Nøytropeni: årsaker og behandling

Sammendrag

Nøytropeni defineres hos barn eldre enn 1 år og hos voksne vanligvis som absolutt nøytrofiltall, ANC, under 1,5 × 10^9/L. Risikoen for alvorlig bakteriell eller invasiv soppinfeksjon øker tydelig når ANC er under 0,5 × 10^9/L, særlig ved langvarig nøytropeni, slimhinneskade eller samtidig immunsuppresjon. Agranulocytose brukes vanligvis om ANC under 0,2 × 10^9/L. Infeksjonsrisikoen bestemmes imidlertid ikke bare av ANC, men også av mekanismen bak nøytropenien, varigheten, benmargsreserven og resten av immunforsvaret [1,2].

Feber ved alvorlig nøytropeni er en akutt tilstand. Blodkulturer og målrettet prøvetaking skal utføres raskt, men må ikke forsinke empirisk antibiotikabehandling med dekning mot gramnegative bakterier inkludert Pseudomonas aeruginosa. Hemodynamisk instabilitet, fokale symptomer, nytilkommet organsvikt, forventet langvarig nøytropeni eller betydelig komorbiditet taler for sykehusinnleggelse og intravenøs behandling [3,4].

Utredningen starter med verifisering av ANC, blodstatus med differensialtelling, blodutstryk, tidligere blodverdier, legemiddelgjennomgang og vurdering av infeksjoner, autoimmunitet, ernæring, splenomegali og andre cytopenier. Uforklart moderat eller alvorlig nøytropeni, avvikende blodutstryk, andre cytopenier eller mistanke om benmargssykdom gir grunnlag for hematologisk vurdering og ofte benmargsundersøkelse med cytogenetikk og flowcytometri. Genetisk diagnostikk er sentral ved tidlig debut, familiær opphopning, syndromtegn, gjentatte alvorlige infeksjoner eller vedvarende alvorlig nøytropeni [1].

Behandlingen rettes mot årsaken. Legemidler som mistenkes å utløse nøytropeni skal seponeres. Ernæringsmangler og infeksjoner behandles spesifikt. G-CSF er førstevalgsbehandling ved alvorlig kongenital og klinisk betydningsfull syklisk nøytropeni. Ved autoimmun eller kronisk idiopatisk nøytropeni styres indikasjonen for G-CSF av infeksjonsbyrden, ikke av ANC alene. Pasienter med ACKR1/DARC-assosiert lavt nøytrofiltall har vanligvis ikke økt infeksjonsrisiko og trenger ingen behandling. Hematopoetisk stamcelletransplantasjon vurderes ved kongenital nøytropeni med utilstrekkelig respons på G-CSF, ved høyrisikoklonalitet eller ved utvikling av MDS eller AML [5].

Bakgrunn og epidemiologi

Definisjon og alvorlighetsgrad

ANC beregnes som totalt leukocyttall multiplisert med andelen segmenterte og stavkjernede nøytrofile granulocytter. Et isolert lavt leukocyttall er altså ikke det samme som nøytropeni.

Grensene bygger hovedsakelig på erfaringer fra pasienter behandlet med cytostatika. En pasient med isolert autoimmun nøytropeni og bevart benmargsreserve kan derfor ha lavere infeksjonsrisiko enn en cytostatikabehandlet pasient med samme ANC [2].

Nøytropeni betegnes som akutt eller forbigående dersom den har vart kortere enn 3 måneder, og som kronisk dersom den vedvarer i mer enn 3 måneder. ANC varierer med døgntid, fysisk aktivitet, infeksjon, inflammasjon og legemidler. En enkelt lav verdi skal derfor verifiseres, med mindre pasientens kliniske tilstand krever umiddelbar håndtering [1,2].

Referansegrenser og ACKR1/DARC-assosiert nøytrofiltall

Referansegrensen påvirkes av alder og genetisk bakgrunn. Hos barn eldre enn 1 år brukes vanligvis 1,5 × 10^9/L som nedre grense. Hos voksne forekommer både 1,5 og 1,8 × 10^9/L avhengig av laboratorium og klinisk sammenheng [1].

Personer som er homozygote for varianten rs2814778 i ACKR1, tidligere kalt DARC, kan ha en normal grunnverdi mellom omkring 0,5 og 1,5 × 10^9/L uten økt infeksjonstendens. Tilstanden er vanlig hos personer med genetisk opprinnelse i deler av Afrika og Midtøsten, men forekommer også i andre populasjoner. Betegnelsen ACKR1/DARC-assosiert nøytropeni er mer korrekt enn etnisk nøytropeni, fordi diagnosen er genetisk og ikke skal tilskrives hudfarge eller selvidentifisert etnisitet [1,5].

