Primær Sjögrens sykdom: diagnostikk og behandling

Sammendrag

Primær Sjögrens sykdom er en kronisk systemisk autoimmun sykdom som først og fremst rammer tåre- og spyttkjertler, men som også kan gi sykdom i lunger, nyrer, nervesystem, hud, ledd og blod. Diagnosen bygger på en samlet vurdering av klinisk bilde, objektivt påvist kjerteldysfunksjon, anti-SSA/Ro og i utvalgte tilfeller leppespyttkjertelbiopsi. ACR/EULAR-kriteriene fra 2016 er klassifikasjonskriterier, ikke absolutte diagnosekriterier, men gir et praktisk rammeverk. Minst 4 poeng kreves, og pasienten må i praksis ha enten anti-SSA/Ro eller fokal lymfocytær sialadenitt ved biopsi [1].

Behandlingen tilpasses det dominerende problemet. Sicca behandles i første rekke lokalt med tåresubstitutter, spytterstatning, spyttstimulering, kariesprofylakse og ved behov lokal antiinflammatorisk øyebehandling. Pilokarpin kan forsøkes ved gjenværende kjertelfunksjon. Systemisk immundemping skal ikke settes inn bare for ukomplisert tørrhet, tretthet eller generalisert smerte. Den reserveres for aktiv organsykdom og tilpasses organ, alvorlighetsgrad og forventet reversibilitet. Hydroksyklorokin bedret ikke tørrhet, smerte eller tretthet i en større randomisert studie, og rituksimab har ikke vist klinisk relevant effekt ved ukomplisert, symptomdominert sykdom [2,3].

Alle pasienter trenger strukturert oppfølging av komplikasjoner i munn og øyne, legemidler, systemisk sykdom og lymfomrisiko. Nyoppstått ensidig eller vedvarende hevelse i spyttkjertler, lymfadenopati, palpabel purpura, kryoglobulinemi, lav C4 eller monoklonal komponent skal foranledige rask utredning.

Bakgrunn og epidemiologi

Primær Sjögrens sykdom defineres som Sjögrens sykdom uten samtidig annen systemisk autoimmun revmatisk sykdom som forklarer bildet bedre. Begrepet Sjögrens sykdom assosiert med revmatoid artritt, systemisk lupus erythematosus eller systemisk sklerose er ofte mer informativt enn eldre betegnelser som sekundært Sjögrens syndrom.

Sykdommen forekommer i alle aldre, men diagnostiseres oftest i midten av livet. I en metaanalyse var den samlede insidensen 6,92 per 100 000 personår og prevalensen 60,82 per 100 000 innbyggere. Når bare populasjonsbaserte studier ble inkludert, var prevalensen 43,03 per 100 000. Kvinner var omkring 9 til 11 ganger hyppigere rammet enn menn, og gjennomsnittsalderen var cirka 56 år [4]. Prevalensanslagene varierer betydelig med klassifikasjonskriterier, studiedesign og etnisitet.

Tørrhet er den mest karakteristiske manifestasjonen av sykdommen, men sykdommen bør ikke reduseres til et siccasyndrom. Systemiske manifestasjoner forekommer hos omkring en tredjedel til halvparten av pasientene, avhengig av definisjon og studert populasjon [5]. Sykdomsbyrden påvirkes ofte mer av tretthet, smerte, søvnforstyrrelse og kognitive plager enn av laboratoriemessig inflammasjonsaktivitet.

Patofysiologi med betydning for håndteringen

Sykdommen kjennetegnes av immunmediert epitelskade, interferonaktivering, T-celleinfiltrasjon og langvarig B-celleaktivering. I spyttkjertlene dannes fokale periduktale infiltrater, iblant med germinalsenterliknende strukturer. B-celleaktiveringen forklarer forekomsten av anti-SSA/Ro, revmatoid faktor, hypergammaglobulinemi, kryoglobuliner og monoklonale komponenter samt den økte risikoen for B-cellelymfom [5,6].

Kjerteldysfunksjonen skyldes ikke bare irreversibelt vevstap. Inflammasjon, forstyrret signalering i epitelcellene og endret sekresjonsmekanisme bidrar også. En pasient kan derfor ha uttalte symptomer til tross for begrensede histologiske forandringer, mens en annen kan ha kraftig objektiv hyposekresjon, men relativt moderate symptomer.

