Monoklonal gammopati av renal signifikans: diagnostikk og behandling

Sammendrag

Monoklonal gammopati av renal signifikans, MGRS, er en samlebetegnelse for nyresykdom som forårsakes av et nefrotoksisk monoklonalt immunglobulin fra en liten B-celle- eller plasmacelleklon, uten at klonen i seg selv oppfyller etablerte hematologiske kriterier for behandlingskrevende malignitet. MGRS er altså ikke monoklonal gammopati av usikker signifikans (MGUS) med samtidig nyresykdom. Det kreves en sannsynlig årsakssammenheng mellom det monoklonale proteinet og nyreskaden. Diagnosen stilles vanligvis ved nyrebiopsi med lysmikroskopi, immunfluorescens og elektronmikroskopi. Serum- og urinelektroforese med immunfiksering samt frie lette kjeder i serum skal analyseres, men negative resultater utelukker ikke MGRS. Benmargsundersøkelse med flowcytometri og cytogenetikk brukes for å identifisere klonen.

Kliniske uttrykk omfatter albuminuri eller annen proteinuri, nefrotisk syndrom, hematuri, progredierende nyrefunksjonssvikt, Fanconis syndrom og i noen tilfeller systemisk amyloidose, kryoglobulinemi eller komplementmediert sykdom. Behandlingen rettes mot den proteinproduserende klonen, selv om tumorbyrden er liten. Plasmacelledrevet sykdom behandles vanligvis med bortezomib- eller daratumumabbasert terapi, mens en CD20-positiv B-celleklon vanligvis behandles med rituksimabbasert terapi. Målet er rask og dyp hematologisk respons, helst svært god partiell respons eller komplett respons, fordi dette er tydelig knyttet til bedre nyrerespons og redusert risiko for terminal nyresvikt. Ved klonnegativ proliferativ glomerulonefritt med monoklonale immunglobulinavleiringer (PGNMID) er behandlingen mer usikker og må individualiseres. Nyrefunksjonen, proteinurien, graden av kronisk skade i biopsien, pasientens biologiske alder og muligheten for fremtidig nyretransplantasjon skal tas med i vurderingen. Nyretransplantasjon er mulig, men risikoen for residiv er høy dersom den hematologiske sykdommen ikke er godt kontrollert.

Bakgrunn og epidemiologi

Definisjon

International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group definerer MGRS ved to samtidige forhold:

1. En eller flere nyrelesjoner er forårsaket av et nefrotoksisk monoklonalt immunglobulin.
2. Den underliggende B-celle- eller plasmacelleklonen oppfyller ikke i seg selv gjeldende hematologiske kriterier for behandling av myelomatose, Waldenströms makroglobulinemi, kronisk lymfatisk leukemi eller annen lymfoproliferativ malignitet [1].

Begrepet ble innført for å synliggjøre at en liten klon kan gi irreversibel nyreskade selv om den tidligere ville ha blitt klassifisert som MGUS og latt være ubehandlet [2]. MGRS er derfor en behandlingsindikasjon som baseres på organskade, ikke på klonens størrelse.

Ulmende myelomatose, ulmende Waldenströms makroglobulinemi, monoklonal B-celle-lymfocytose og lavgradige lymfomer kan omfattes av MGRS dersom de ikke ellers krever behandling. Dersom pasienten derimot oppfyller kriterier for behandlingskrevende hematologisk malignitet, klassifiseres tilstanden etter maligniteten, ikke som MGRS. Lettkjedesylindre i tubuli, såkalt cast-nefropati, regnes som en myelomdefinerende nyremanifestasjon og faller derfor som regel utenfor MGRS-begrepet [1].

AL-amyloidose kan være en MGRS-assosiert sykdom når en liten plasmacelleklon forårsaker nyreamyloidose uten annen myelomdefinerende hendelse. I klinisk praksis brukes likevel ofte den spesifikke diagnosen AL-amyloidose, særlig ved systemisk sykdom.

Forekomst

Eksakt insidens av MGRS i befolkningen er ukjent. Tilstanden er sannsynligvis underdiagnostisert fordi:

• monoklonale proteiner kan forekomme i svært lav konsentrasjon
• nyrebiopsi ikke alltid utføres hos eldre pasienter med kronisk nyresykdom
• en påvist monoklonal komponent feilaktig kan bli oppfattet som betydningsløs MGUS
• enkelte lesjoner, særlig PGNMID, ofte mangler påvisbar sirkulerende monoklonal komponent.

