fokus som kan behandles

Et tilbakevendende infeksjonsforløp kan skyldes at infeksjonskilden består. Undersøk derfor vaskulære tilganger, sår, ledd, buk og operasjonsområder. Ved mistanke skal akutt tiltak vurderes ved for eksempel infisert sentralt venekateter, septisk artritt, abscess, avstengt pyelitt, empyem, tarmperforasjon, gynekologisk infeksjon eller nekrotiserende fasciitt.

Funnene skal styre prøvetaking og bildediagnostikk. Relevante prøver kan omfatte dyrkning eller PCR fra blod, urin, luftveier, sår, spinalvæske, leddvæske, pleuravæske eller ascites. Ultralyd eller annen radiologisk undersøkelse velges etter mistenkt fokus. Ved vanskelig tolkbare infeksjons- eller inflammasjonsfokus kan leukocyttscintigrafi eller antigranulocyttantistoffscintigrafi være supplerende metoder for diagnostikk av mulig bakteriell infeksjon.

Primære immunsviktsykdommer

Primære immunsviktsykdommer er en heterogen gruppe tilstander som klassifiseres etter hvilken del av immunsystemet og hvilken immunologisk mekanisme som er påvirket. Diagnosen aktualiseres oftest ved tilbakevendende eller uvanlig alvorlige infeksjoner, men tilbakevendende allergiske eller autoimmune manifestasjoner kan også være en ledetråd. Diagnostikken skal integrere klinisk bilde, familiehistorie og målrettet immunologisk prøvetaking.

Hovedgrupper og diagnostisk innretning

Ved invasive bakterielle infeksjoner må flere primære mekanismer vurderes parallelt. Slike infeksjoner kan forekomme ved komplementmangel, defekter i det medfødte immunforsvarets signalering, manglende fungerende milt eller mangelfullt antistoffsvar. Hudinfeksjoner og dype abscesser kan tale for kronisk granulomatøs sykdom, men forekommer også ved autosomalt dominant hyper-IgE-syndrom.

Primære immunglobulinmangler

Klinisk relevante primære immunglobulinmangler omfatter blant annet:

• selektiv IgA-mangel
• IgG-subklassemangel
• variabel immunsvikt, CVID

Pasienter med selektiv IgA-mangel trenger tydelig informasjon om diagnosen og om sykdommer som er overrepresentert ved tilstanden. Nyoppdaget IgG-subklassemangel skal utredes i spesialisthelsetjenesten, der det tas stilling til videre oppfølging og eventuell immunglobulinsubstitusjon. Nyoppdaget CVID bør henvises til en enhet med erfaring med primær immunsvikt. Pasienter som allerede er diagnostisert og får immunglobulinsubstitusjon, fortsetter vanligvis behandlingen og oppfølgingen ved ansvarlig spesialistpoliklinikk.

Når spesialist skal kobles inn

Den basale prøvetakingen tilpasses den kliniske mistanken. Avvikende eller vanskelig tolkbare funn, opportunistiske infeksjoner, dype abscesser eller mistanke om defekt i T-celler, komplement eller medfødt immunitet begrunner kontakt med spesialist innen primære immunsviktsykdommer. Der brukes mer spesifikke immunologiske funksjonsundersøkelser for å avgrense mekanismen, og genetisk diagnostikk med målrettede genpaneler eller heleksom- eller helgenomsekvensering kan fastslå en spesifikk diagnose.

Sekundære immunsvikttilstander og andre differensialdiagnoser

Ervervet eller behandlingsrelatert immunsvikt

Ved tilbakevendende infeksjoner skal en sekundær immunsvikt skilles fra primær immunsviktsykdom. Kartlegg særlig HIV, malignitet, cellegiftbehandling, transplantasjon og pågående immunsuppressiv behandling.

