Lymfangioleiomyomatose (LAM): diagnostikk og behandling

Sammendrag

Lymfangioleiomyomatose, LAM, er en sjelden, lavgradig metastaserende neoplasme som nesten utelukkende rammer kvinner. Sykdommen forekommer sporadisk eller som manifestasjon av tuberøs sklerose-kompleks, TSC. Lungeaffeksjonen gir diffust fordelte, tynnveggede cyster, luftveisobstruksjon, nedsatt diffusjonskapasitet, tilbakevendende pneumothorax og gradvis respirasjonssvikt. Renale angiomyolipomer, lymfangioleiomyomer og chyløse pleuraeffusjoner eller ascites er viktige ekstrapulmonale manifestasjoner [1].

Diagnostikken bygger på typisk høyoppløselig computertomografi, HRCT, sammen med minst ett bekreftende funn, for eksempel serum-VEGF-D minst 800 pg/ml, TSC, angiomyolipom, verifisert chyløs effusjon eller histopatologisk påvist LAM. Normal VEGF-D utelukker ikke sykdommen. Dersom kliniske og ekstrapulmonale funn ikke er tilstrekkelige, bør vevsdiagnostikk vurderes, helst etter multidisiplinær vurdering [1,2].

Sirolimus er førstevalgsbehandling ved unormal eller synkende lungefunksjon og ved symptomgivende chyløse eller andre lymfatiske komplikasjoner. I MILES-studien stabiliserte sirolimus FEV1 sammenlignet med placebo, men lungefunksjonstapet kom tilbake etter seponering, noe som taler for langvarig suppressiv behandling [3]. Pneumothorax har høy residivrisiko, og pleurodese bør vanligvis vurderes allerede etter første episode. Tidligere pleurodese er ikke en kontraindikasjon mot lungetransplantasjon. Graviditet kan medføre pneumothorax, chylothorax og varig tap av lungefunksjon og krever individualisert rådgivning før konsepsjon.

Bakgrunn og epidemiologi

LAM karakteriseres av proliferasjon av unormale, glattmuskelcellelignende LAM-celler i lunger, lymfesystem og iblant andre organer. Til tross for et relativt benignt histologisk utseende kan cellene spres via blod og lymfe, og sykdommen klassifiseres derfor som en lavgradig metastaserende neoplasme.

Det finnes to kliniske former:

• Sporadisk LAM, S-LAM, uten arvelig TSC.
• TSC-assosiert LAM, TSC-LAM.

Prevalensen av sporadisk LAM anslås til omkring 3 til 8 tilfeller per million kvinner. LAM forekommer hos omtrent en tredjedel av voksne kvinner med TSC, men radiologisk mild sykdom er sannsynligvis underdiagnostisert. Diagnosen stilles oftest mellom 30 og 45 års alder. Sykdommen er svært uvanlig hos menn, og rapporterte mannlige tilfeller er vanligvis assosiert med TSC eller uttalt kjønnshormonelt avvik [1,4].

Den diagnostiske forsinkelsen kan være flere år, fordi dyspné og obstruktiv spirometri innledningsvis feiltolkes som astma eller KOLS, mens pneumothorax kan håndteres uten at den bakenforliggende cystiske lungesykdommen blir oppdaget.

Patofysiologi med betydning for håndteringen

Inaktiverende mutasjoner i TSC1 eller TSC2 medfører tap av henholdsvis proteinene hamartin og tuberin. Dette aktiverer mTORC1-signalering og fremmer cellevekst, overlevelse, migrasjon og lymfangiogenese. Mekanismen forklarer effekten av mTOR-hemmere som sirolimus og everolimus [3,5].

LAM-celler produserer blant annet vascular endothelial growth factor D, VEGF-D, som bidrar til lymfangiogenese. Forhøyet serum-VEGF-D kan brukes diagnostisk og korrelerer på gruppenivå med lymfatisk sykdomsbyrde og behandlingsrespons [6].

Østrogen har sannsynligvis en sykdomsfremmende rolle. LAM progredierer vanligvis raskere før menopause, kan forverres under graviditet og er rapportert å debutere eller akselerere etter eksogent østrogen. Dette begrunner forsiktighet med østrogenholdig antikonsepsjon og menopausal hormonbehandling. Derimot mangler det støtte for ooforektomi, progesteron eller gonadotropinfrisettende hormonanaloger som LAM-behandling [1,5].

Klinisk bilde

Pulmonale manifestasjoner

De vanligste symptomene er:

• Anstrengelsesdyspné.
• Spontan pneumothorax, ofte tilbakevendende og iblant bilateral.
• Tørrhoste eller pipende respirasjon.
• Brystsmerter.
• Hypoksemi ved anstrengelse og senere i hvile.
• Chylothorax.
• Hemoptyse, som er mindre vanlig.