MGUS forekommer hos omtrent 3 prosent av personer over 50 år, cirka 5 prosent over 70 år og opptil 8 prosent av eldre menn. Kronisk nyresykdom er også vanlig i disse aldersgruppene. Samtidig MGUS og nyresykdom innebærer derfor ikke automatisk MGRS [1]. I en biopsikohort med 280 pasienter med monoklonal gammopati og nyresykdom hadde 33 prosent en MGRS-lesjon. AL-amyloidose var vanligst, fulgt av PGNMID, lettkjedeavleiringssykdom, type I-kryoglobulinemisk glomerulonefritt og lettkjede-proksimal tubulopati [3].

Patofysiologi og klassifikasjon

Typen nyreskade bestemmes først og fremst av det monoklonale immunglobulinets struktur, ladning, løselighet, evne til selvaggregering og interaksjon med matriks, celler eller komplementsystemet. Klonens størrelse har mindre betydning. En svært liten klon kan dermed produsere et sterkt nefrotoksisk protein [1,4].

Skaden kan oppstå gjennom:

• organisert avleiring i form av fibriller, mikrotubuli eller krystaller
• ikke-organisert granulær eller lineær avleiring
• intracellulær akkumulering i proksimale tubulusceller eller histiocytter
• komplementaktivering uten tydelig immunglobulinavleiring
• endotelskade og trombotisk mikroangiopati.

Viktige MGRS-assosierte nyrelesjoner

MIDD og amyloidose rammer ofte flere nyrekompartmenter. PGNMID er derimot vanligvis begrenset til glomeruli. Ved C3-glomerulopati og trombotisk mikroangiopati kan immunglobulinavleiring mangle helt, noe som gjør det vanskeligere å bevise sammenhengen med gammopatien [1,4].

Klinisk bilde

Renale manifestasjoner

MGRS skal mistenkes ved monoklonal gammopati i kombinasjon med noe av følgende:

• nyoppstått eller økende albuminuri eller proteinuri
• nefrotisk syndrom
• glomerulær hematuri
• raskt eller uforklart fallende eGFR
• akutt nyreskade uten annen tydelig forklaring
• Fanconis syndrom eller annen proksimal tubulær dysfunksjon
• lav C3 eller C4 i kombinasjon med glomerulonefritt
• tilbakekomst av tidligere uavklart nyresykdom etter nyretransplantasjon.

Albumindominert proteinuri taler for glomerulær skade, for eksempel amyloidose, MIDD eller PGNMID. En stor forskjell mellom total proteinuri og albuminuri tyder på utskillelse av lette kjeder eller annen tubulær proteinuri. Urinstiks for albumin kan derfor undervurdere sykdomsbyrden.

I en stor MIDD-kohort hadde 69 prosent eGFR under 30 ml/min/1,73 m² og 18 prosent trengte nyreerstattende behandling allerede ved diagnose. Median forsinkelse mellom oppdaget nyreavvik og MIDD-diagnose var omkring 12 måneder [5].

PGNMID presenterer seg oftest som kronisk glomerulær sykdom. Omkring halvparten har nefrotisk syndrom, cirka to tredjedeler nedsatt nyrefunksjon og opptil 80 prosent hematuri. Akutt nefrittisk syndrom er mindre vanlig. Lav C3 eller C4 ses hos et mindretall [6,7].

Ved nyreamyloidose er proteinurien vanligvis albumindominert og ofte nefrotisk. Isolert hematuri er uvanlig. AL-amyloidose bør særlig mistenkes ved samtidig hjertesvikt med fortykkede ventrikkelvegger, ortostatisme, autonom eller perifer nevropati, makroglossi eller periorbital purpura [8].