Viktige årsaker og kliniske sammenhenger er:

• HIV-infeksjon
• Kreft, særlig når infeksjonene sammenfaller med cellegiftbehandling
• Immunsuppressiv behandling etter organtransplantasjon
• Transplantat-mot-vert-sykdom etter stamcelletransplantasjon
• Kronisk avstøtning etter lungetransplantasjon
• Behandlingsrelatert leukopeni, for eksempel under mykofenolatmofetil
• Uttalt eller langvarig reduksjon av immunforsvaret etter annen immunmodulerende behandling

Hos transplanterte må infeksjonsrisikoen veies mot risikoen for avstøtning. Ved leukopeni, leverpåvirkning, gastrointestinale bivirkninger eller CMV-infeksjon kan reduksjon eller seponering av mykofenolatmofetil bli aktuelt, men bare etter vurdering av pasientens individuelle immunologiske risiko. Endring av immunsuppresjon bør følges av tettere kontroller og diskuteres med transplantasjonssenteret.

Ved mistenkt sekundær immunsvikt brukes samme basale prøvepanel som ved mistenkt primær immunsvikt. HIV-serologi inngår når ervervet immunsvikt må utelukkes.

Ikke-immunologiske årsaker til tilbakevendende luftveisinfeksjoner

Infeksjoner som kommer tilbake i luftveiene, behøver ikke skyldes immunsvikt. Følgende tilstander kan gi en tilbakevendende eller langvarig luftveisproblematikk:

Tidligere nekrotiserende luftveisinfeksjoner, for eksempel kikhoste, tuberkulose eller S. aureus-pneumoni, kan også gi vedvarende luftveisskade med fortsatte infeksjonsepisoder.

Lokale predisponerende faktorer

Tilbakefall i samme anatomiske område taler for at en lokal årsak må letes etter. Etter verifisert urosepsis skal underliggende avløpshinder, tumor eller stein utelukkes. Ved tilbakevendende infeksjon rundt implantat eller operasjonsområde skal fremmedmateriale og dyp infeksjon vurderes. Fistel eller sinusgang med forbindelse til implantatet, purulent sekresjon, puss ved operasjon eller samme sikre patogen i to separate dype biopsier taler sterkt for implantatrelatert infeksjon.

Persisterende sårsekresjon, implantatløsning, osteolyse, sekvester eller manglende frakturtilheling er støttende funn. Overflatiske dyrkninger er derimot ikke likeverdige med dype biopsier.

Initial laboratorieutredning og videre diagnostikk

Laboratorieutredningen bør gjennomføres strukturert og omfatte både blodstatus, inflammasjonsmarkører, immunglobuliner, organfunksjon og lymfocyttpopulasjoner. Hensikten er å identifisere avvik som begrunner fordypet immunologisk diagnostikk eller utredning av annen underliggende sykdom. Bestill prøvene samlet når det er praktisk mulig, og dokumenter hvilke analyser som er utført, resultatene samt planlagt oppfølging.

Initial prøvetaking

Blodstatus med differensialtelling skal inngå fra starten. Resultatet gir grunnlag for å vurdere de hvite blodcellene og skal vurderes sammen med Hb og TPK. Leverstatus inkludert LD og S-kreatinin utfyller vurderingen av samtidig organpåvirkning eller annen underliggende sykdom. CRP og SR brukes til å vurdere inflammatorisk aktivitet, mens B12, folat, TSH og T4 inngår i den bredere laboratoriekartleggingen.

Mål S-IgG, S-IgA og S-IgM samt IgG-subklassene IgG1, IgG2, IgG3 og IgG4. Serumelektroforese skal utføres med kvantifisering av albumin og alfa-1-antitrypsin. Disse analysene bør vurderes samlet, ikke som frittstående prøvesvar.

Lymfocyttmarkører

Bestemmelse av lymfocyttmarkører omfatter:

• CD3
• CD4
• CD8
• CD19
• CD16/56

Resultatene gir en kvantitativ kartlegging av ulike lymfocyttpopulasjoner og utgjør en del av den videre immunologiske vurderingen. Vurder funnene sammen med blodstatus, immunglobulinnivåer og IgG-subklasser. Et avvik i en enkelt analyse skal settes i relasjon til øvrige prøveresultater og pasientens dokumenterte infeksjonsforløp.