Forskjellen mellom aktiv inflammasjon og permanent skade er sentral ved behandlingsbeslutninger. Immundemping har liten sannsynlighet for å gjenopprette langt kommet kjertelatrofi, etablert lungefibrose eller langvarig aksonal nerveskade. Behandlingsbar systemisk inflammasjon bør derimot identifiseres tidlig.

Klinisk bilde

Øyne og munn

Øyetørrhet gir sandfølelse, svie, rødhet, fotofobi, fluktuerende syn og iblant paradoksal tåreflod. Plagene forverres ofte av skjermarbeid, lesing, kontaktlinser, lav luftfuktighet og trekk. Alvorligere keratokonjunktivitt kan gi filamenter, epiteldefekter, infeksjon, kornealsår og synstruende skade. Meibomkjerteldysfunksjon og evaporativ tørrhet forekommer ofte samtidig med den vannmangelrelaterte tørre øyesykdommen [7].

Munntørrhet ytrer seg som behov for å drikke for å svelge tørr mat, nattlig væskeinntak, vansker med å snakke lenge, smaksendring, svie og problemer med proteser. Status kan vise tørr eller erytematøs slimhinne, manglende spyttsamling, lobulert eller depapillert tunge, munnvikfissurer, candidose og omfattende cervikal karies eller glattflatekaries. Tilbakevendende bakteriell sialadenitt forekommer.

Hevelse i parotis eller glandula submandibularis kan være tilbakevendende og bilateral. Vedvarende, hard, nodulær eller ensidig hevelse er derimot et varselsignal om konkrement, infeksjon eller lymfom.

Tørrhet kan også ramme nese, luftveier, hud og vagina. Vaginal tørrhet kan gi dyspareuni, svie og tilbakevendende lokale plager.

Tretthet, smerte og muskuloskeletal sykdom

Tretthet forekommer hos cirka 70 til 80 prosent og er ofte multifaktoriell [5]. Bidragende årsaker kan være inflammatorisk sykdom, søvnforstyrrelse, depresjon, fysisk inaktivitet, fibromyalgi, hypotyreose, anemi, autonom dysfunksjon eller legemidler.

Artralgi er vanlig, mens objektiv artritt forekommer hos en mindre andel. Sjögrenartritt er vanligvis symmetrisk, ikke-erosiv og engasjerer håndledd samt småledd. Erosjoner, uttalt synovitt eller anti-CCP-positivitet bør gi mistanke om samtidig revmatoid artritt. Myalgi er vanlig, men inflammatorisk myositt er sjelden og skal underbygges med muskelsvakhet, kreatinkinase og bildediagnostikk, elektromyografi eller biopsi.

Systemiske manifestasjoner

Perifer nevropati forekommer ifølge en metaanalyse hos omkring 15 prosent. Distal aksonal polynevropati var vanligst, fulgt av sensorisk ganglionopati. Nevropatiske symptomer kom før eller førte til Sjögrendiagnosen omkring dobbelt så ofte som de oppsto etter den [8]. Småfibernevropati kan gi brennende smerte, allodyni, kløe og autonome symptomer til tross for normal nevrografi.

Klinisk betydningsfull nyresykdom forekommer hos omkring 5 prosent. Tubulointerstitiell nefritt dominerer og kan gi distal renal tubulær acidose, hypokalemi, nefrokalsinose eller nyrestein. Glomerulonefritt er mindre vanlig og er ofte immunkompleksmediert, iblant i forbindelse med kryoglobulinemi [9].

Lungeaffeksjon forekommer hos cirka 10 til 20 prosent, mens subkliniske radiologiske avvik er vanligere. Interstitiell lungesykdom kan ha mønstre som uspesifikk interstitiell pneumoni, vanlig interstitiell pneumoni (UIP), lymfocytær interstitiell pneumoni eller organiserende pneumoni. Cyster sammen med noduli skal gi mistanke om amyloidose eller pulmonalt MALT-lymfom [10].

Utredning og diagnostikk

Når sykdommen skal mistenkes

Utredning er indisert ved noe av følgende:

• Vedvarende tørrhet i øyne eller munn som ikke rimelig forklares av legemidler, alder eller lokal sykdom.
• Objektiv vannmangelrelatert tørr øyesykdom, særlig sammen med munntørrhet.
• Tilbakevendende eller kronisk hevelse i spyttkjertler.
• Sykdom i parotis, lunger, nyrer, nervesystem eller vaskulittsykdom med uklar genese.
• Hypergammaglobulinemi, revmatoid faktor, lav C4, kryoglobuliner eller cytopenier i kombinasjon med forenlig klinikk.
• Sensorisk ganglionopati, småfibernevropati, distal renal tubulær acidose eller lymfocytær interstitiell pneumoni uten annen forklaring.