Ekstrarenale ledetråder

Utredning og diagnostikk

Prinsipper

MGRS-utredningen krever samarbeid mellom nefrolog, hematolog og nyrepatolog. Nyrebiopsien identifiserer lesjonen. Hematologisk utredning identifiserer den produserende klonen og avgjør om pasienten har MGRS eller en manifest malignitet.

flowchart TD
A["Monoklonal komponent og<br>nyrepåvirkning"] --> B["Kvantifiser proteinuri,<br>albuminuri, hematuri og eGFR"]
B --> C["Serum- og urinelektroforese<br>med immunfiksering samt sFLC"]
C --> D["Vurder om nyresykdommen<br>har en annen sikker forklaring"]
D -->|"Nei eller usikkert"| E["Nyrebiopsi med lysmikroskopi,<br>immunfluorescens og elektronmikroskopi"]
D -->|"Ja"| F["Behandle alternativ årsak<br>og følg nyreforløpet"]
E --> G["MGRS-assosiert lesjon"]
G --> H["Benmargsprøve med morfologi,<br>flowcytometri, FISH og genetikk"]
H --> I["Klassifiser plasma- eller<br>B-celleklon"]
I --> J["Klonrettet behandling og<br>renal støttebehandling"]
E --> K["Ingen MGRS-lesjon"]
K --> F

Innledende laboratorieutredning

Følgende bør inngå:

• hematologiske prøver med differensialtelling
• kreatinin, eGFR, urea og elektrolytter
• kalsium, fosfat, bikarbonat og urat
• albumin, leverprøver og laktatdehydrogenase
• kvantifisering av total proteinuri og albuminuri, helst døgnurin eller validerte ratioer
• urinsediment
• serumelektroforese og serumimmunfiksering
• urinelektroforese og urinimmunfiksering
• frie lette kjeder i serum, sFLC, med kappa/lambda-ratio
• IgG, IgA og IgM
• C3 og C4
• kryoglobuliner ved relevant klinikk eller proliferativ glomerulonefritt
• hepatitt B, hepatitt C og hiv ved kryoglobulinemi eller før immunsuppressiv behandling.

Kombinasjonen serumimmunfiksering, urinimmunfiksering og sFLC gir høyest sensitivitet. Ved AL-amyloidose kan samlet bruk påvise et monoklonalt avvik hos omkring 97 prosent [8].

Begge de frie lette kjedene stiger ved nedsatt glomerulær filtrasjon. Ratioen er derfor mer informativ enn en isolert konsentrasjon. Et mye brukt referanseintervall for kappa/lambda-ratioen ved eGFR under 60 ml/min/1,73 m² er 0,37 til 3,10, sammenlignet med omtrent 0,26 til 1,65 ved normal nyrefunksjon [3,9]. Analysemetoden og laboratoriets egne nyrefunksjonstilpassede intervaller skal følges. En normal ratio utelukker ikke sykdom som produserer intakt immunglobulin, eller PGNMID.

Når skal nyrebiopsi utføres?

Nyrebiopsi anbefales ved monoklonal gammopati og:

• uforklart nedsatt nyrefunksjon
• proteinuri som ikke rimelig forklares av annen sykdom
• atypisk eller raskt forløp ved diabetes eller hypertensjon
• glomerulær hematuri
• Fanconis syndrom eller uforklart proksimal tubulær dysfunksjon
• mistenkt C3-glomerulopati eller trombotisk mikroangiopati
• mistenkt residiv etter nyretransplantasjon.

Proteinuri på minst 1,5 g per døgn, hematuri, avvikende sFLC-ratio og monoklonalt protein i urin øker sannsynligheten for MGRS, men lavere proteinuri utelukker ikke diagnosen. I Mayo-modellen inngår også diabetes, kreatinin, C3 og systolisk blodtrykk. Ved en beregnet risikogrense på 10 prosent var sensitiviteten 98,9 prosent og spesifisiteten 50,5 prosent. Modellen skal brukes som beslutningsstøtte, ikke som erstatning for klinisk vurdering eller biopsi [3].

Høy alder er ikke i seg selv en kontraindikasjon. Risikoen for større blødning etter nyrebiopsi hos pasienter med MGRS synes ikke å være høyere enn hos andre biopsipasienter og ligger på omkring 4 prosent i konsensusmaterialet [1]. Transjugulær biopsi kan vurderes ved spesielt høy blødningsrisiko.

Biopsi kan iblant unnlates dersom AL-amyloidose allerede er sikkert verifisert i annet vev, amyloidtypen er korrekt fastslått og den renale manifestasjonen er typisk. Ved usikker amyloidtype, atypisk nyremanifestasjon eller mistanke om en ytterligere nyrelesjon bør nyrebiopsi utføres.

