Multippelt myelom: diagnostikk og behandling

Sammendrag

Multippelt myelom er en klonal plasmacellesykdom som skal behandles når pasienten har myelomrelatert organskade i henhold til CRAB-kriteriene eller en av biomarkørene som definerer aktivt myelom i henhold til SLiM-kriteriene. Diagnosen krever vanligvis minst 10 prosent klonale plasmaceller i beinmargen eller et biopsiverifisert plasmocytom samt minst én myelomdefinerende hendelse. Monoklonalt protein mangler hos en mindre andel pasienter, og en normal serumelektroforese utelukker derfor ikke sykdommen [1].

Basisutredningen omfatter blodstatus, kreatinin og eGFR, korrigert eller ionisert kalsium, albumin, laktatdehydrogenase, beta-2-mikroglobulin, serumelektroforese med immunfiksasjon, immunglobuliner, frie lette kjeder (FLC) i serum, urinanalyse, beinmargsundersøkelse med flowcytometri og cytogenetikk samt moderne helkroppsavbildning. Lavdose-CT av hele skjelettet, FDG-PET/CT eller helkropps-MR er mer sensitive enn konvensjonell skjelettrøntgen. Helkropps-MR er særlig verdifull ved mistenkt asymptomatisk myelom (smoldering myelom) og ved nevrologiske symptomer [2].

Behandlingsvalget styres av egnethet for transplantasjon, biologisk alder og skrøpelighet, nyrefunksjon, cytogenetisk risiko, sykdommens tempo og tidligere eksponering eller resistens. For pasienter som er egnet for transplantasjon, er induksjon med en kombinasjon av anti-CD38-antistoff, proteasomhemmer, immunmodulerende legemiddel og deksametason, etterfulgt av høydose melfalan og autolog stamcelletransplantasjon, en sentral strategi. Daratumumab, bortezomib, lenalidomid og deksametason bedret progresjonsfri overlevelse og andelen pasienter som ble negative for målbar gjenværende sykdom (MRD-negativitet), sammenlignet med tilsvarende trippelbehandling [3]. For eldre pasienter eller pasienter som ikke er egnet for transplantasjon, er daratumumab, lenalidomid og deksametason et etablert alternativ med påvist overlevelsesgevinst [4]. Doser og valg av preparater må tilpasses skrøpelighet, cytopenier, nyrefunksjon, nevropati og infeksjonsrisiko.

Residiv behandles vanligvis med en kombinasjon av tre legemidler fra klasser som sykdommen fortsatt er sensitiv for. CAR-T-celler og bispesifikke antistoffer har høy aktivitet ved behandlingsresistent sykdom, men medfører særskilte risikoer, først og fremst cytokinfrigjøringssyndrom, nevrotoksisitet, langvarige cytopenier, hypogammaglobulinemi og alvorlige infeksjoner.

Bakgrunn og epidemiologi

Multippelt myelom utgår fra terminalt differensierte B-celler og kjennetegnes av klonal plasmacelleproliferasjon i beinmargen. Plasmacellene produserer vanligvis et monoklonalt komplett immunglobulin, oftest IgG eller IgA, eller bare lette kjeder. Ikke-sekretorisk eller oligosekretorisk myelom forekommer, og da får beinmargsdiagnostikk og bildediagnostikk større vekt.

Sykdommen forutgås i praksis alltid av monoklonal gammopati av usikker signifikans, MGUS, og noen ganger av et klinisk identifiserbart stadium av asymptomatisk myelom. MGUS forekommer hos omkring 5 prosent av voksne i screenede populasjoner, og risikoen for progresjon til malign plasmacellesykdom er i gjennomsnitt cirka 0,5 til 1 prosent per år. Risikoen varierer med M-komponentens størrelse, immunglobulintype og forholdet mellom frie lette kjeder [5].

Multippelt myelom er hovedsakelig en sykdom hos eldre. Medianalderen ved diagnose er omkring 70 år, men sykdommen forekommer også hos yngre voksne. Høy alder i seg selv skal ikke likestilles med skrøpelighet eller utelukke effektiv behandling. Funksjonsnivå, komorbiditet, kognisjon, ernæring og evne til å håndtere behandling er ofte mer relevante enn kronologisk alder. Skrøpelighetsvurderingen fra International Myeloma Working Group (IMWG) og forenklede skrøpelighetsskalaer kan brukes for å strukturere denne vurderingen [6].