I amerikanske populasjonsdata er ANC under 1,5 × 10^9/L rapportert hos omkring 4,5 prosent av svarte deltakere, sammenlignet med mindre enn 1 prosent av hvite og meksikansk-amerikanske deltakere. I en stor dansk kohort forekom nøytropeni hos omkring 1 prosent, mens kronisk nøytropeni var betydelig sjeldnere [6].

Forekomst av spesifikke former

Ervervede årsaker er klart vanligst. Forbigående nøytropeni ses ofte ved virusinfeksjoner og etter legemiddeleksponering. Cytostatikaindusert nøytropeni er vanlig innen hematologi og onkologi, men insidensen varierer kraftig med behandlingsregime, doseintensitet og pasientfaktorer.

Idiosynkratisk legemiddelutløst agranulocytose utenfor cytostatikabehandling er sjelden, med en anslått insidens på 2,4 til 15,4 tilfeller per million innbyggere og år. Mortaliteten er omkring 5 prosent, men høyere ved septisk sjokk, nyresvikt, høy alder eller ANC på høyst 0,1 × 10^9/L [7,8].

Alvorlig kongenital nøytropeni er svært sjelden, med en prevalens på omkring 3 til 8,5 tilfeller per million. Tilstanden debuterer vanligvis i spedbarnsalderen med bakterielle infeksjoner [9]. Autoimmun nøytropeni hos små barn er vanligere og har oftest et godartet forløp med spontan remisjon. Kronisk idiopatisk eller autoimmun nøytropeni hos voksne har klar overvekt av kvinner og vedvarer ofte i lang tid [10].

Årsaker og patofysiologi

Nøytropeni oppstår gjennom en eller flere av følgende mekanismer:

1. Redusert produksjon eller modning i benmargen.
2. Økt perifer destruksjon eller konsum.
3. Omfordeling eller sekvestrering, først og fremst i forstørret milt.
4. Defekt frisetting fra benmargen, for eksempel ved WHIM-syndrom.
5. Kombinasjoner av de ovennevnte mekanismene.

Mekanismen påvirker infeksjonsrisikoen. Produksjonssvikt med uttømt benmargsreserve medfører generelt større risiko enn perifer destruksjon med bevart evne til raskt å øke nøytrofilproduksjonen.

Viktige etiologiske grupper

Infeksjonsutløst nøytropeni

Nesten alle virusinfeksjoner kan gi forbigående nøytropeni gjennom hemming av granulopoesen, immunmediert destruksjon eller omfordeling. EBV, CMV, hiv, hepatittvirus og parvovirus B19 er klassiske eksempler. Akutt postviral nøytropeni normaliseres vanligvis når infeksjonen tilheler. Hiv kan derimot gi langvarig nøytropeni gjennom kombinasjonen direkte benmargspåvirkning, opportunistiske infeksjoner, hypersplenisme og legemiddeltoksisitet [2,6].

Nøytropeni ved alvorlig bakteriell sepsis er et prognostisk ugunstig tegn og kan skyldes raskt perifert konsum i kombinasjon med utilstrekkelig benmargsreserve.

Legemiddelutløst nøytropeni

Cytostatika gir forutsigbar og doseavhengig benmargshemming. Tidspunktet for nadir avhenger av preparat og behandlingsopplegg.

Idiosynkratisk legemiddelutløst nøytropeni er derimot uforutsigbar og kan skyldes immunmediert destruksjon eller toksiske metabolitter som skader myeloide forstadier. Debuten kommer ofte etter flere uker til måneder, men kan inntreffe tidligere ved reeksponering. Vanlige symptomer er feber, sår hals, frysninger og muskelsmerter. Legemidler som ofte rapporteres er klozapin, tiamazol eller karbimazol, sulfasalazin, metamizol, trimetoprim-sulfametoksazol, amoksicillin, tiklopidin og valganciklovir [7].

Agranulocytose utløst av tyreostatika forekommer hos omkring 0,2 til 0,5 prosent av behandlede pasienter og debuterer oftest i løpet av de første 3 månedene. Feber og sår hals er typiske varselsymptomer. Agranulocytose etter et tyreostatikum innebærer at preparatet skal unngås permanent. På grunn av kryssreaksjon bør bytte til et annet tyreostatikum som regel ikke gjøres. Definitiv behandling med radiojod eller kirurgi må i stedet planlegges [11].

Rituksimab kan gi sent debuterende nøytropeni uker eller måneder etter behandling, iblant først når B-cellene kommer tilbake. Risikoen ser ut til å være særlig høy etter stamcelletransplantasjon, men tilstanden forekommer også etter behandling av lymfom og revmatologisk sykdom [12].