Anamnese og status

Spør om varighet og døgnvariasjon av tørrheten, behov for tåresubstitutter, væske til måltider og nattlig drikking. Kartlegg karies, candidose, parotishevelse, dyspné, hoste, purpura, Raynauds fenomen, artritt, muskelsvakhet, nevropatiske symptomer, vekttap, feber og nattesvette.

Legemiddelgjennomgangen er sentral. Antikolinerge legemidler, trisykliske antidepressiva, visse antipsykotika, antihistaminer, opioider, diuretika og andre preparater kan redusere tåre- eller spyttsekresjonen.

Status bør omfatte munnhule og tannstatus, spyttkjertler, lymfeknuter, hud, ledd, lunger og nevrologisk status. Dokumenter om kjertelhevelsen er ensidig, nodulær eller persisterende.

Basal laboratorieutredning

Egnet initial prøvetaking omfatter:

• Blodstatus med differensialtelling.
• Kreatinin og eGFR.
• Natrium, kalium, klorid og bikarbonat.
• Leverstatus og albumin.
• SR og CRP.
• Urinstiks samt albumin- eller protein-kreatininratio.
• ANA og anti-SSA/Ro.
• Anti-SSB/La, først og fremst som fenotypemarkør og støtte, ikke som selvstendig klassifikasjonskriterium.
• Immunglobuliner og serumproteinelektroforese.
• Komplement C3 og C4.
• Revmatoid faktor.
• TSH ved tretthet eller sicca.
• Kryoglobuliner ved purpura, nevropati, glomerulonefritt, lavt komplement eller mistenkt lymfoproliferasjon.

Isolert positivitet for anti-SSB/La, ANA eller revmatoid faktor er ikke tilstrekkelig spesifikk for klassifikasjon. En negativ anti-SSA/Ro utelukker ikke sykdommen. Seronegative pasienter trenger oftere objektiv kjertelutredning og leppespyttkjertelbiopsi [11].

Objektive kjertelundersøkelser

Øyeundersøkelse bør gjøres av øyelege eller annen person med metodekompetanse. Schirmers test måler tåreproduksjonen, mens farging med fluorescein og lissamingrønt viser skade på kornea og konjunktiva. Symptomer og objektive funn korrelerer bare moderat, og subjektiv tørrhet kan derfor ikke erstatte undersøkelse [7].

Ustimulert total spyttsekresjon måles ved at pasienten samler spytt under standardiserte forhold. En sekresjon på høyst 0,1 ml/min er patologisk ifølge ACR/EULAR-kriteriene.

Ultralyd av spyttkjertler kan vise inhomogenitet samt hypoekkoiske områder i parotis og submandibularis. En metaanalyse rapporterte en samlet sensitivitet på 80 prosent og spesifisitet på 90 prosent [12]. Metoden er verdifull som diagnostisk støtte, for å styre biopsi og ved fokal kjertelforandring, men inngår ikke i ACR/EULAR-kriteriene fra 2016. En normal ultralyd utelukker ikke tidlig eller seronegativ sykdom.

Leppespyttkjertelbiopsi

Biopsi er særlig relevant når anti-SSA/Ro er negativ, eller når det kliniske bildet er atypisk. Histologisk klassifikasjonskriterium er fokal lymfocytær sialadenitt med fokus score minst 1 fokus per 4 mm² kjertelvev. Et fokus defineres som et aggregat av minst 50 mononukleære celler, vanligvis periduktalt eller perivaskulært [13].

Prøvetaking og vurdering bør være standardisert. Konsensusdokumentet anbefaler som regel minst fire små spyttkjertler, eller seks hvis kjertlene er svært små, og et analysert kjertelareal på minst 8 mm² [13]. Uspesifikk kronisk sialadenitt, atrofi og fibrose må ikke automatisk tolkes som Sjögrens sykdom. Patologen bør rapportere fokus score, analysert areal, forekomst av fokal lymfocytær sialadenitt og gjerne germinalsenterliknende strukturer.