Patologisk diagnostikk

Biopsien bør vurderes med:

1. Lysmikroskopi, inkludert Kongorød-farging ved mistanke om amyloidose.
2. Immunfluorescens for IgG, IgA, IgM, kappa, lambda, C3, C1q og fibrinogen.
3. IgG-subklassebestemmelse når intakt monoklonalt IgG mistenkes.
4. Elektronmikroskopi for avleiringenes lokalisasjon og ultrastruktur.
5. Supplerende teknikker ved behov.

Immunfluorescens på proteasebehandlet parafininnstøpt vev kan avdekke maskerte monoklonale avleiringer. Omkring 5 til 10 prosent av pasienter med monoklonal gammopati og et initialt C3-glomerulopatimønster kan i stedet ha membranoproliferativ glomerulonefritt med maskerte immunglobulinavleiringer [1].

Restriksjon til én lett kjede eller én IgG-subklasse alene beviser ikke alltid monoklonalitet. Fibrillær glomerulonefritt og enkelte andre immunkomplekssykdommer kan vise tilsynelatende monotypi. DNAJB9-farging, parafinimmunfluorescens og iblant massespektrometri er nødvendig for korrekt klassifikasjon [4,10].

Ved amyloidose må amyloidproteinet typebestemmes. Forekomst av MGUS er ikke bevis for AL-amyloidose, fordi eldre pasienter samtidig kan ha ATTR-, AA- eller hereditær amyloidose. Laserdisseksjon med massespektrometri er referansemetode når immunfargingen er negativ, motstridende eller usikker [8].

Kryoglobulinanalyse

Ved prøvetaking for kryoglobuliner skal prøverør, transport og koagulasjon holdes ved minst 37 °C frem til serumseparasjon. Feilaktig nedkjøling før separasjon er en vanlig årsak til falskt negativt resultat. Serum inkuberes deretter kaldt, og et eventuelt presipitat skal løses opp igjen ved oppvarming. Ved sterk klinisk mistanke og negativ prøve bør analysen gjentas to eller tre ganger [11].

Hematologisk klonutredning

Etter at en MGRS-lesjon er identifisert, skal følgende vanligvis utføres:

• benmargsaspirasjon og benmargsbiopsi
• immunhistokjemi og multiparameter-flowcytometri
• FISH og relevant molekylærgenetikk
• computertomografi av thorax, abdomen og bekken ved mistenkt lymfom
• lavdose helkropps-CT, MR eller FDG-PET/CT ved mistenkt plasmacellesykdom
• lymfeknutebiopsi dersom patologisk lymfeknute finnes.

Det monoklonale proteinet i blod eller urin bør samsvare med avleiringens tunge og lette kjede. Diskordans krever ny vurdering av om gammopatien faktisk forårsaker nyrelesjonen.

Klonen er særlig vanskelig å påvise ved PGNMID. Bare omkring 30 prosent har påvisbart monoklonalt protein eller en påvisbar benmargsklon [6,7]. Negativ hematologisk utredning opphever derfor ikke en velfundert biopsidiagnose.

Differensialdiagnoser

Ikke-MGRS-relatert nyresykdom ved MGUS

Vanlige alternative diagnoser er:

• diabetisk nefropati
• hypertensiv eller iskemisk nefropati
• IgA-nefropati
• primær membranøs nefropati
• ANCA-assosiert glomerulonefritt
• legemiddelutløst tubulointerstitiell nefritt
• akutt tubulær skade
• infeksjonsrelatert glomerulonefritt.

I Mayo-kohorten hadde to tredjedeler av de biopserte pasientene med monoklonal gammopati en annen nyrediagnose enn MGRS. Diabetisk nefropati og arteriosklerose var vanligst [3].

Myelomatose og andre behandlingskrevende maligniteter

Anemi, hyperkalsemi, lytiske lesjoner, høy plasmacelleandel eller annen myelomdefinerende hendelse taler for myelomatose. Cast-nefropati regnes som regel som myelomdefinerende nyresykdom. Symptomgivende lymfadenopati, cytopenier, organomegali, hyperviskositet eller konstitusjonelle symptomer kan innebære behandlingskrevende lymfom, kronisk lymfatisk leukemi eller Waldenströms makroglobulinemi [1].

Andre amyloidoseformer

AA-, ATTR-, ALECT2- og hereditære amyloidoseformer kan sammenfalle med MGUS. Feilaktig klassifikasjon som AL-amyloidose medfører risiko for virkningsløs og toksisk cytostatikabehandling. Amyloidtyping er derfor obligatorisk [8].