Overlevelsen er betydelig bedret gjennom proteasomhemmere, immunmodulerende legemidler, anti-CD38-antistoffer, autolog stamcelletransplantasjon og senere cellulær immunterapi. Prognosen er likevel svært heterogen. Noen pasienter har langvarig sykdomskontroll, mens plasmacelleleukemi, ekstramedullær sykdom og multiple høyrisikoavvik fortsatt er forbundet med kort overlevelse.

Patofysiologi av betydning for håndteringen

Myelomcellene er avhengige av beinmargens mikromiljø. Interaksjoner med stromaceller, osteoklaster, osteoblaster, cytokiner og immunceller bidrar til vekst, legemiddelresistens og osteolyse. Økt osteoklastaktivitet og hemmet osteoblastfunksjon gir lytiske lesjoner, kompresjonsbrudd i virvler og hyperkalsemi. Fordi osteoblastfunksjonen forblir hemmet, tilheler lytiske myelomlesjoner sjelden, selv når den hematologiske sykdommen responderer.

Monoklonale lette kjeder filtreres i glomeruli og kan danne sylindre sammen med Tamm-Horsfall-protein i distale tubuli. Dette forårsaker myelomnyre (cast-nefropati), som er en hematologisk og nefrologisk akuttilstand. Hyperkalsemi, dehydrering, infeksjon, NSAID, jodkontrast og blokade av renin-angiotensinsystemet kan forverre nyreskaden. Albuminuri som dominerende funn taler mer for glomerulær skade, for eksempel AL-amyloidose eller lettkjededeposisjonssykdom (LCDD), enn for isolert myelomnyre.

Immunsvikten skyldes suppresjon av normale immunglobuliner, forstyrret antigenpresentasjon, nedsatt T-cellefunksjon, nøytropeni og behandling. Infeksjonsrisikoen er særlig høy i de første behandlingsmånedene, ved residiv og under T-cellerettet terapi.

Immunmodulerende legemidler, særlig i kombinasjon med deksametason, antrasykliner eller andre risikofaktorer, øker risikoen for venøs tromboembolisme. Profylakse skal derfor velges ut fra både tromboserisiko og blødningsrisiko [7].

Klinisk bilde

Vanlige symptomer og funn

Myelom kan oppdages gjennom skjelettsmerter, anemi, nedsatt nyrefunksjon, hyperkalsemi, residiverende infeksjoner eller en uventet M-komponent. Typiske presentasjoner er:

• Vedvarende rygg-, brystkasse- eller bekkensmerter.
• Kompresjonsbrudd i virvel eller patologisk fraktur etter lett traume.
• Tretthet, dyspné og nedsatt fysisk kapasitet som følge av anemi.
• Polyuri, tørste, obstipasjon, forvirring eller muskelsvakhet ved hyperkalsemi.
• Akutt eller subakutt forverring av nyrefunksjonen.
• Gjentatte luftveisinfeksjoner, pneumoni eller sepsis.
• Vekttap og generelt funksjonstap.
• Perifer nevropati, noen ganger relatert til paraproteinet, men oftere til komorbiditet eller behandling.
• Hyperviskositet, hovedsakelig ved høy konsentrasjon av IgA eller mer sjelden IgG.
• Tegn på AL-amyloidose, for eksempel nefrotisk syndrom, hjertesvikt med bevart ejeksjonsfraksjon, ortostatisme, makroglossi eller periorbitale blødninger.

Varselsymptomer som krever akutt håndtering

Nyoppstått muskelsvakhet, sensibilitetsnivå, gangvansker, ridebukseanestesi eller blæreforstyrrelse skal håndteres som truende ryggmargs- eller cauda equina-kompresjon. Akutt MR av relevant spinalregion, ofte hele ryggsøylen, skal gjøres uten opphold. Deksametason, strålebehandling og kirurgi vurderes ut fra nevrologisk status, spinal instabilitet, beinfragmenter i spinalkanalen og forventet overlevelse. Strålebehandling anbefales ved truende eller symptomgivende kompresjon, behandlingsresistente lokale smerter og visse patologiske frakturer. Kirurgi er særlig relevant ved instabilitet, rørknokkelfraktur eller mekanisk kompresjon fra beinfragmenter [8].

Alvorlig hyperkalsemi, oligurisk nyresvikt, sepsis, hyperviskositet og raskt progredierende cytopenier krever også akutt vurdering.