ACR/EULAR-kriteriene fra 2016

Kriteriene kan anvendes ved minst ett typisk tørrhetssymptom eller ved systemisk manifestasjon som gir mistanke om Sjögrens sykdom.

Minst 4 poeng klassifiserer pasienten som primær Sjögrens sykdom. I valideringskohorten var sensitiviteten 96 prosent og spesifisiteten 95 prosent [1]. Kriteriene ble utviklet for forskning og må ikke brukes mekanisk som eneste grunnlag for klinisk diagnose. De krever i praksis anti-SSA/Ro eller positiv biopsi, siden de tre øvrige objektive undersøkelsene (øyefarging, Schirmers test og ustimulert total spyttsekresjon) til sammen bare gir 3 poeng [14].

Vurder systemisk sykdomsaktivitet

EULAR Sjögren's Syndrome Disease Activity Index (ESSDAI) omfatter 12 domener: konstitusjonell, lymfeknute og lymfom, kjertel, ledd, hud, lunger, nyrer, muskler, perifere nervesystemet, sentralnervesystemet, hematologi og biologiske markører. Aktivitet skal bare poengsettes når manifestasjonen vurderes å skyldes Sjögrens sykdom. Stabil irreversibel skade skal ikke regnes som aktivitet. ESSDAI minst 5 tilsvarer vanligvis i hvert fall moderat systemisk aktivitet, og en reduksjon på minst 3 poeng betraktes som klinisk betydningsfull bedring [15].

EULAR Sjögren's Syndrome Patient Reported Index (ESSPRI) er en pasientrapportert indeks for tørrhet, smerte og tretthet. ESSDAI og ESSPRI måler ulike sykdomsdimensjoner og korrelerer ofte svakt.

Praktisk diagnostisk algoritme

flowchart TD
A["Mistenkt Sjögrens sykdom<br>sicca eller systemisk manifestasjon"] --> B["Anamnese, status og<br>legemiddelgjennomgang"]
B --> C["Basisprøver, ANA,<br>anti-SSA/Ro og urinprøve"]
C --> D["Objektiv undersøkelse av<br>øye- og spyttfunksjon"]
D --> E["Anti-SSA/Ro positiv"]
E -->|"Ja"| F["Vei sammen klinikk og<br>ACR/EULAR-poeng"]
E -->|"Nei"| G["Vurder ultralyd av spyttkjertler<br>og leppespyttkjertelbiopsi"]
G --> H["Positiv biopsi eller sterk<br>annen objektiv støtte"]
H -->|"Ja"| F
H -->|"Nei"| I["Revurder differensialdiagnoser<br>og følg ved vedvarende mistanke"]
F --> J["Kartlegg organsykdom,<br>aktivitet og lymfomrisiko"]
J --> K["Individuell lokal eller<br>systemisk behandling"]

Differensialdiagnoser

Siccaplager er vanlige i befolkningen og skyldes oftere andre årsaker enn Sjögrens sykdom.

IgG4-relatert sykdom, sarkoidose, amyloidose og lymfom kan gi både kjertelhevelse og sicca. Histologi og helhetsbilde er da viktigere enn enkeltstående serologiske funn.

Behandling

Overordnede prinsipper

Behandlingsmålene er å lindre tørrhet, forebygge komplikasjoner i øyne og tenner, redusere funksjonsnedsettelse og behandle aktiv organsykdom før irreversibel skade oppstår. EULAR anbefaler at behandlingen deles i lokal behandling av tørrhet, tiltak mot tretthet og smerte samt organtilpasset systemisk behandling [16].

Før behandlingen intensiveres, skal potensielt reversible bidrag identifiseres, for eksempel antikolinerge legemidler, dehydrering, candidose, meibomkjerteldysfunksjon, søvnapné, depresjon, hypotyreose og fibromyalgi.

Munntørrhet og tannprofylakse

Ved lett kjerteldysfunksjon med gjenværende sekresjon anbefales regelmessig vanninntak og stimulering med sukkerfri tyggegummi eller sukkerfrie sugetabletter. Sure produkter kan øke spyttsekresjonen, men bør brukes forsiktig på grunn av erosjons- og kariesrisiko.

Ved uttalt hyposekresjon brukes spytterstatningsmidler, gjerne gel om natten. Munnhygienen skal være nøye, og tannlegekontroller må ofte skje hyppigere enn hos andre pasienter. Alle pasienter med Sjögrenrelatert munntørrhet bør bruke lokal fluoridprofylakse. Klorheksidin og remineraliserende preparater uten fluor kan vurderes individuelt, men dokumentasjonen er svakere [17].