PGNMID-lignende sykdom

PGNMID må skilles fra:

• type I-kryoglobulinemisk glomerulonefritt
• immunotaktoid glomerulopati
• fibrillær glomerulonefritt
• MIDD
• lupusnefritt
• infeksjonsrelatert glomerulonefritt
• membranøs nefropati med tilsynelatende monotypiske avleiringer.

PGNMID defineres av proliferativ eller membranoproliferativ glomerulonefritt, glomerulære monotypiske avleiringer, granulære elektronmikroskopiske avleiringer og fravær av typiske kryoglobulinfunn. IgG3-kappa er vanligst, men IgG1, IgG2, IgA, IgM og kun lett kjede forekommer [6,7].

Behandling

Overordnede mål

Behandlingen skal:

• stanse produksjonen av det nefrotoksiske immunglobulinet
• bevare eller bedre nyrefunksjonen
• redusere proteinuri og andre nyremanifestasjoner
• forhindre terminal nyresvikt
• muliggjøre trygg nyretransplantasjon
• forhindre residiv i nyretransplantatet
• ved systemisk AL-amyloidose redusere risikoen for progredierende hjerteskade og annen organskade.

Behandlingen rettes mot klonen, ikke mot avleiringene. Unntak er akutt plasmaferese ved enkelte sirkulerende kryoproteiner samt komplementhemming ved nøye utvalgte komplementmedierte tilstander.

Randomiserte behandlingsstudier mangler for de fleste MGRS-lesjoner. Anbefalingene bygger derfor på mindre kohorter, MGRS-konsensus og behandlingsprinsipper fra tilsvarende maligne plasmacelle- eller B-cellesykdommer [12,13].

Valg etter klontype

Eksempler på legemiddeldoser

Dosene nedenfor gjenspeiler publiserte studieregimer. De er ikke universelle for all MGRS. Dosering skal besluttes av hematolog og tilpasses etter alder, skrøpelighet, hjertepåvirkning, nevropati, infeksjoner, cytopenier og nyrefunksjon.

Tilgjengelighet, refusjon og godkjent indikasjon i Sverige kan avvike fra internasjonale studieregimer. Flere behandlinger ved MGRS uten manifest malignitet kan kreve individuell vurdering og multidisiplinær forankring.

AL-amyloidose

Ved nydiagnostisert AL-amyloidose er daratumumab sammen med bortezomib, cyklofosfamid og deksametason etablert internasjonal førstelinjebehandling for mange pasienter. I ANDROMEDA-studien ga tillegg av daratumumab hematologisk komplett respons hos 53,3 prosent sammenlignet med 18,1 prosent med CyBorD alene. Renal respons etter seks måneder ble sett hos henholdsvis 53,0 og 23,9 prosent [14].

Pasienter med avansert hjerteamyloidose er særlig utsatt for hypotensjon, arytmi, væskeoverbelastning og behandlingsrelatert mortalitet. Deksametason og intravenøs væske skal brukes med forsiktighet. Autolog stamcelletransplantasjon kan vurderes hos nøye selekterte pasienter med godt funksjonsnivå og begrenset hjertepåvirkning [16].

MIDD og lettkjede-proksimal tubulopati

Bortezomibbasert behandling er vanlig fordi preparatet gir rask plasmacellereduksjon og kan brukes ved kraftig nedsatt nyrefunksjon. Autolog stamcelletransplantasjon kan vurderes hos egnede pasienter.

I en kohort med 88 pasienter med MIDD oppnådde 42 prosent minst svært god partiell hematologisk respons. Slik respons var betydelig vanligere etter proteasomhemmerbasert behandling eller autolog stamcelletransplantasjon enn etter eldre regimer. Renal respons ble sett hos 53 prosent av pasientene med hematologisk komplett respons, sammenlignet med 24 prosent uten komplett respons. Femårs nyreoverlevelse var 57 prosent [5]. En systematisk oversikt støtter bortezomibbasert terapi og autolog stamcelletransplantasjon, men kunnskapsgrunnlaget består hovedsakelig av små retrospektive serier [17].

Ved lettkjede-proksimal tubulopati kan normalisering av sFLC og stabilisering av eGFR oppnås, men etablert tubulær dysfunksjon og Fanconis syndrom kan vedvare. Fosfat, bikarbonat, kalium og vitamin D skal erstattes ved behov.