Autoimmun og idiopatisk nøytropeni

Primær autoimmun nøytropeni hos spedbarn og små barn kan gi svært lavt ANC, men forholdsvis få alvorlige infeksjoner. Tilstanden går ofte i remisjon innen noen år. Hos voksne overlapper autoimmun og kronisk idiopatisk nøytropeni klinisk og laboratoriemessig. Kvinner er overrepresentert, og tilstanden oppdages ofte tilfeldig. Ved uttalt nøytropeni forekommer aftøse sår, luftveisinfeksjoner og hudinfeksjoner [10].

Sekundær autoimmun nøytropeni kan ses ved SLE, revmatoid artritt, Sjögrens syndrom og immunsvikt. Feltys syndrom består av langvarig seropositiv revmatoid artritt og nøytropeni, ofte sammen med splenomegali. T-LGL-ekspansjon er vanlig og differensialdiagnostisk overlappende [13].

T-LGL-leukemi

T-celleleukemi med store granulære lymfocytter er en indolent klonal lymfoproliferativ sykdom der nøytropeni er en vanlig og iblant dominerende manifestasjon. Revmatoid artritt, anemi og splenomegali er vanlige assosiasjoner. Diagnosen støttes av en klonal populasjon med typisk fenotype, vanligvis CD3-positiv, CD8-positiv og CD57-positiv, samt klonal T-cellereseptorrearrangering. STAT3-mutasjon forekommer hos en betydelig andel. Gjentatte infeksjoner forårsaket av nøytropenien er en viktig årsak til sykelighet og mortalitet [14].

Ernæringsmangel

Mangel på vitamin B12, folat eller kobber kan hemme granulopoesen. Ernæringsmangel gir oftere flere cytopenier enn isolert nøytropeni. Kobbermangel skal særlig vurderes etter bariatrisk kirurgi, gastrektomi eller annen øvre gastrointestinal kirurgi, ved malabsorpsjon og ved langvarig høyt sinkinntak. Benmargsbildet kan imitere MDS med vakuoliserte myeloide forstadier og ringsideroblaster [15].

Kongenitale former

Alvorlig kongenital nøytropeni kjennetegnes vanligvis av ANC under 0,5 × 10^9/L, gjentatte infeksjoner fra tidlig alder og modningsblokk på promyelocytt- eller myelocyttnivå i benmargen. ELANE er den vanligste genetiske årsaken. HAX1, G6PC3, JAGN1, WAS og flere andre gener kan være involvert. Syndromassosierte former kan gi pankreasinsuffisiens, skjelettavvik, hjertesykdom, urogenitale misdannelser, nevrologiske symptomer, albinisme eller immunsvikt [9,16].

Syklisk nøytropeni skyldes ofte ELANE-varianter. ANC faller gjentatte ganger, vanligvis med omkring 21 dagers mellomrom. Nadir varer ofte 3 til 5 dager og medfører aftøse sår, feber, gingivitt og iblant alvorlige infeksjoner [2,9].

Klinisk bilde

Mild nøytropeni er vanligvis asymptomatisk. Ved dypere nøytropeni dominerer infeksjoner i vev der bakterieeksponeringen er høy:

• munnhule og svelg, med aftøse sår, gingivitt, periodontitt og tonsillitt
• hud, med cellulitt, abscess eller sår
• øvre og nedre luftveier
• perianalt område
• urinveier
• blodbanen
• mage-tarmkanalen

Den inflammatoriske reaksjonen er ofte dempet. Rødhet, hevelse, pussdannelse og infiltrat på røntgen thorax kan mangle tross alvorlig infeksjon. Feber kan være det eneste tegnet. Hypotermi, konfusjon, takypné eller sirkulatorisk påvirkning kan være tegn på sepsis selv uten høy feber.

Gjentatte munnsår med regelmessig periodisitet taler for syklisk nøytropeni. Tidlig debut, navleinfeksjon, dype abscesser, alvorlig gingivitt eller familiehistorie med nøytropeni, infeksjoner eller MDS og AML vekker mistanke om kongenital form.

Buksmerter, feber og nøytropeni skal gi mistanke om nøytropen enterokolitt. Typiske symptomer er smerter, ofte i høyre nedre kvadrant, diaré, oppspent buk og iblant gastrointestinal blødning. CT er førstevalgsmetode for å påvise tarmveggsfortykkelse, inflammasjon eller komplikasjoner. Koloskopi unngås vanligvis i den akutte fasen på grunn av perforasjonsfare [17].