Utredning og diagnostikk

Når myelom skal mistenkes

Utred for monoklonal gammopati ved uforklart anemi, nedsatt nyrefunksjon, hyperkalsemi, patologisk fraktur, multiple lytiske lesjoner, uttalte skjelettsmerter, høy senkningsreaksjon (SR) med normal eller bare moderat forhøyet CRP, proteinuri, hyperproteinemi, immunglobulinsuppresjon eller klinisk mistanke om AL-amyloidose. Befolkningsscreening for MGUS anbefales ikke rutinemessig [5].

Initial laboratorieutredning

Følgende bør inngå:

• Blodstatus med differensialtelling og retikulocytter.
• Kreatinin, eGFR, natrium, kalium og urea.
• Ionisert kalsium eller albuminkorrigert kalsium.
• Albumin, totalprotein, leverprøver, laktatdehydrogenase og urat.
• Beta-2-mikroglobulin for stadieinndeling.
• Serumelektroforese og immunfiksasjon.
• Kvantifisering av IgG, IgA og IgM.
• Frie kappa- og lambdakjeder i serum samt ratio.
• Urinstiks og kvantifisering av albuminuri og total proteinuri.
• Urinelektroforese og immunfiksasjon, helst i døgnurin når nyrepåvirkning eller lette kjeder må karakteriseres.
• Blodtyping og forlikelighetsprøve før anti-CD38-behandling, fordi slik behandling kan forstyrre indirekte antiglobulintest.

Frie lette kjeder skal tolkes i relasjon til nyrefunksjonen. Nedsatt GFR kan øke begge kjedene og forskyve ratioen uten at det foreligger en klonal plasmacellesykdom. Et normalt serumelektroforeseresultat utelukker ikke lettkjedemyelom.

Beinmargsdiagnostikk

Beinmargsaspirat og biopsi skal vurdere:

• Andel plasmaceller.
• Klonalitet med flowcytometri eller immunhistokjemi.
• Morfologi og eventuell fibrose.
• Cytogenetiske avvik med FISH på anrikede plasmaceller.

FISH-panelet bør minst omfatte del(17p), t(4;14), t(14;16) og avvik i 1q. Tillegg av t(11;14) er viktig fordi avviket har potensielt behandlingsprediktiv betydning (venetoklaks). En beinmargsprøve kan undervurdere tumorbyrden på grunn av flekkvis infiltrasjon. Ved sterk klinisk mistanke bør prøvesvaret vurderes samlet med bildediagnostikk og om nødvendig gjentas.

Diagnosekriterier

Diagnosen aktivt multippelt myelom krever klonale beinmargsplasmaceller på minst 10 prosent eller biopsiverifisert bein- eller bløtvevsplasmocytom, sammen med minst én myelomdefinerende hendelse [1].

CRAB-funn kan bare tilskrives myelomet når alternative forklaringer er utilstrekkelige. En pasient med diabetisk nefropati og en liten M-komponent har for eksempel ikke automatisk myelomrelatert nyreskade.

Den høye FLC-ratioen skal verifiseres og tolkes med forsiktighet ved infeksjon, inflammasjon og nyresvikt. Raske endringer i biomarkører eller bildediagnostikk styrker indikasjonen for behandling.

MGUS, asymptomatisk myelom og aktivt myelom

Ved asymptomatisk myelom kan 20/2/20-modellen brukes til risikovurdering: M-komponent over 20 g/L, involvert/ikke-involvert FLC-ratio over 20 og beinmargsplasmaceller over 20 prosent. Risikoen øker med antall faktorer. Dynamisk økning av M-komponent eller lette kjeder, fallende hemoglobin og nyoppståtte fokale MR-funn er også bekymringsfulle. Observasjon er fortsatt standard for de fleste, mens behandling av høyrisikotilfeller i første rekke bør skje innenfor studier eller etter spesialistkonferanse.

Bildediagnostikk

Lavdose-CT av hele skjelettet er en praktisk førstelinjemetode for å identifisere osteolytiske lesjoner. FDG-PET/CT gir informasjon om metabolsk aktiv sykdom, ekstramedullære manifestasjoner og behandlingsrespons. Helkropps-MR med diffusjonssekvenser er mest sensitiv for diffus og fokal beinmargsinfiltrasjon og er særlig viktig når CT er negativ til tross for sterk mistanke [2].