PGNMID

Dersom en klon påvises, skal behandlingen rettes mot denne. Ved plasmacelleklon brukes vanligvis bortezomib- eller daratumumabbasert terapi. Ved CD20-positiv B-celleklon brukes vanligvis rituksimab.

Når ingen klon kan identifiseres, er behandlingen usikker. Pasienter med lav og stabil proteinuri, stabil eGFR og liten inflammatorisk aktivitet kan i noen tilfeller følges med renoprotektiv behandling. Nefrotisk proteinuri, fallende eGFR, aktiv glomerulonefritt eller lite irreversibel fibrose taler i stedet for empirisk klonrettet behandling.

I en åpen fase 2-studie ble ti evaluerbare pasienter med PGNMID behandlet med daratumumab. Alle oppnådde på et tidspunkt partiell eller komplett renal respons. Median proteinuri falt fra 4 346 mg per døgn til 1 264 mg per døgn etter tolv måneder, mens nyrefunksjonen var stabil. Tre pasienter fikk residiv etter avsluttet behandling [15]. Resultatene er lovende, men studien var liten og manglet kontrollgruppe.

I en kohort med 29 klonnegative MGRS-tilfeller, nesten alle PGNMID, oppnådde 9 av 24 pasienter (38 prosent) med proteinuri over 0,5 g/g kreatinin ved diagnose komplett og 6 (25 prosent) partiell renal respons. Behandlingene varierte betydelig. Uttalt interstitiell fibrose og tubulær atrofi var forbundet med dårligere sjanse for komplett respons [9]. Steroidmonoterapi har generelt svak støtte og bør ikke erstatte klonrettet behandling ved progredierende sykdom.

C3-glomerulopati med monoklonal gammopati

Monoklonale og polyklonale immunglobuliner kan aktivere den alternative komplementveien. I en kohort med 41 pasienter hadde 44 prosent lav C3 og 78 prosent forhøyet løselig C5b-9. Immunglobulin fra 65 prosent av de testede pasientene kunne forsterke C3-konvertaseaktivitet in vitro, men både monoklonale og polyklonale mekanismer forekom [18].

Klonrettet behandling er begrunnet når klinikk, biopsi og komplementutredning støtter en sammenheng. Dersom den monoklonale komponenten reduseres uten renal bedring, skal diagnosen revurderes. Genetisk eller autoantistoffmediert C3-glomerulopati kan foreligge uavhengig av gammopatien. Komplementhemmere kan da vurderes etter særskilt spesialistvurdering.

Kryoglobulinemi

Type I-kryoglobulinemi behandles rettet mot den monoklonale klonen. Plasmaferese er et tillegg ved:

• raskt progredierende glomerulonefritt
• hyperviskositet
• omfattende purpura eller hudnekrose
• digital iskemi
• alvorlig nevrologisk eller annen organpåvirkning.

Plasmaferese fjerner sirkulerende kryoglobulin, men eliminerer ikke produksjonen og skal derfor kombineres med klonrettet behandling. Rituksimab kan initialt øke IgM- eller kryoglobulinnivået. Ved høy proteinkonsentrasjon eller hyperviskositet kan plasmaferese før rituksimab redusere risikoen for en slik forbigående stigning [11].

Renoprotektiv og understøttende behandling

Klonrettet behandling skal kombineres med vanlig behandling av kronisk nyresykdom:

• ACE-hemmer eller angiotensinreseptorblokker ved albuminuri dersom blodtrykk og nyrefunksjon tillater det
• individuell vurdering av SGLT2-hemmer, fordi spesifikke MGRS-data mangler
• loopdiuretika ved ødem
• blodtrykksbehandling
• statin i henhold til kardiovaskulær risiko
• tromboseprofylakse ved uttalt nefrotisk syndrom etter individuell risikovurdering
• vaksinasjoner og infeksjonsprofylakse før klonrettet behandling
• dosejustering av renalt eliminerte legemidler
• behandling av anemi, acidose og mineral- og skjelettsykdom etter CKD-prinsipper.

Ved AL-amyloidose med autonom hypotensjon eller hjerteamyloidose tolereres blokade av renin-angiotensinsystemet ofte dårlig. Diurese må balanseres mot risikoen for hypotensjon og forverret organperfusjon.