Pilokarpin kan forsøkes ved gjenværende kjertelfunksjon. I en randomisert studie ga 5 mg fire ganger daglig bedre tørrhet i munn og øyne og økte spyttsekresjonen to til tre ganger. Svetting var den vanligste bivirkningen [18]. Ifølge preparatomtalen kan dosen ved utilstrekkelig respons og god toleranse økes til høyst 30 mg per døgn fordelt på flere doser, og behandlingen avsluttes hvis tørrhet i munn og øyne ikke er bedret etter 2–3 måneder. Pilokarpin er kontraindisert ved ukontrollert astma, klinisk betydelig ukontrollert hjerte- eller nyresykdom, andre kroniske tilstander der kolinerg stimulering er risikabel, og når miose bør unngås, for eksempel ved akutt iritt. Ved kontrollert astma og betydelig hjerte- og karsykdom kreves forsiktighet og nøye overvåking. Forsiktighet kreves også ved trangvinkelglaukom, nyresvikt og kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS). Cevimelin brukes internasjonalt, men er ikke allment tilgjengelig i Sverige.

Akutt bakteriell sialadenitt behandles med væske, kjertelmassasje, spyttstimulering og antibiotika rettet mot sannsynlige bakterier i munnhulen. Candidose skal verifiseres klinisk og behandles lokalt eller systemisk avhengig av utbredelse.

Øyetørrhet

Førstevalget er konserveringsmiddelfrie tåresubstitutter, særlig hvis dråper trengs mer enn fire ganger daglig. Gel eller salve kan brukes om natten. Tilpass skjermarbeid, luftfuktighet, kontaktlinsebruk og eksponering for trekk. Behandle samtidig blefaritt og meibomkjerteldysfunksjon med øyelokkshygiene og varme.

Ved vedvarende inflammatorisk øyesykdom bør øyelege vurdere behovet for kortvarig lokal kortikosteroid, ciklosporinøyedråper eller annen lokal immunmodulering. Lokal ciklosporin har dokumentert effekt ved tørr øyesykdom, men behandlingseffekten kommer gradvis [19]. Punktumplugger, autologe serumdråper, bandasjelinse eller kirurgiske tiltak reserveres for alvorligere tilfeller. Dokumentasjonen for punktumplugger og serumdråper er mindre entydig enn for tåresubstitutter og lokal ciklosporin [19].

Akutt øyesmerte, uttalt fotofobi, synsnedsettelse eller fokal korneal farging krever rask vurdering hos øyelege.

Tretthet og smerte

Aktiv systemsykdom, anemi, hypotyreose, søvnforstyrrelse, depresjon, legemiddelbivirkning og infeksjon skal først utelukkes. Ved ikke-inflammatorisk tretthet er gradvis fysisk trening, søvnhygiene, aktivitetsbalanse og behandling av komorbiditet viktigere enn immundemping.

I en randomisert studie bedret veiledet gangtrening tre ganger per uke i 16 uker kondisjon, gangfunksjon og tretthet uten å øke sykdomsaktiviteten [20].

Paracetamol eller kortvarig NSAID-behandling kan brukes ved mekanisk eller inflammatorisk muskuloskeletal smerte etter vanlig risikovurdering. Nevropatisk smerte behandles etter vanlige prinsipper. Opioider bør unngås ved langvarig ikke-malign smerte, siden de kan forverre munntørrhet og funksjonsnedsettelse.

Hydroksyklorokin og konvensjonelle antirevmatiske legemidler

Hydroksyklorokin brukes iblant ved tilbakevendende inflammatorisk artralgi, lett artritt eller hudmanifestasjoner, men skal ikke ordineres rutinemessig bare mot tørrhet, smerte eller tretthet. I JOQUER-studien ga hydroksyklorokin 400 mg daglig ingen signifikant symptombedring etter 24 uker sammenlignet med placebo [2].

Metotreksat, azatioprin, mykofenolatmofetil, leflunomid og syklofosfamid har ikke tilstrekkelig dokumentasjon for generell behandling av primær Sjögrens sykdom. De brukes organrettet, hovedsakelig gjennom ekstrapolering fra andre systemiske autoimmune sykdommer [16,21].