Konvensjonell skjelettrøntgen er mindre sensitiv og bør ikke være eneste undersøkelse når moderne helkroppsavbildning er tilgjengelig. Et isolert økt FDG-opptak uten osteolyse oppfyller ikke i seg selv CRAB-kriteriet for skjelettsykdom, men kan begrunne målrettet MR eller biopsi.

Nyresvikt

Ved nyrepåvirkning skal serumkreatinin, eGFR, frie lette kjeder, døgnurinprotein, urinelektroforese og immunfiksasjon analyseres. Nyrebiopsi bør vurderes når proteinurien hovedsakelig består av albumin, når involvert fri lett kjede er under 500 mg/L, eller når årsaken ellers er uklar [9].

flowchart TD
A["Mistenkt myelom<br>symptomer eller M-komponent"] --> B["Blodstatus, kreatinin, kalsium<br>elektroforese, immunfiksasjon og FLC"]
B --> C["Beinmargsprøve med<br>flowcytometri og FISH"]
C --> D["Helkropps-CT, PET/CT<br>eller helkropps-MR"]
D --> E["Minst 10 prosent klonale plasmaceller<br>eller plasmocytom"]
E -->|"Ja"| F["Vurder CRAB<br>og SLiM"]
E -->|"Nei"| G["Vurder MGUS, annen diagnose<br>eller målrettet biopsi"]
F -->|"Kriterium oppfylt"| H["Aktivt multippelt myelom<br>behandlingsindikasjon"]
F -->|"Ikke noe kriterium"| I["MGUS eller asymptomatisk myelom<br>risikotilpasset oppfølging"]

Stadieinndeling og risikovurdering

R2-ISS kombinerer stadium i henhold til International Staging System (ISS), laktatdehydrogenase, del(17p), t(4;14) og 1q-avvik. Poeng gis som følger: ISS II 1 poeng, ISS III 1,5 poeng, del(17p) 1 poeng, t(4;14) 1 poeng, høy laktatdehydrogenase 1 poeng og 1q-avvik 0,5 poeng [10].

I utviklingsmaterialet var medianoverlevelsen ikke nådd i stadium I, 109,2 måneder i stadium II, 68,5 måneder i stadium III og 37,9 måneder i stadium IV [10]. Resultatene stammer hovedsakelig fra kliniske studier og skal ikke brukes som en eksakt prognose for den enkelte pasient.

Risikovurderingen bør også ta hensyn til ekstramedullær sykdom, sirkulerende plasmaceller, plasmacelleleukemi, raskt stigende M-komponent, tidlig residiv og flere samtidige cytogenetiske høyrisikoavvik.

Differensialdiagnoser

M-komponent sammen med nyre-, hjerte- eller nerveskade skal ikke avfeies som MGUS før monoklonal gammopati av klinisk signifikans og AL-amyloidose er vurdert.

Behandling

Overordnede prinsipper

Behandling skal startes ved aktivt myelom i henhold til SLiM-CRAB. Målet er rask og dyp hematologisk respons, gjenvinning av organfunksjon, forebygging av nye skjelettskader og langvarig sykdomskontroll med akseptabel livskvalitet.

Før behandlingsstart vurderes:

• Egnethet for transplantasjon.
• Skrøpelighet og komorbiditet.
• Nyrefunksjon og behov for umiddelbar cytoreduksjon.
• Cytogenetisk risiko og ekstramedullær sykdom.
• Nevropati, hjerte- og karsykdom og tromboserisiko.
• Infeksjonsstatus og vaksinasjonsbehov.
• Fertilitetsspørsmål hos yngre pasienter.
• Praktisk evne til å gjennomføre hyppige besøk og peroral behandling.

Svensk tilgang, refusjon og anbefalt behandlingslinje for nye kombinasjoner kan avvike fra internasjonale retningslinjer og endres raskt. Valg av regime skal derfor avstemmes mot gjeldende svensk regionalt handlingsprogram og svenske legemiddelbeslutninger.

Pasienter som er egnet for transplantasjon

En moderne behandlingssekvens omfatter vanligvis:

1. Induksjon over tre til seks sykluser.
2. Stamcellemobilisering og høsting.
3. Høydose melfalan etterfulgt av autolog stamcelletransplantasjon.
4. Konsolidering i utvalgte protokoller.
5. Vedlikeholdsbehandling.