Oppfølging og prognose

Monitorering

Under aktiv behandling følges vanligvis hver andre til hver fjerde uke:

• hematologiske prøver
• kreatinin, eGFR og elektrolytter
• albumin
• leverprøver
• sFLC og ratio
• målbar monoklonal komponent i serum og urin
• behandlingsspesifikk toksisitet.

Proteinuri, albuminuri og urinsediment bør vurderes minst hver tredje måned under initial behandling. Etter stabil respons kan intervallene forlenges til tre til seks måneder.

Ved AL-amyloidose skal hjertemarkører og funksjonen i berørte organer følges. Ved kryoglobulinemi følges hud-, nerve- og karmanifestasjoner. Ved C3-glomerulopati følges C3 og, der det er tilgjengelig, relevante komplementmarkører.

Responsvurdering

Hematologisk respons vurderes etter kriteriene for den aktuelle klonen eller for AL-amyloidose. Ved målbare frie lette kjeder er målet minst svært god partiell respons og helst komplett respons. I en moderne multisenterkohort fikk 75 prosent av pasientene med minst svært god partiell hematologisk respons renal respons, sammenlignet med ingen av pasientene med stabil hematologisk sykdom [19].

Renal respons vurderes med proteinuri og eGFR. Et praktisk generelt mål er minst 30 prosents reduksjon av proteinurien uten mer enn 25 prosents forverring av eGFR. Ved PGNMID har komplett respons ofte vært definert som proteinuri under 0,5 g per døgn med stabil nyrefunksjon, og partiell respons som minst 50 prosents reduksjon til under 3 g per døgn [9,15].

For renal AL-amyloidose er det foreslått gradert respons:

I en kohort med 732 pasienter var dypere renal respons tydelig forbundet med lavere risiko for nyreerstattende behandling og bedre overlevelse. Femårsrisikoen for nyreerstattende behandling, vurdert etter respons ved seks måneder, var 11 prosent uten renal respons, 12 prosent ved partiell respons, 2,1 prosent ved svært god partiell respons og 0 prosent ved komplett respons [20].

Renal respons kommer ofte senere enn hematologisk respons. Vedvarende proteinuri de første månedene innebærer derfor ikke automatisk behandlingssvikt dersom den hematologiske responsen er dyp og eGFR stabil.

Ny nyrebiopsi

Ny biopsi er ikke rutine. Den kan vurderes ved:

• uforklart rask forverring
• mistenkt ny nyresykdom
• diskrepans mellom hematologisk respons og renal progresjon
• mistenkt residiv etter transplantasjon
• usikkerhet om aktiv glomerulonefritt eller irreversibel kronisk skade.

Ved klonnegativ MGRS ga gjentatte biopsier oftest begrenset informasjon og viste hovedsakelig tiltakende interstitiell fibrose og tubulær atrofi [9].

Prognose

Prognosen påvirkes av:

• typen MGRS-lesjon
• eGFR ved diagnose
• graden av proteinuri
• omfanget av glomerulosklerose, interstitiell fibrose og tubulær atrofi
• systemisk organpåvirkning, særlig hjerteamyloidose
• hvor raskt en hematologisk respons oppnås
• responsens dybde og varighet.

PGNMID fører til terminal nyresvikt hos omkring 20 til 25 prosent i løpet av noen år i rapporterte kohorter [6,7]. Ved MIDD er eGFR under 20 ml/min/1,73 m² ved diagnose en sterk negativ prognostisk faktor [5]. Tidlig diagnose før omfattende kronisk skade er derfor avgjørende.

Nyretransplantasjon

MGRS er ikke en absolutt kontraindikasjon mot nyretransplantasjon, men ubehandlet sykdom residiverer ofte. I en serie med lettkjedeavleiringssykdom (LCDD), C3-glomerulopati og lettkjede-proksimal tubulopati var residiv betydelig vanligere blant ubehandlede pasienter. Ved LCDD fikk 89 prosent (8 av 9) av de ubehandlede histologisk residiv, sammenlignet med 30 prosent (3 av 10) av de forbehandlede. Av fem pasienter som hadde oppnådd komplett hematologisk respons før transplantasjon, døde ingen, og bare én mistet transplantatet under lang oppfølging [21].

