Diagnostiske kriterier for myelomatose

Klinisk bakgrunn

Grensedragningen mellom smoldering myelom og symptomatisk multippelt myelom er en av de vanskeligste avgjørelsene i hematologisk praksis. Legger man terskelen for lavt, risikerer pasienten irreversibel organskade; legger man den for høyt, utsettes pasienten for toksisk behandling uten sikker nytte.

Frem til 2014 ble multippelt myelom definert utelukkende av CRAB-kriteriene. Pasienter med smoldering myelom med høy progresjonsrisiko som ennå ikke hadde utviklet CRAB-funn, ble observert, og noen rakk å utvikle irreversibel nyreskade eller skjelettkomplikasjoner før behandling ble satt i gang. IMWGs kriterier fra 2014 la til tre biomarkører under akronymet SLiM, valgt fordi hver av dem var knyttet til en progresjonsrisiko på omtrent 80 % innen to år i minst to uavhengige studier [1]. Hensikten var å muliggjøre behandling før endeorganskade oppstår, ikke å utvide diagnosedefinisjonen [2].

Beregning av diagnostiske kriterier for multippelt myelom

Diagnosen krever to vilkår samtidig:

$$\text{Diagnose} = \left(\text{BMPC} \geq 10$$

der BMPC er klonale plasmaceller i benmarg og MDE er en myelomdefinerende hendelse. En MDE kan være et hvilket som helst CRAB-funn eller en hvilken som helst SLiM-biomarkør. CRAB står for hyperkalsemi, nyresvikt, anemi og skjelettlesjoner (bone lesions), og CRAB-funnene skal være forårsaket av plasmacellesykdommen og ikke av annen etiologi. SLiM-biomarkørene er ≥60 % klonale plasmaceller i benmarg, FLC-ratio ≥100 med involvert FLC ≥100 mg/L, samt >1 fokal lesjon ≥5 mm på MR [1].

Utledningen bygger på IMWGs konsensusprosess i 2014, der biomarkørene ble valgt på grunnlag av retrospektive kohortstudier. For FLC-ratioen utgjordes grunnlaget blant annet av en Mayo-kohort med 586 pasienter med smoldering myelom, der undergruppen på 15 % som hadde FLC-ratio ≥100, viste en 2-års progresjonsrisiko på 72 % og en median tid til progresjon på 15 måneder [5]. Oppdateringen fra 2024 presiserer at FLC-ratio ≥100 i tillegg forutsetter monoklonalt protein i urin ≥200 mg/24 timer, siden pasienter med lavt urinprotein har en særlig lav progresjonsrisiko [2].

Tolkning i praksis

Hvis kriteriene er oppfylt, stilles diagnosen multippelt myelom, og systemisk behandling igangsettes etter gjeldende risikostratifisering. Hvis kriteriene ikke er oppfylt, består diagnosen smoldering myelom eller MGUS, og pasienten følges med regelmessige kontroller. Det er sentralt at ≥10 % klonale plasmaceller i benmarg uten myelomdefinerende hendelse ikke er nok til diagnose: pasienten har da smoldering myelom hvis M-protein er ≥3 g/dL og/eller FLC-ratioen er forhøyet, eller MGUS hvis M-protein er <3 g/dL [2].

Et enkeltstående CRAB-funn som ikke kan forklares av plasmacellesykdommen, utgjør ikke en myelomdefinerende hendelse. Hyperkalsemi kan skyldes primær hyperparatyreoidisme, nyreinsuffisiens kan skyldes hypertensjon eller diabetes, anemi kan skyldes jernmangel, og skjelettlesjoner kan skyldes annen metastaserende kreft. Årsakssammenhengen må fastslås med sikkerhet før kriteriet regnes som oppfylt [1].

Validering og ytelse

En systematisk oversikt med metaanalyse fra 2023 (11 studier, 3482 pasienter) viser at progresjonsrisikoen for SLiM-biomarkørene var betydelig lavere i studier publisert etter 2014 enn i studiene som lå til grunn for kriteriene [3]. For ≥60 % klonale plasmaceller falt 2-års progresjonsrisikoen fra 86 % til 46 %, og mediantiden til progresjon økte fra 9 til 30 måneder. For FLC-ratio ≥100 falt 2-årsrisikoen fra 73 % til 32 %, og mediantiden til progresjon økte fra 15 til 48 måneder. For fokale lesjoner på MR mangler studier publisert etter 2014, og derfor står det opprinnelige estimatet uendret [3].

I en Mayo-kohort med 421 pasienter som fortsatt ble klassifisert som smoldering myelom etter at de reviderte kriteriene var tatt i bruk, kunne gjenværende risiko stratifiseres med BMPC >20 %, M-protein >2 g/dL og FLC-ratio >20. Mediantiden til progresjon var 110 måneder i lavrisikogruppen (ingen av tre risikofaktorer), 68 måneder i mellomgruppen (én risikofaktor) og 29 måneder i høyrisikogruppen (≥2 risikofaktorer) [4].

En debattartikkel fra 2026 foreslår at FLC-ratio ≥100 bør strykes som selvstendig myelomdefinerende hendelse, med henvisning til populasjonsbaserte data som viser en 2-års progresjonsrisiko på bare 30 %, og til at >70 % av pasientene med FLC-ratio ≥100 har monoklonalt protein i urin <200 mg, en undergruppe med en 2-årsrisiko på 14 % [6]. IMWG har hittil ikke revidert kriteriene [2].

Begrensninger

Kriteriene gjelder ved initial presentasjon og er ikke utformet for restaging ved tilbakefall. De tar ikke hensyn til cytogenetisk risiko; pasienter med t(4;14), del(17p) eller gain(1q) kan ha aggressiv sykdom selv uten åpenbare CRAB-funn eller SLiM-biomarkører [2].

Progresjonsrisikoen for SLiM-biomarkørene har sunket i nyere studier, trolig som følge av bedre bildediagnostikk med mer følsomme MR-protokoller og bredere screening av asymptomatiske pasienter. En pasient som oppfyller SLiM-kriteriet ≥60 % klonale plasmaceller, har i nyere data en 2-årsrisiko på under 50 %, noe som er betydelig lavere enn 80 %-terskelen som begrunnet innføringen av kriteriet [3].

Vanlige feil ved bruk er å regne med CRAB-funn uten å sikre årsakssammenhengen med plasmacellesykdommen, å stole på FLC-ratio uten å verifisere at involvert FLC er ≥100 mg/L, å utelate kvantifisering av urinprotein, samt å tolke en enkelt fokal lesjon på MR som oppfyllelse av kriteriet når >1 lesjon kreves [1, 2].

Kilder

1. Rajkumar SV, m.fl. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol 2014. PMID: 25439696
2. Rajkumar SV. Multiple myeloma: 2024 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol 2024. PMID: 38943315
3. Ludwig H, m.fl. SLiM CRAB criteria revisited: temporal trends in prognosis of patients with smoldering multiple myeloma who meet the definition of 'biomarker-defined early multiple myelom'. EClinicalMedicine 2023. PMID: 36969337
4. Lakshman A, m.fl. Risk stratification of smoldering multiple myeloma incorporating revised IMWG diagnostic criteria. Blood Cancer J 2018. PMID: 29895887
5. Larsen JT, m.fl. Serum free light chain ratio as a biomarker for high-risk smoldering multiple myeloma. Leukemia 2013. PMID: 23183428
6. Chakraborty R, Mohyuddin GR. Time to revise myeloma diagnostic criteria? A decade of accumulated evidence on a serum free light chain ratio of ≥100. Blood 2026. PMID: 41557896