Daratumumab, bortezomib, lenalidomid og deksametason er et viktig førstelinjealternativ. I PERSEUS-studien var 48-måneders progresjonsfri overlevelse 84,3 prosent med daratumumabkombinasjonen og 67,7 prosent med bortezomib, lenalidomid og deksametason. MRD-negativitet ble oppnådd hos henholdsvis 75,2 og 47,5 prosent [3].

Daratumumab, bortezomib, talidomid og deksametason er et alternativ når lenalidomid ikke brukes i induksjonen. I CASSIOPEIA økte tillegg av daratumumab andelen komplett respons og MRD-negativitet og bedret progresjonsfri overlevelse [11]. Langtidsoppfølgingen støtter vedvarende sykdomskontroll med daratumumabbasert induksjon og konsolidering [12].

Autolog transplantasjon bør planlegges tidlig, også når den kliniske responsen på induksjonen er svært god. Kronologisk alder er ikke et absolutt kriterium, men betydelig skrøpelighet, alvorlig hjerte-, lunge- eller leversykdom og lav fysiologisk reserve kan gjøre høydosebehandling uegnet.

Vedlikehold med lenalidomid etter transplantasjon forlenger både progresjonsfri og total overlevelse. En metaanalyse på pasientnivå viste median progresjonsfri overlevelse på 52,8 måneder med lenalidomid sammenlignet med 23,5 måneder med placebo eller observasjon. Hasardratioen for død var 0,75. Sekundære primære maligniteter var noe hyppigere under lenalidomid, men risikoen for myelomprogresjon var større uten vedlikehold [13].

Ved høyrisikocytogenetikk brukes ofte intensivert vedlikeholdsbehandling med en proteasomhemmer eller et anti-CD38-antistoff i tillegg til lenalidomid, men optimal kombinasjon og behandlingsvarighet er ikke fullt ut fastslått.

Pasienter som ikke er aktuelle for transplantasjon

Skrøpelighetsvurderingen skal styre intensiteten. En sprek eldre pasient kan ofte få fullverdig trippel- eller firekombinasjon. En skrøpelig pasient kan trenge lavere deksametasoneksponering, lavere startdose av lenalidomid, sjeldnere bortezomib og tidlig overgang til en enklere vedlikeholdsfase.

Daratumumab, lenalidomid og deksametason bedret både progresjonsfri og total overlevelse sammenlignet med lenalidomid og deksametason i MAIA. Ved 56,2 måneders oppfølging var median progresjonsfri overlevelse ikke nådd med daratumumabkombinasjonen og 34,4 måneder i kontrollgruppen. Hasardratioen for død var 0,68 [4].

Daratumumab, bortezomib, melfalan og prednison bedret også overlevelsen sammenlignet med bortezomib, melfalan og prednison. Treårsoverlevelsen var henholdsvis 78,0 og 67,9 prosent [14]. Melfalanbasert førstelinjebehandling brukes likevel mindre når lenalidomidbaserte strategier er tilgjengelige.

Doseringsprinsipper for utvalgte regimer og støttebehandling

Doser skal alltid tilpasses behandlingsprotokoll, nyrefunksjon, alder, skrøpelighet og toksisitet. Tabellen gjengir studerte standarddoser for noen sentrale legemidler, ikke en fullstendig ordinasjonsmal.

Akutt nyrepåvirkning

Ved mistenkt myelomnyre skal behandling startes raskt og ikke avvente fullstendig stadieutredning. Tiltakene omfatter:

• Umiddelbar væskeoptimalisering dersom hjertesvikt eller annen kontraindikasjon ikke foreligger.
• Seponering av NSAID og andre nefrotoksiske legemidler.
• Behandling av hyperkalsemi og infeksjon.
• Høydose deksametason som del av rask cytoreduksjon.
• Bortezomibbasert kombinasjonsbehandling, ofte sammen med anti-CD38-antistoff.
• Dialyse etter vanlige nefrologiske indikasjoner.

Bortezomibbaserte regimer er hjørnesteinen fordi legemidlet kan gis ved alvorlig nyresvikt og ofte gir rask reduksjon av frie lette kjeder. Mekanisk eliminasjon av lette kjeder med spesielle dialysefiltre har ikke vist bedret total overlevelse og erstatter ikke effektiv cytoreduksjon [9].

Skjelettsykdom

Zoledronsyre anbefales vanligvis ved nydiagnostisert behandlingskrevende myelom, også når tydelige lytiske lesjoner mangler. Etter minst 12 måneders månedlig behandling og oppnådd svært god partiell respons eller bedre kan behandlingsintervallet forlenges eller behandlingen avsluttes individuelt [8].