Utredning og diagnostikk

Akutt prioritering

Utredningen må starte med spørsmålet om pasienten har feber, sepsis eller fokale symptomer. Ved allmennpåvirkning eller alvorlig nøytropeni håndteres infeksjonen parallelt med etiologisk utredning.

flowchart TD
A["Verifisert nøytropeni"] --> B["Vurder feber, sepsis,<br>fokale symptomer og ANC"]
B -->|"Akutt infeksjon eller instabilitet"| C["Dyrkninger og målrettet diagnostikk<br>uten å forsinke antibiotika"]
B -->|"Klinisk stabil"| D["Gjenta blodstatus,<br>gjennomgå tidligere verdier"]
D --> E["Legemidler, infeksjon,<br>ernæring og autoimmunitet"]
E --> F["Blodutstryk og<br>målrettede laboratorieprøver"]
F --> G["Langvarig, moderat eller alvorlig,<br>uforklart nøytropeni"]
G --> H["Hematologvurdering,<br>ofte benmargsundersøkelse"]
H --> I["Flowcytometri, cytogenetikk<br>og genetisk analyse ved indikasjon"]

Anamnese

Kartlegg:

• tidspunkt for debut og tidligere blodstatus
• frekvens, lokalisasjon og alvorlighetsgrad av infeksjoner
• aftøse sår, gingivitt og periodontitt
• syklisk tilbakevendende symptomer
• nylige virusinfeksjoner
• alle reseptbelagte og reseptfrie legemidler, naturpreparater og rusmidler
• cytostatika, strålebehandling og immunterapi
• vektnedgang, kosthold, alkohol, diaré, malabsorpsjon og gastrointestinal kirurgi
• artritt, siccasymptomer, hudutslett, Raynauds fenomen og andre autoimmune symptomer
• familiehistorie med nøytropeni, gjentatte infeksjoner, tidlige dødsfall, MDS eller AML
• konsangvinitet
• genetisk opprinnelse som er relevant for ACKR1-varianten
• hos barn, vekst, utvikling og medfødte avvik.

Status

Undersøk særlig munnhule, tannkjøtt, svelg, hud, negler, ører, lunger, buk og perianalt område. Vurder lymfeknuter, lever og milt samt tegn på artritt, vaskulitt eller systemsykdom. Hos barn skal vekst, nevrologi, skjelett, hjerte, hudpigmentering og tegn på pankreasinsuffisiens vurderes [1].

Basal laboratorieutredning

Initial utredning tilpasses alvorlighetsgrad og klinikk, men omfatter ofte:

• blodstatus med differensialtelling og retikulocytter
• blodutstryk
• leverprøver, kreatinin, CRP og eventuelt SR
• vitamin B12, folat og kobber
• hiv, hepatitt B og hepatitt C etter risikovurdering
• EBV, CMV og parvovirus B19 ved forenlig akutt bilde
• immunglobuliner ved gjentatte infeksjoner eller mistenkt immunsvikt
• ANA og supplerende autoantistoffer ved systemsymptomer
• revmatoid faktor og anti-CCP ved mistenkt revmatoid artritt eller Feltys syndrom
• tyreoideaprøver når autoimmun tyreoideasykdom eller behandling med tyreostatika er relevant.

Minst 3 ANC-målinger i løpet av 3 måneder anbefales for å fastslå kronisk nøytropeni. Ved mistenkt syklisk nøytropeni tas blodstatus med differensialtelling omkring 3 ganger per uke i 4 til 6 uker, slik at minst 2 forventede sykluser dekkes [2].

Blodutstryk

Utstryket kan vise blaster, dysgranulopoese, venstreforskyvning, atypiske lymfocytter, store granulære lymfocytter eller samtidige erytrocytt- og trombocyttavvik. Blaster eller tydelig dysplasi krever rask hematologisk utredning.

Benmargsundersøkelse

Benmargsaspirasjon og biopsi med cytogenetikk og flowcytometri bør vurderes ved:

• uforklart nøytropeni hos voksen, særlig dersom ANC er under 1,0 × 10^9/L
• alvorlig eller progredierende nøytropeni
• andre cytopenier, makrocytose eller avvikende blodutstryk
• splenomegali eller lymfadenopati uten tydelig forklaring
• mistanke om MDS, leukemi, lymfom, aplastisk anemi eller infiltrasjon
• planlagt langvarig G-CSF-behandling ved alvorlig kronisk nøytropeni
• mistenkt kongenital nøytropeni.

Undersøkelsen kan unnlates hos en voksen med langvarig, stabil, isolert og mild nøytropeni uten kliniske varselsignaler. Ved alvorlig kongenital nøytropeni anbefales undersøkelse ved baseline og deretter regelmessig overvåking, vanligvis årlig, med morfologi og cytogenetikk [1].

Antinøytrofile antistoffer

Antinøytrofile antistoffer kan støtte diagnosen autoimmun nøytropeni, særlig hos små barn, men testen har både falskt positive og falskt negative resultater. En positiv test utelukker ikke kongenital nøytropeni. Analysen bør utføres ved et erfarent referanselaboratorium og tolkes sammen med klinikk, benmargsfunn og sykdomsforløp. Ved sterk mistanke og negativ første prøve kan analysen gjentas [1,10].