Individuelt målrettet videre diagnostikk

Fordypet undersøkelse velges etter individuell vurdering. Følgende undersøkelser kan bli aktuelle:

• Lungefunksjonsundersøkelse med dynamisk og statisk spirometri samt diffusjonskapasitet
• Røntgen thorax
• CT av bihulene
• Antistoffsvar etter vaksinasjon
• Kontakt med spesialist innen primære immunsvikttilstander

Måling av antistoffsvar etter vaksinasjon, såkalt diagnostisk vaksinasjon, er sentral ved utredning av mistenkt antistoffmangel. Vanligvis brukes ren polysakkaridvaksine mot pneumokokker [2]. Normale nivåer av immunglobuliner og IgG-subklasser utelukker ikke spesifikk antistoffmangel, som innebærer utilstrekkelig respons på polysakkaridvaksine og kan vurderes ved tilbakevendende eller alvorlige infeksjoner i luftveier og bihuler. Diagnosen kan tidligst stilles etter 2 års alder. Serotypespesifikke antistoffer måles før og etter vaksinasjon, helst ved samme laboratorium, og grenseverdiene for utilstrekkelig respons er ikke enhetlige [3]. Tolkningen bør derfor gjøres av eller i samråd med spesialist.

Lungefunksjonsundersøkelse og røntgen thorax brukes når det er grunn til å kartlegge luftveier og lungefunksjon nærmere. CT av bihulene vurderes når videre diagnostikk av bihulene er berettiget. Undersøkelsene skal ikke bestilles rutinemessig, men velges ut fra den individuelle kliniske vurderingen.

Ved vedvarende mistanke, avvikende immunologiske analyser eller behov for diagnostikk utover det initiale prøvepanelet skal spesialist innen primære immunsvikttilstander kontaktes. Henvisning eller konsultasjon bør inneholde en sammenstilling av infeksjonsdagboken, samtlige laboratorieresultater og allerede utførte radiologiske eller lungefysiologiske undersøkelser.

Akutt håndtering, behandling og oppfølging

Akutt vurdering

Pasientens aktuelle kliniske tilstand avgjør behandlingsnivået, og en klinisk ustabil pasient skal vurderes akutt i stedet for å henvises til planlagt utredning. Kontakt med infeksjonsmedisiner er særlig berettiget når pasienten har en pågående infeksjon som krever spesialisert antimikrobiell behandling eller tett overvåking, for eksempel:

• nøytropen feber
• invasiv soppinfeksjon
• S. aureus-bakteriemi
• endokarditt
• hjerneabscess eller pleuraempyem
• komplisert bløtvevs- eller skjelettinfeksjon
• urinveisinfeksjon forårsaket av resistente bakterier uten peroralt behandlingsalternativ
• behov for langvarig intravenøs antibiotikabehandling

Behandling og oppfølging

Behandle den aktuelle infeksjonen og håndter gjenstående infeksjonsfokus. Ved påvist antistoffmangel styres den videre behandlingen av den kliniske alvorlighetsgraden og kan omfatte profylaktisk antibiotika eller immunglobulinsubstitusjon. Slike beslutninger tas i spesialisthelsetjenesten, og pasienten trenger videre oppfølging, siden en lett antistoffmangel kan gå over i en alvorligere immunsvikt [3]. Endret immunsuppresjon hos transplanterte eller på annen måte immunsupprimerte pasienter besluttes sammen med ansvarlig spesialist.

Hvis utredningen taler for en annen underliggende sykdom, for eksempel malignitet, HIV eller strukturell lungesykdom, rettes den videre håndteringen mot denne. Pasienten bør få en tydelig plan som angir hvem som har ansvar for oppfølging, prøvetaking og planlagte undersøkelser, og hvor pasienten skal henvende seg ved nye infeksjoner eller forverring.

Kilder

1. Tuano KS et al. Secondary immunodeficiencies: An overview. Annals of Allergy, Asthma and Immunology 2021. PMID: 34481993
2. Hansen AT et al. Diagnostic Vaccination in Clinical Practice. Frontiers in Immunology 2021. PMID: 34659207
3. Hatcher VR et al. Primary Immunodeficiency: Specific antibody deficiency with normal IgG. Allergy and Asthma Proceedings 2024. PMID: 39294904