Denosumab er et alternativ, særlig ved nedsatt nyrefunksjon. I en randomisert studie var denosumab likeverdig med zoledronsyre med hensyn til tid til første skjelettrelaterte hendelse. Nyretoksisitet var mindre vanlig med denosumab, 10 prosent sammenlignet med 17 prosent, mens hypokalsemi var vanligere, 17 prosent sammenlignet med 12 prosent [16].

Kontroller tannstatus før behandling. Unngå om mulig invasive tanninngrep under pågående behandling på grunn av risikoen for kjeveosteonekrose. Sørg for tilførsel av kalsium og D-vitamin dersom hyperkalsemi ikke foreligger. Denosumab skal ikke avsluttes brått uten en plan for å motvirke en rebound-økning i beinresorpsjonen.

Infeksjonsprofylakse

Vaksinasjon mot influensa, covid-19 og pneumokokker bør tilbys. Levende vaksiner skal unngås ved betydelig immunsuppresjon. Aciklovir eller valaciklovir brukes vanligvis under behandling med proteasomhemmere, anti-CD38-behandling og visse T-cellerettede behandlinger for å forebygge herpes zoster.

Levofloksacinprofylakse i de første 12 behandlingsukene reduserte i TEAMM-studien risikoen for første feberepisode eller død fra 27 til 19 prosent. Profylakse bør likevel individualiseres med hensyn til resistenssituasjon, QT-tid, interaksjoner, nyrefunksjon, tendinopati og Clostridioides difficile [18].

Intravenøst eller subkutant immunglobulin kan vurderes ved uttalt hypogammaglobulinemi og residiverende alvorlige bakterielle infeksjoner, særlig under behandling med bispesifikke antistoffer.

Tromboseprofylakse

Tromboserisikoen skal vurderes før immunmodulerende behandling og fortløpende ved endret sykdom eller mobilitet. Risikofaktorer er tidligere venøs tromboembolisme, immobilisering, fedme, sentralt venekateter, høydose deksametason, erytropoesestimulerende legemidler, pågående infeksjon og kombinasjonsbehandling.

Acetylsalisylsyre kan brukes ved lav risiko. Lavmolekylært heparin eller direktevirkende oralt antikoagulasjonsmiddel er ofte bedre egnet ved høyere risiko, forutsatt akseptabel blødningsrisiko og trombocyttall. Valget skal individualiseres og følge gjeldende lokale anbefalinger [7].

Residiv og refraktær sykdom

Bekreft biokjemisk eller klinisk progresjon og vurder om umiddelbar behandling er nødvendig. Raskt stigende lette kjeder, nyoppstått nyresvikt, cytopenier, hyperkalsemi, skjelettlesjoner eller ekstramedullær sykdom tilsier rask behandlingsstart.

Valget av regime baseres på:

• Hvilke legemiddelklasser pasienten er eksponert for.
• Om sykdommen er refraktær mot lenalidomid, proteasomhemmer eller anti-CD38-antistoff.
• Tid til residiv og tidligere responsvarighet.
• Cytogenetikk og ekstramedullær sykdom.
• Nyrefunksjon, nevropati, hjertesykdom og infeksjoner.
• Mulighet for CAR-T-celler eller bispesifikt antistoff.

For pasienter som ikke er refraktære mot anti-CD38-behandling, kan daratumumab, karfilzomib og deksametason brukes. I CANDOR bedret denne kombinasjonen progresjonsfri overlevelse sammenlignet med karfilzomib og deksametason, med hasardratio 0,63 [20]. Isatuksimab, karfilzomib og deksametason ga tilsvarende forbedring sammenlignet med karfilzomib og deksametason i IKEMA [21].

Andre vanlige prinsipper er pomalidomidbasert behandling ved lenalidomidresistens, karfilzomibbasert behandling etter bortezomib og anti-CD38-basert behandling dersom slik behandling ikke er gitt tidligere, eller dersom forrige respons var langvarig. Venetoklaks kan ha særlig aktivitet ved t(11;14), men bruken er selektert og kan i Sverige være begrenset til spesielle situasjoner eller kliniske studier.