Flowcytometri og klonalitetsanalyse

Ved mistanke om T-LGL-leukemi analyseres perifere lymfocytter med flowcytometri. T-cellereseptorklonalitet verifiseres med molekylær analyse eller validert flowcytometrisk metode. Flowcytometri av benmarg kan også støtte eller tale mot MDS og påvise PNH-klon eller immunologiske avvik [1].

Genetisk diagnostikk

Genetisk utredning er særlig indisert ved:

• debut i barndom eller tidlig voksen alder
• alvorlig kronisk nøytropeni
• gjentatte alvorlige infeksjoner
• familiær opphopning eller konsangvinitet
• medfødte misdannelser eller syndromtegn
• modningsblokk i benmargen
• utilstrekkelig G-CSF-respons.

Et multigenpanel som omfatter både isolerte nøytropenier og benmargssvikt- eller immunsviktsyndromer er ofte egnet. ELANE er den vanligste årsaken ved typisk alvorlig kongenital eller syklisk nøytropeni. Genetisk bekreftelse påvirker oppfølging, kreftovervåking, genetisk veiledning og valg av eventuell familiedonor [1,9].

Differensialdiagnoser

Kronisk idiopatisk nøytropeni er en eksklusjonsdiagnose. Den skal ikke brukes når nøytropenien rimeligvis kan forklares av legemidler, infeksjon, systemsykdom, klonal hematologisk sykdom eller genetisk defekt.

Behandling

Feber og mistenkt infeksjon

Feber ved alvorlig nøytropeni er en medisinsk akuttsituasjon. Innen onkologien defineres febril nøytropeni ofte som en oral temperatur på minst 38,3 °C ved én måling eller minst 38,0 °C som vedvarer i omkring 1 time, sammen med ANC under 0,5 × 10^9/L eller forventet fall til dette nivået [3].

Håndteringen omfatter:

1. Umiddelbar vurdering av vitalparametre og sepsis.
2. Minst 2 sett blodkulturer, perifert og fra sentral venetilgang dersom slik finnes.
3. Målrettet dyrkning og diagnostikk ut fra symptomer.
4. Empirisk antibiotika uten unødig forsinkelse.
5. Intravenøs væske, oksygen og organstøtte ved behov.
6. Gjentatt klinisk undersøkelse, siden lokale tegn kan utvikle seg sent.

Intravenøs monoterapi med et antipseudomonalt betalaktamantibiotikum, for eksempel piperacillin-tazobaktam eller cefepim, er egnet initial behandling for mange høyrisikopasienter. Meropenem bør som regel reserveres for pasienter med klinisk instabilitet, dokumentert resistens eller manglende respons der resistente gramnegative bakterier mistenkes. Antibiotikavalg og dosering skal følge lokale retningslinjer, nyrefunksjon og resistensforhold. Buksmerter krever anaerob dekning [3,5].

Tillegg av grampositiv dekning gis ikke rutinemessig til alle, men kan være nødvendig ved hemodynamisk instabilitet, mistenkt kateterinfeksjon, hud- og bløtvevsinfeksjon, pneumoni eller kjent kolonisering med resistente grampositive bakterier.

Klinisk stabile voksne med malignitet og lav komplikasjonsrisiko kan i utvalgte tilfeller behandles poliklinisk etter strukturert risikovurdering, observasjon og sikret mulighet for rask retur. En anbefalt oral strategi er fluorokinolon i kombinasjon med amoksicillin-klavulansyre, forutsatt at pasienten ikke allerede har fått fluorokinolonprofylakse og at lokale resistensforhold tillater det. Første antibiotikadose bør gis innen 1 time etter triage, og pasienten observeres i minst 4 timer før eventuell hjemreise [4].

Vedvarende feber er ikke i seg selv grunn til å bytte antibiotika hos en klinisk stabil pasient. Ny klinisk forverring krever derimot nye dyrkninger, diagnostikk og bredere behandling. Ved langvarig nøytropeni og vedvarende feber skal invasiv soppinfeksjon utredes med CT, mikrobiologi og biomarkører ut fra klinisk sammenheng.

Behandling av underliggende årsak

Legemiddelutløst nøytropeni

Mistenkt legemiddel skal seponeres umiddelbart. Vurder alle eksponeringer de foregående månedene. Reeksponering skal unngås, siden reaksjonen kan bli raskere og alvorligere. Ved agranulocytose, feber eller infeksjon kreves vanligvis sykehusinnleggelse og intravenøs antibiotika. G-CSF kan vurderes ved dyp nøytropeni, sepsis, høy alder, nyresvikt eller forventet langtrukkent forløp, selv om evidensen fra kontrollerte studier er begrenset [7,8,11].