Glukokortikoider og biologiske legemidler

Systemiske glukokortikoider skal brukes i lavest effektive dose og i kortest mulig tid. Høy dose eller intravenøse pulser kan være nødvendig ved raskt progredierende, organtruende sykdom, for eksempel vaskulitt, glomerulonefritt, alvorlig inflammatorisk nevropati, myelitt eller alvorlig interstitiell lungesykdom. Steroidsparende behandling bør introduseres når lengre behandling forventes.

Rituksimab anbefales ikke rutinemessig ved ukomplisert tørrhet eller tretthet. I en randomisert studie med 133 anti-SSA/Ro-positive pasienter var rituksimab ikke bedre enn placebo for det primære utfallet tretthet eller munntørrhet [3]. Rituksimab kan likevel vurderes ved utvalgte alvorlige B-celledrevne manifestasjoner, for eksempel kryoglobulinemisk vaskulitt, visse nevropatier, glomerulonefritt eller organtruende sykdom, siden disse gruppene er utilstrekkelig representert i studiene.

Legemiddeldoser i studier og klinisk praksis

Dosene nedenfor er ikke utbyttbare standardregimer for alle pasienter. Organmanifestasjon, nyrefunksjon, komorbiditet og svensk produktinformasjon må styre ordinasjonen.

Organrettet behandling

Lunger

Pasienter med hoste eller dyspné bør gjennomgå fullstendig lungefunksjonsundersøkelse og høyoppløselig CT (HRCT). Ved interstitiell lungesykdom anbefales tett kontroll med symptomer, oksygenmetning, FVC og DLCO, initialt ofte hver tredje til sjette måned [10].

Asymptomatiske pasienter med stabile, lette funn kan observeres. Ved symptomgivende eller progredierende inflammatorisk lungesykdom brukes vanligvis glukokortikoid sammen med mykofenolatmofetil eller azatioprin. Rituksimab eller syklofosfamid kan vurderes ved alvorlig eller refraktær sykdom. Ved progressiv fibrotisk fenotype kan antifibrotisk behandling bli aktuell etter prinsippene for progressiv lungefibrose, i samråd med lungemedisin.

Nyrer

Distal renal tubulær acidose behandles med korreksjon av kaliummangel og acidose. Kontroller også kalsium, fosfat, magnesium, nyrestein og skjelettpåvirkning. Aktiv tubulointerstitiell nefritt kan behandles med glukokortikoid, iblant sammen med mykofenolatmofetil. Etablert fibrose og tubulusatrofi responderer dårligere [9].

Hematuri, betydelig proteinuri, nefrotisk syndrom eller raskt forverret nyrefunksjon taler for glomerulær sykdom og er indikasjon for nefrologkontakt og ofte nyrebiopsi. Behandlingen styres av histologien. Kryoglobulinemisk glomerulonefritt krever ofte kombinasjon av glukokortikoid og rituksimab, iblant ytterligere immundemping.

Nervesystemet

Fastslå nevropatitype før immunbehandling. Nevrofysiologi kreves ved storfibernevropati, mens hudbiopsi eller annen småfiberdiagnostikk kan være nødvendig ved normal nevrografi. Diabetes, alkohol, vitaminmangel, paraprotein, legemidler og kompresjon skal utelukkes.

Vaskulittassosiert mononeuritis multiplex behandles raskt med høydose glukokortikoid og vanligvis ytterligere immundemping. Ikke-vaskulittisk distal aksonal nevropati og langvarig ganglionopati responderer mindre forutsigbart. Intravenøst immunglobulin kan vurderes i utvalgte tilfeller, men grunnlaget er begrenset [8].

Hud, ledd og hematologi

Palpabel purpura krever vurdering av urin, nyrefunksjon, komplement, kryoglobuliner og eventuell nervepåvirkning. Hudbiopsi er verdifull ved atypiske eller residiverende lesjoner. Lett artritt kan behandles med NSAID, kortvarig intraartikulær eller systemisk glukokortikoidbehandling og iblant hydroksyklorokin eller metotreksat. Uttalt cytopeni skal utredes for legemiddeleffekt, infeksjon, annen autoimmun sykdom, hypersplenisme og hematologisk malignitet før den tilskrives Sjögrens sykdom.

Oppfølging og prognose

Innholdet i oppfølgingen

Kontrollintervallet tilpasses fenotypen. En pasient med stabil sicca uten systemsykdom kan ofte følges årlig. Aktiv organsykdom, immundempende behandling eller lymfomrisiko krever hyppigere kontroller.