CAR-T-celler og bispesifikke antistoffer

BCMA-rettede CAR-T-celler kan gi dype responser etter flere tidligere behandlingslinjer. Ciltacabtagene autoleucel reduserte risikoen for progresjon eller død sammenlignet med standardbehandling hos lenalidomidrefraktære pasienter etter én til tre tidligere linjer. Hasardratioen var 0,26, og komplett respons eller bedre ble oppnådd hos 73,1 prosent [22].

Idecabtagene vicleucel bedret median progresjonsfri overlevelse fra 4,4 til 13,3 måneder hos trippelklasseeksponerte pasienter etter to til fire tidligere regimer [23]. Pasientutvelgelse og henvisning bør skje tidlig fordi produksjonstid, sykdomstempo, infeksjon og nedsatt organfunksjon kan hindre senere behandling.

Teklistamab, et bispesifikt antistoff mot BCMA og CD3, ga respons hos 63 prosent av tungt forbehandlede pasienter. Infeksjoner forekom hos 76,4 prosent og infeksjoner av grad 3 eller 4 hos 44,8 prosent [19]. Behandlingen krever trinnvis dosering, observasjon for cytokinfrigjøringssyndrom og en aktiv strategi for antiviral profylakse, vaksinasjon, immunglobulinsubstitusjon og pneumocystisprofylakse i henhold til lokale retningslinjer.

Oppfølging og prognose

Vurdering av behandlingsrespons

Følg den samme markøren som var målbar ved diagnose:

• M-komponent i serum.
• M-komponent eller lette kjeder i urin når relevant.
• Frie lette kjeder ved lettkjede- eller oligosekretorisk myelom.
• Blodstatus, kreatinin, kalsium og albumin.
• Symptomer, funksjonsnivå og toksisitet.
• Bildediagnostikk ved nye smerter, nevrologiske symptomer, ekstramedullær sykdom eller ikke-sekretorisk myelom.

Respons klassifiseres i henhold til IMWG som partiell respons, svært god partiell respons, komplett respons og stringent komplett respons. Komplett respons krever negativ immunfiksasjon i serum og urin samt mindre enn 5 prosent plasmaceller i beinmargen. MRD analyseres vanligvis med flowcytometri eller sekvensering med en sensitivitet på minst 10^-5. MRD-negativitet er sterkt prognostisk, men bør normalt ikke alene styre avslutning av behandling utenfor protokoll.

Intervaller

Under aktiv behandling tas laboratoriekontroller vanligvis før hver syklus. Etter stabilisering eller under vedlikehold kan intervallet ofte forlenges til hver fjerde til hver tolvte uke. Ved asymptomatisk myelom gjøres kontroller initialt med omtrent to til tre måneders intervall, deretter sjeldnere ved stabilt lavrisikobilde. Høyrisikopasienter trenger tettere laboratorieoppfølging og gjentatt avansert bildediagnostikk.

Nye skjelettsmerter skal ikke avvente neste rutinekontroll. De kan være første tegn på progresjon til tross for stabil M-komponent, særlig ved klonal endring til oligosekretorisk eller ekstramedullær sykdom.

Langtidskomplikasjoner

Følg systematisk:

• Perifer nevropati og autonom dysfunksjon.
• Infeksjoner og immunglobulinnivåer.
• Venøs og arteriell tromboembolisme.
• Osteoporose, kompresjonsbrudd i virvler og kroniske smerter.
• Nyrefunksjon og proteinuri.
• Katarakt, diabetes, muskelsvakhet og osteoporose ved langvarig steroideksponering.
• Sekundære maligniteter under langvarig behandling.
• Psykisk uhelse, fatigue, kognisjon og arbeidsevne.

Rehabilitering bør omfatte individuelt tilpasset fysisk aktivitet, fallforebygging, smertebehandling og ernæringsstøtte. Pasienter med uttalt osteolyse eller ustabile lesjoner skal vurderes av fysioterapeut med erfaring med myelomskjelett før tung belastning.

Prognose

Prognosen påvirkes av R2-ISS, cytogenetikk, alder, skrøpelighet, nyrefunksjon, ekstramedullær sykdom, behandlingsrespons og varigheten av første remisjon. Tidlig residiv etter autolog transplantasjon eller under pågående vedlikeholdsbehandling er et høyrisikotegn. Dyp og vedvarende MRD-negativ respons er forbundet med bedre prognose, men residiv kan oppstå også etter flere års remisjon.

Pasientene gjennomgår ofte flere remisjoner og residiver. Behandlingsplanen bør derfor ikke bare optimalisere neste respons, men også bevare fremtidige alternativer, forebygge irreversibel organpåvirkning og tidlig identifisere kandidater for kliniske studier, CAR-T-celler eller bispesifikke antistoffer.