Infeksjonsutløst nøytropeni

Behandle den spesifikke infeksjonen når slik behandling finnes. Kortvarig postviral nøytropeni uten alvorlige infeksjoner krever vanligvis observasjon. Langvarig nøytropeni ved hiv bedres ofte ved effektiv antiviral behandling og korrigering av samtidige legemiddel- eller ernæringsfaktorer.

Ernæringsmangel

Verifisert mangel på vitamin B12, folat eller kobber substitueres etter vanlig regime, og underliggende malabsorpsjon utredes. G-CSF er sjelden nødvendig når årsaken kan korrigeres raskt, men kan vurderes kortvarig ved alvorlig infeksjon.

Autoimmun og idiopatisk nøytropeni

Asymptomatiske pasienter med ANC over 0,5 × 10^9/L trenger vanligvis ingen profylaktisk antibiotika eller G-CSF. Ved gjentatt feber, munnsår, periodontitt eller bakterielle infeksjoner er G-CSF effektivt hos de fleste pasienter [10].

Kortikosteroider kan midlertidig heve ANC gjennom demarginalisering og redusert vevsmigrasjon, men bedrer ikke nødvendigvis nøytrofilproduksjonen og kan øke infeksjonsrisikoen. De anbefales derfor ikke som rutinebehandling av isolert autoimmun eller idiopatisk nøytropeni. Immunsuppresjon reserveres for utvalgte tilfeller som ikke responderer på G-CSF, eller når behandlingen rettes mot en underliggende systemsykdom [5,10].

Feltys syndrom og T-LGL-leukemi

Behandlingen rettes mot den underliggende immune eller klonale sykdommen. Ved Feltys syndrom brukes ofte metotreksat som første sykdomsmodifiserende behandling, og rituksimab ved utilstrekkelig respons. G-CSF kan brukes for raskt å bedre nøytrofiltallet ved infeksjon eller uttalt nøytropeni [13].

T-LGL-leukemi uten symptomer kan observeres. Behandlingsindikasjoner er blant annet gjentatte infeksjoner ved alvorlig nøytropeni, transfusjonskrevende anemi eller symptomgivende autoimmun sykdom. Metotreksat, syklofosfamid eller ciklosporin brukes som immunsuppressiv behandling. Respons kommer ofte først etter flere måneder [14].

G-CSF ved kronisk nøytropeni

Målet er å forebygge infeksjoner med lavest effektive dose, ikke å normalisere ANC maksimalt. En bunnverdi omkring eller over 1,0 × 10^9/L gir vanligvis tilstrekkelig beskyttelse. Ved autoimmun og idiopatisk nøytropeni skal dosen i første rekke styres av klinisk infeksjonsbyrde [5].

Vanlige bivirkninger er skjelettsmerter, hodepine og splenomegali. Mer sjeldne komplikasjoner er trombocytopeni, osteopeni, vaskulitt og glomerulær sykdom. Sjeldnere, store doser kan gi mer skjelettsmerter enn mindre og hyppigere doser [2,5].

Langtidsdata fra mer enn 16 000 pasientår viser at G-CSF er effektivt ved alvorlig kronisk nøytropeni og reduserer feberepisoder, infeksjoner og sykehusinnleggelser. I registeret utviklet 11,3 prosent av pasientene med kongenital nøytropeni MDS eller AML, mens ingen slik utvikling ble sett i gruppen med autoimmun eller idiopatisk nøytropeni. Høyere G-CSF-behov identifiserer en gruppe med dårligere benmargsreserve og større iboende leukemirisiko, men det er ikke avklart i hvilken grad G-CSF i seg selv bidrar [18].

G-CSF ved cytostatikabehandling

Primærprofylakse anbefales vanligvis når cytostatikaregimet medfører minst 20 prosent risiko for febril nøytropeni. Ved en regimerisiko på 10 til 20 prosent vektlegges individuelle risikofaktorer, for eksempel alder på minst 65 år, tidligere febril nøytropeni, nedsatt allmenntilstand, komorbiditet, benmargsaffeksjon og kurativ behandling der dosereduksjon kan forverre resultatet. Sekundærprofylakse anbefales ofte etter en tidligere episode med febril nøytropeni dersom opprettholdt doseintensitet er viktig [19].

Antimikrobiell profylakse

Rutinemessig antibakteriell eller antimykotisk profylakse anbefales ikke ved stabil kronisk idiopatisk eller autoimmun nøytropeni uten gjentatte infeksjoner. Sekundær antibiotikaprofylakse kan vurderes individuelt ved hyppige, dokumenterte bakterielle infeksjoner, men resistensutvikling må tas i betraktning [5].

Ved kreftbehandling anbefales antibakteriell og antimykotisk profylakse først og fremst når dyp nøytropeni, ANC under 0,1 × 10^9/L, forventes å vedvare i mer enn 7 dager, eller når andre betydelige risikofaktorer foreligger [20]. En metaanalyse viste at fluorokinolonprofylakse reduserte bakteriemi og infeksjonsrelatert mortalitet, men ikke total mortalitet, og økte forekomsten av fluorokinolonresistens blant bakteriemiisolater [21].