Før transplantasjon bør man tilstrebe stabil og så dyp hematologisk respons som mulig, helst komplett respons når dette kan måles. Klonnegativ PGNMID er vanskeligere fordi en hematologisk biomarkør mangler. Beslutningen krever felles vurdering av transplantasjonsnefrolog, hematolog og nyrepatolog. Etter transplantasjon trengs tett kontroll av proteinuri, sFLC, immunfiksering og nyrefunksjon samt lav terskel for transplantatbiopsi.

Kilder

1. Leung N et al. The evaluation of monoclonal gammopathy of renal significance: a consensus report of the International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group. Nature Reviews Nephrology 2019. PMID: 30510265
2. Leung N et al. Monoclonal gammopathy of renal significance: when MGUS is no longer undetermined or insignificant. Blood 2012. PMID: 23047823
3. Klomjit N et al. The Mayo MGRS Prediction Tool calculates the risk of finding monoclonal gammopathy of renal significance in a kidney biopsy in patients with monoclonal gammopathy. Kidney International 2025. PMID: 40403931
4. Sethi S et al. The Complexity and Heterogeneity of Monoclonal Immunoglobulin-Associated Renal Diseases. Journal of the American Society of Nephrology 2018. PMID: 29703839
5. Kourelis TV et al. Outcomes of patients with renal monoclonal immunoglobulin deposition disease. American Journal of Hematology 2016. PMID: 27501122
6. Bridoux F et al. Proliferative glomerulonephritis with monoclonal immunoglobulin deposits: a nephrologist perspective. Nephrology Dialysis Transplantation 2021. PMID: 33494099
7. Lin L, Chen N. A Review on the Diagnosis and Treatment of Proliferative Glomerulonephritis with Monoclonal Immunoglobulin Deposits. International Journal of General Medicine 2022. PMID: 36540764
8. Feitosa VA et al. Renal amyloidosis: a new time for a complete diagnosis. Brazilian Journal of Medical and Biological Research 2022. PMID: 36197414
9. Terashita M et al. Clinical Outcomes of Monoclonal Gammopathy of Renal Significance Without Detectable Clones. Kidney International Reports 2023. PMID: 38106576
10. Aucouturier P et al. A Fresh Perspective on Monoclonal Gammopathies of Renal Significance. Kidney International Reports 2021. PMID: 34386655
11. Chen YP et al. Cryoglobulinemic vasculitis and glomerulonephritis: concerns in clinical practice. Chinese Medical Journal 2019. PMID: 31283654
12. Fermand JP et al. How I treat monoclonal gammopathy of renal significance. Blood 2013. PMID: 24108460
13. Batko K et al. The clinical implication of monoclonal gammopathies: monoclonal gammopathy of undetermined significance and of renal significance. Nephrology Dialysis Transplantation 2019. PMID: 30169860
14. Kastritis E et al. Daratumumab-Based Treatment for Immunoglobulin Light-Chain Amyloidosis. New England Journal of Medicine 2021. PMID: 34192431
15. Zand L et al. Safety and Efficacy of Daratumumab in Patients with Proliferative GN with Monoclonal Immunoglobulin Deposits. Journal of the American Society of Nephrology 2021. PMID: 33685975
16. Tan M et al. AL amyloidosis: Singapore Myeloma Study Group consensus guidelines on diagnosis, treatment and management. Annals of the Academy of Medicine, Singapore 2023. PMID: 38920149
17. Masood A et al. Treatment of Light Chain Deposition Disease: A Systematic Review. Journal of Hematology 2022. PMID: 36118549
18. Chauvet S et al. Both Monoclonal and Polyclonal Immunoglobulin Contingents Mediate Complement Activation in Monoclonal Gammopathy Associated-C3 Glomerulopathy. Frontiers in Immunology 2018. PMID: 30333829
19. Mancuso K et al. Clinical Presentation and Long-Term Survival Outcomes of Patients With Monoclonal Gammopathy of Renal Significance: A Multicenter Retrospective Study. Cancer Medicine 2024. PMID: 39587728
20. Muchtar E et al. Graded Organ Response and Progression Criteria for Kidney Immunoglobulin Light Chain Amyloidosis. JAMA Oncology 2024. PMID: 39088206
21. Heybeli C et al. Kidney Transplantation in Patients With Monoclonal Gammopathy of Renal Significance-Associated Lesions: A Case Series. American Journal of Kidney Diseases 2022. PMID: 34175375