Kilder

1. Rajkumar SV. Updated Diagnostic Criteria and Staging System for Multiple Myeloma. American Society of Clinical Oncology Educational Book 2016. PMID: 27249749
2. Chakraborty R, Hillengass J, Lentzsch S. How do we image patients with multiple myeloma and precursor states? British Journal of Haematology 2023. PMID: 37217164
3. Sonneveld P et al. Daratumumab, Bortezomib, Lenalidomide, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. New England Journal of Medicine 2024. PMID: 38084760
4. Facon T et al. Daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone versus lenalidomide and dexamethasone alone in newly diagnosed multiple myeloma: overall survival results from the MAIA trial. Lancet Oncology 2021. PMID: 34655533
5. Liu Y, Parks AL. Diagnosis and Management of Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance: A Review. JAMA Internal Medicine 2025. PMID: 39960681
6. Sim S et al. The importance of frailty assessment in multiple myeloma: a position statement from the Myeloma Scientific Advisory Group to Myeloma Australia. Internal Medicine Journal 2023. PMID: 36880355
7. De Stefano V et al. Thrombosis in multiple myeloma: risk stratification, antithrombotic prophylaxis, and management of acute events. Haematologica 2022. PMID: 35861017
8. Terpos E et al. Treatment of multiple myeloma-related bone disease: recommendations from the Bone Working Group of the International Myeloma Working Group. Lancet Oncology 2021. PMID: 33545067
9. Dimopoulos MA et al. Management of multiple myeloma-related renal impairment: recommendations from the International Myeloma Working Group. Lancet Oncology 2023. PMID: 37414019
10. D'Agostino M et al. Second Revision of the International Staging System for Overall Survival in Multiple Myeloma. Journal of Clinical Oncology 2022. PMID: 35605179
11. Moreau P et al. Bortezomib, thalidomide, and dexamethasone with or without daratumumab before and after autologous stem-cell transplantation for newly diagnosed multiple myeloma. Lancet 2019. PMID: 31171419
12. Moreau P et al. Bortezomib, thalidomide, and dexamethasone with or without daratumumab and followed by daratumumab maintenance or observation in transplant-eligible newly diagnosed multiple myeloma: long-term follow-up of CASSIOPEIA. Lancet Oncology 2024. PMID: 38889735
13. McCarthy PL et al. Lenalidomide Maintenance After Autologous Stem-Cell Transplantation in Newly Diagnosed Multiple Myeloma: A Meta-Analysis. Journal of Clinical Oncology 2017. PMID: 28742454
14. Mateos MV et al. Overall survival with daratumumab, bortezomib, melphalan, and prednisone in newly diagnosed multiple myeloma. Lancet 2020. PMID: 31836199
15. Facon T et al. Daratumumab plus Lenalidomide and Dexamethasone for Untreated Myeloma. New England Journal of Medicine 2019. PMID: 31141632
16. Raje N et al. Denosumab versus zoledronic acid in bone disease treatment of newly diagnosed multiple myeloma. Lancet Oncology 2018. PMID: 29429912
17. Regionala cancercentrum i samverkan. Nationellt vårdprogram myelom, version 3.3. 2025. https://kunskapsbanken.cancercentrum.se/diagnoser/myelom/vardprogram/
18. Drayson MT et al. Levofloxacin prophylaxis in patients with newly diagnosed myeloma: the TEAMM trial. Lancet Oncology 2019. PMID: 31668592
19. Moreau P et al. Teclistamab in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. New England Journal of Medicine 2022. PMID: 35661166
20. Dimopoulos M et al. Carfilzomib, dexamethasone, and daratumumab versus carfilzomib and dexamethasone for relapsed or refractory multiple myeloma. Lancet 2020. PMID: 32682484
21. Moreau P et al. Isatuximab, carfilzomib, and dexamethasone in relapsed multiple myeloma: the IKEMA trial. Lancet 2021. PMID: 34097854
22. San-Miguel J et al. Cilta-cel or Standard Care in Lenalidomide-Refractory Multiple Myeloma. New England Journal of Medicine 2023. PMID: 37272512
23. Rodriguez-Otero P et al. Ide-cel or Standard Regimens in Relapsed and Refractory Multiple Myeloma. New England Journal of Medicine 2023. PMID: 36762851