Hygiene, kosthold og vaksinasjon

God håndhygiene, munnhygiene og regelmessig tannbehandling er viktigere enn forsøk på å sterilisere hjemmemiljøet. Pasienter med dyp og langvarig nøytropeni bør unngå jord, kompost, støvete byggemiljøer og omfattende kontakt med fugleavføring på grunn av muggsporer. Kontakt med personer som har pågående smittsom infeksjon bør begrenses.

Det mangler støtte for såkalt nøytropent kosthold. I en metaanalyse med 1 116 pasienter reduserte slikt kosthold verken alvorlige infeksjoner, bakteriemi, fungemi eller mortalitet. Vanlige prinsipper for trygg håndtering av matvarer er tilstrekkelige [22].

Pasienter med isolert nøytropeni og intakt adaptivt immunforsvar kan følge det svenske nasjonale vaksinasjonsprogrammet, inkludert levende vaksiner når immunsvikt er utelukket. Ved kombinert immunsvikt kreves individuell immunologisk vurdering [5].

Granulocyttransfusjon

Granulocyttransfusjon er ikke rutinebehandling. Den kan i særskilte tilfeller diskuteres som bro ved livstruende, mikrobiologisk dokumentert infeksjon, dyp nøytropeni og forventet benmargsrestitusjon. En Cochrane-oversikt fant utilstrekkelig evidens for redusert mortalitet eller bedret infeksjonskontroll. Risikoene omfatter transfusjonsreaksjoner, lungeaffeksjon, alloimmunisering og smitteoverføring [23].

Hematopoetisk stamcelletransplantasjon

Stamcelletransplantasjon er potensielt kurativ ved alvorlig kongenital nøytropeni, men medfører betydelig transplantasjonsrelatert risiko. Den bør vurderes ved:

• utilstrekkelig respons tross høye G-CSF-doser
• gjentatte livstruende infeksjoner tross optimal behandling
• MDS eller AML
• høyrisikocytogenetikk, for eksempel monosomi 7
• økende klonal hematopoese med høyrisikomutasjoner
• alvorlig G-CSF-intoleranse i kombinasjon med betydelig sykdomsbyrde.

En tiltenkt beslektet donor skal utredes genetisk dersom arvelig nøytropeni mistenkes, selv om donorens blodstatus er normal [1,5].

Oppfølging og prognose

Oppfølgingen tilpasses etiologi, ANC, infeksjonsbyrde og malignitetsrisiko.

Mild stabil nøytropeni

Ved langvarig, isolert, mild og asymptomatisk nøytropeni er blodstatus med differensialtelling etter noen måneder og deretter sjeldnere ofte tilstrekkelig. Nytilkommet anemi, trombocytopeni, makrocytose, fallende ANC, splenomegali, allmennsymptomer eller gjentatte infeksjoner skal føre til ny utredning.

ACKR1/DARC-assosiert nøytropeni har god prognose og krever normalt ingen hematologisk langtidsoppfølging når diagnosen er velbegrunnet og andre avvik mangler.

Autoimmun og idiopatisk nøytropeni

Autoimmun nøytropeni hos små barn går vanligvis i spontan remisjon innen noen år. Autoimmun eller idiopatisk nøytropeni med debut i voksen alder vedvarer ofte, men prognosen er vanligvis god. Risikoen for utvikling av MDS eller AML ser ikke ut til å være økt. Voksne med endret blodbilde, lymfocyttavvik eller nytilkommet splenomegali skal derimot vurderes på nytt med tanke på blant annet T-LGL-leukemi eller annen lymfoproliferativ sykdom [10,18].

Ved G-CSF-behandling kontrolleres ANC hyppig under dosetitrering og deretter individuelt, ofte hver tredje til sjette måned hos en stabil pasient. Dokumenter infeksjoner, antibiotikabehov, munnsår, tannstatus, bivirkninger og miltstørrelse.

Kongenital nøytropeni

Alvorlig kongenital nøytropeni krever livslang spesialistoppfølging. Anbefalte komponenter er:

• regelmessig blodstatus med differensialtelling
• dokumentasjon av G-CSF-dose og klinisk respons
• årlig eller individuelt tilpasset benmargsundersøkelse med morfologi og cytogenetikk
• somatisk mutasjonsanalyse, særlig av CSF3R, RUNX1 og TP53 når det er tilgjengelig
• overvåking av miltstørrelse, bentetthet og andre syndromspesifikke organmanifestasjoner
• genetisk veiledning.