Ved kontroll bør følgende vurderes:

• Endring av tørrhet i øyne og munn samt behandlingseffekt.
• Karies, candidose, sialadenitt og behov for tannbehandling.
• Nyoppstått kjertelhevelse eller lymfadenopati.
• Hudutslett, purpura, artritt, dyspné, hoste og nevrologiske symptomer.
• Tretthet, smerte, søvn, fysisk aktivitet og psykisk helse.
• Blodstatus, kreatinin, elektrolytter, bikarbonat og urinprøve.
• Immunglobuliner, elektroforese, C3, C4 og kryoglobuliner når klinikk eller tidligere funn gir grunn til det.
• Bivirkninger og infeksjonsrisiko ved immundempende behandling.

Ved kjent nyresykdom bør kreatinin, elektrolytter, bikarbonat, urinstatus og proteinuri følges individuelt. Hvis nyreverdiene er normale, er årlig kontroll rimelig [9]. Ved redusert eGFR eller albuminuri tilpasses kontrollintervallet etter stadium i henhold til allmenne prinsipper for kronisk nyresykdom, og eGFR under 30 ml/min/1,73 m² gir grunn til nefrologisk samarbeid.

Ved interstitiell lungesykdom følges lungefunksjonen vanligvis hver tredje til sjette måned de første ett til to årene, deretter etter forløp. HRCT gjentas ved klinisk eller fysiologisk forverring, ikke rutinemessig ved hver kontroll [10].

Lymfomrisiko

Omkring 5 prosent av pasientene utvikler lymfom, oftest ekstranodalt marginalsonelymfom av MALT-type i en spyttkjertel. Risikoen er klart høyere enn i normalbefolkningen [5].

De mest konsekvent rapporterte risikomarkørene er:

• Vedvarende parotishevelse.
• Lymfadenopati eller splenomegali.
• Palpabel purpura.
• Kryoglobulinemi.
• Lav C4, iblant også lav C3.
• Lymfopeni eller annen uforklart cytopeni.
• Monoklonal komponent i serum eller urin.
• Høy systemisk sykdomsaktivitet.

En metaanalyse med mer enn 15 000 pasienter identifiserte lymfadenopati, parotisforstørrelse, palpabel purpura, lav C4 og kryoglobuliner som de mest konsistente prediktorene [22]. Anti-SSA/Ro alene er ikke nok til å definere høy lymfomrisiko.

Rutinemessig PET-CT eller gjentatt helkroppsbildediagnostikk anbefales ikke hos asymptomatiske lavrisikopasienter. Vedvarende ensidig kjertelhevelse, nyoppstått nodulus, voksende lymfeknuter, uforklart vekttap eller monoklonal komponent skal derimot utredes raskt med ultralyd, målrettet bildediagnostikk og vevsprøve. Finnålsaspirasjon er ofte utilstrekkelig for lymfomklassifikasjon, og grovnåls- eller kirurgisk biopsi kan derfor være nødvendig.

Graviditet

Anti-SSA/Ro og anti-SSB/La kan passere placenta og gi neonatal lupus. Risikoen for komplett kongenitalt hjerteblokk er mindre enn 2 prosent ved en første risikograviditet, men høyere etter et tidligere rammet barn [5]. Graviditet bør planlegges når systemsykdommen er stabil. Anti-SSA/Ro-positive gravide bør følges i spesialisert svangerskapsomsorg med revmatologisk og obstetrisk samarbeid. Legemidler skal vurderes før konsepsjon, og potensielt teratogene preparater skal seponeres i god tid på forhånd.

Prognose

De fleste pasientene har normal eller nær normal forventet levetid. I en metaanalyse var den standardiserte mortalitetsratioen 1,38, med et 95 prosent konfidensintervall på 0,94 til 2,01, noe som ikke viste en sikker generell overdødelighet [23]. Prognosen er dårligere hos undergrupper med vaskulitt, kryoglobulinemi, lavt komplement, betydelig ekstraglandulær sykdom eller lymfom. Vaskulitt var i samme analyse forbundet med særlig høy mortalitetsrisiko.

Siccaskaden er ofte kronisk og delvis irreversibel, men komplikasjoner kan begrenses med konsekvent øye- og tannprofylakse. Systemisk prognose bedres sannsynligvis mest gjennom tidlig identifisering av aktiv organsykdom, minimert kumulativ glukokortikoideksponering og målrettet oppfølging av pasienter med høy lymfomrisiko.