Tilkomst av flere somatiske mutasjoner, økende variantallelfrekvens, dysplasi, blastøkning eller cytogenetisk avvik tilsier hyppigere kontroller og tidlig transplantasjonsvurdering [1,9].

G-CSF har radikalt forbedret overlevelsen ved alvorlig kongenital nøytropeni. Likevel vedvarer risikoen for sepsis og myeloid malignitet. Risikoen er størst hos pasienter som trenger høye G-CSF-doser for å nå beskyttende ANC, ved visse ELANE-varianter og ved syndromer som Shwachman-Diamonds syndrom [5,9,18].

Kilder

1. Fioredda F et al. The European Guidelines on Diagnosis and Management of Neutropenia in Adults and Children: A Consensus Between the European Hematology Association and the EuNet-INNOCHRON COST Action. HemaSphere 2023. PMID: 37008163
2. Newburger PE, Dale DC. Evaluation and management of patients with isolated neutropenia. Seminars in Hematology 2013. PMID: 23953336
3. Freifeld AG et al. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer: 2010 update by the Infectious Diseases Society of America. Clinical Infectious Diseases 2011. PMID: 21258094
4. Taplitz RA et al. Outpatient Management of Fever and Neutropenia in Adults Treated for Malignancy: American Society of Clinical Oncology and Infectious Diseases Society of America Clinical Practice Guideline Update. Journal of Clinical Oncology 2018. PMID: 29461916
5. Fioredda F et al. European guidelines on treatment and supportive measures in chronic neutropenias: A consensus between the European Hematology Association and the EuNet-INNOCHRON COST Action based on a systematic evidence review. HemaSphere 2025. PMID: 40242664
6. Dale DC, Bolyard AA. An update on the diagnosis and treatment of chronic idiopathic neutropenia. Current Opinion in Hematology 2017. PMID: 27841775
7. Curtis BR. Non-chemotherapy drug-induced neutropenia: key points to manage the challenges. Hematology American Society of Hematology Education Program 2017. PMID: 29222255
8. Andrès E, Mourot-Cottet R. Non-chemotherapy drug-induced neutropenia, an update. Expert Opinion on Drug Safety 2017. PMID: 28879784
9. Skokowa J et al. Severe congenital neutropenias. Nature Reviews Disease Primers 2017. PMID: 28593997
10. Newburger PE. Autoimmune and other acquired neutropenias. Hematology American Society of Hematology Education Program 2016. PMID: 27913460
11. Vicente N et al. Antithyroid Drug-Induced Agranulocytosis: State of the Art on Diagnosis and Management. Drugs in R&D 2017. PMID: 28105610
12. Wolach O, Shpilberg O, Lahav M. Neutropenia after rituximab treatment: new insights on a late complication. Current Opinion in Hematology 2012. PMID: 22080846
13. Wegscheider C et al. Felty's syndrome. Frontiers in Medicine 2023. PMID: 37920595
14. Moignet A, Lamy T. Latest Advances in the Diagnosis and Treatment of Large Granular Lymphocytic Leukemia. American Society of Clinical Oncology Educational Book 2018. PMID: 30231346
15. Halfdanarson TR et al. Hematological manifestations of copper deficiency: a retrospective review. European Journal of Haematology 2008. PMID: 18284630
16. Donadieu J et al. Congenital neutropenia: diagnosis, molecular bases and patient management. Orphanet Journal of Rare Diseases 2011. PMID: 21595885
17. Rodrigues FG, Dasilva G, Wexner SD. Neutropenic enterocolitis. World Journal of Gastroenterology 2017. PMID: 28104979
18. Dale DC et al. Outcomes for patients with severe chronic neutropenia treated with granulocyte colony-stimulating factor. Blood Advances 2022. PMID: 35476051
19. Aapro MS et al. 2010 update of EORTC guidelines for the use of granulocyte-colony stimulating factor to reduce the incidence of chemotherapy-induced febrile neutropenia in adult patients with lymphoproliferative disorders and solid tumours. European Journal of Cancer 2011. PMID: 21095116
20. Taplitz RA et al. Antimicrobial Prophylaxis for Adult Patients With Cancer-Related Immunosuppression: ASCO and IDSA Clinical Practice Guideline Update. Journal of Clinical Oncology 2018. PMID: 30179565
21. Egan G et al. Efficacy of antibiotic prophylaxis in patients with cancer and hematopoietic stem cell transplantation recipients: A systematic review of randomized trials. Cancer Medicine 2019. PMID: 31274245
22. Sonbol MB et al. Neutropenic diets to prevent cancer infections: updated systematic review and meta-analysis. BMJ Supportive & Palliative Care 2019. PMID: 30948447
23. Estcourt LJ et al. Granulocyte transfusions for treating infections in people with neutropenia or neutrophil dysfunction. Cochrane Database of Systematic Reviews 2016. PMID: 27128488