Kilder

1. Shiboski CH et al. 2016 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Classification Criteria for Primary Sjögren's Syndrome: A Consensus and Data-Driven Methodology Involving Three International Patient Cohorts. Arthritis Rheumatol 2017. PMID: 27785888
2. Gottenberg JE et al. Effects of hydroxychloroquine on symptomatic improvement in primary Sjögren syndrome: the JOQUER randomized clinical trial. JAMA 2014. PMID: 25027140
3. Bowman SJ et al. Randomized Controlled Trial of Rituximab and Cost-Effectiveness Analysis in Treating Fatigue and Oral Dryness in Primary Sjögren's Syndrome. Arthritis Rheumatol 2017. PMID: 28296257
4. Qin B et al. Epidemiology of primary Sjögren's syndrome: a systematic review and meta-analysis. Ann Rheum Dis 2015. PMID: 24938285
5. Negrini S et al. Sjögren's syndrome: a systemic autoimmune disease. Clin Exp Med 2022. PMID: 34100160
6. Jonsson R et al. Current concepts on Sjögren's syndrome: classification criteria and biomarkers. Eur J Oral Sci 2018. PMID: 30178554
7. Barrientos RT et al. Ophthalmological Approach for the Diagnosis of Dry Eye Disease in Patients with Sjögren's Syndrome. Life 2022. PMID: 36431034
8. Liampas A et al. Primary Sjögren syndrome-related peripheral neuropathy: A systematic review and meta-analysis. Eur J Neurol 2023. PMID: 36086910
9. Aiyegbusi O et al. Renal Disease in Primary Sjögren's Syndrome. Rheumatol Ther 2021. PMID: 33367966
10. Lee AS et al. Consensus Guidelines for Evaluation and Management of Pulmonary Disease in Sjögren's. Chest 2021. PMID: 33075377
11. Franceschini F et al. The 2016 classification criteria for primary Sjogren's syndrome: what's new? BMC Med 2017. PMID: 28359271
12. Ramsubeik K et al. Diagnostic accuracy of salivary gland ultrasound in Sjögren's syndrome: A systematic review and meta-analysis. Ther Adv Musculoskelet Dis 2020. PMID: 33281953
13. Fisher BA et al. Standardisation of labial salivary gland histopathology in clinical trials in primary Sjögren's syndrome. Ann Rheum Dis 2017. PMID: 27965259
14. Shiboski SC et al. American College of Rheumatology classification criteria for Sjögren's syndrome: a data-driven, expert consensus approach in the Sjögren's International Collaborative Clinical Alliance cohort. Arthritis Care Res 2012. PMID: 22563590
15. Seror R et al. EULAR Sjögren's syndrome disease activity index: a user guide. RMD Open 2015. PMID: 26509054
16. Ramos-Casals M et al. EULAR recommendations for the management of Sjögren's syndrome with topical and systemic therapies. Ann Rheum Dis 2020. PMID: 31672775
17. Zero DT et al. Clinical practice guidelines for oral management of Sjögren disease: Dental caries prevention. J Am Dent Assoc 2016. PMID: 26762707
18. Vivino FB et al. Pilocarpine tablets for the treatment of dry mouth and dry eye symptoms in patients with Sjögren syndrome: a randomized, placebo-controlled, fixed-dose, multicenter trial. Arch Intern Med 1999. PMID: 9927101
19. Brito-Zerón P et al. Efficacy and safety of topical and systemic medications: a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of Sjögren's syndrome. RMD Open 2019. PMID: 31749986
20. Miyamoto ST et al. Supervised walking improves cardiorespiratory fitness, exercise tolerance, and fatigue in women with primary Sjögren's syndrome: a randomized-controlled trial. Rheumatol Int 2019. PMID: 30604204
21. Seror R et al. Current and future therapies for primary Sjögren syndrome. Nat Rev Rheumatol 2021. PMID: 34188206
22. Nishishinya MB et al. Identification of lymphoma predictors in patients with primary Sjögren's syndrome: a systematic literature review and meta-analysis. Rheumatol Int 2015. PMID: 24899571
23. Singh AG et al. Rate, risk factors and causes of mortality in patients with Sjögren's syndrome: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. Rheumatology 2016. PMID: 26412810