Lungeauskultasjon kan være normal også ved utbredt cystisk sykdom. Ronkus forekommer ved luftveisobstruksjon. Ved chylothorax kan respirasjonslydene være nedsatt basalt.

Pneumothorax er første manifestasjon hos en betydelig andel av pasientene. I en stor spørreundersøkelse hadde 66 prosent hatt pneumothorax en eller annen gang. Blant dem som besvarte det detaljerte spørreskjemaet, fikk 73 prosent minst én ytterligere episode [7].

Lungefysiologi

Det vanligste fysiologiske avviket er luftveisobstruksjon, men normal spirometri utelukker ikke tidlig LAM. DLCO kan være redusert før FEV1 blir tydelig unormal. Senere ses tiltakende obstruksjon, hyperinflasjon, gas trapping, nedsatt DLCO og hypoksemi.

Omkring 30 prosent kan vise akutt bronkodilatatorrespons. En slik respons er ikke det samme som samtidig astma, men kan begrunne et symptomstyrt behandlingsforsøk med bronkodilatator. I observasjonsdata var tilbakevendende bronkodilatatorrespons assosiert med lavere FEV1 og DLCO samt raskere fysiologisk forverring [8].

Ekstrapulmonale manifestasjoner

Renale angiomyolipomer består av kar, glatt muskulatur og fett. De kan være asymptomatiske, men medfører risiko for retroperitoneal blødning, særlig ved stor tumorbyrde, intratumorale aneurismer, vekst, graviditet eller symptomer. Bilaterale og multiple forandringer er vanligere ved TSC-LAM.

Lymfangioleiomyomer er væskefylte eller solide lymfatiske tumordannelser, oftest retroperitonealt eller i bekkenet. De kan gi magesmerter, tidlig metthetsfølelse, urinveisobstruksjon, venøs kompresjon, beinødem eller tarmplager.

Chyløse effusjoner kan forekomme som chylothorax eller chyløs ascites. Langvarig lekkasje kan forårsake malnutrisjon, lymfopeni og tap av fettløselige vitaminer.

TSC-manifestasjoner omfatter blant annet epilepsi, kortikale tubera, subependymale kjempecelleastrocytomer, hudforandringer, nyrecyster og angiomyolipomer. Ved mistanke om TSC kreves en samlet klinisk og genetisk vurdering.

Utredning og diagnostikk

Utredningen bør gjennomføres ved, eller i samråd med, en enhet med erfaring med cystiske lungesykdommer. Diagnosen skal ikke bygge på et uspesifikt cystebilde alene, særlig ikke før oppstart av langvarig mTOR-hemming.

Anamnese og status

Spør etter:

• Tidligere spontan pneumothorax og pleurale inngrep.
• Dyspné, hoste, pipende respirasjon og brystsmerter.
• Hemoptyse og luftveisinfeksjoner.
• Magesmerter, flankesmerter, makroskopisk hematuri og tidligere retroperitoneal blødning.
• Chylothorax eller chyløs ascites.
• Graviditeter og endring av symptomer under graviditet.
• Eksponering for østrogenholdige legemidler.
• Røyking.
• TSC hos pasienten eller i familien.
• Hudforandringer, epilepsi, nyretumorer eller andre TSC-manifestasjoner.
• Familieanamnese med pneumothorax, lungecyster eller nyrekreft, som kan tale for Birt-Hogg-Dubés syndrom.

HRCT av lungene

Typisk LAM viser multiple, runde eller lett ovale, tynnveggede cyster med varierende diameter, jevnt fordelt gjennom begge lunger og inkludert lungebasene og de kostofreniske vinklene. Mellomliggende lungeparenkym er ofte relativt normalt. Cystene blir flere og større med økende sykdomsbyrde.

Noduli, uttalt mattglassfortetning, fibrose, bikakemønster eller tydelig sonal dominans bør føre til at diagnosen vurderes på nytt. HRCT skal også vurderes med henblikk på pneumothorax og pleuravæske. En systematisk radiologisk tilnærming reduserer risikoen for at cyster forveksles med emfysem, bullae, kaverndannelse eller cystiske bronkiektasier [9].

Bekreftende funn

Definitiv LAM kan vanligvis fastslås når et typisk HRCT-bilde kombineres med minst ett av følgende funn [1]:

flowchart TD
A["Multiple lungecyster på HRCT<br>og klinisk mistanke om LAM"] --> B["Vurder HRCT-mønster<br>og ekstrapulmonale funn"]
B --> C["Typisk HRCT og TSC,<br>angiomyolipom, chyløs væske<br>eller lymfangioleiomyom"]
C -->|"Ja"| D["Definitiv LAM<br>uten lungebiopsi"]
C -->|"Nei"| E["Analyser serum-VEGF-D<br>før invasiv diagnostikk"]
E --> F["VEGF-D minst 800 pg/ml"]
F -->|"Ja"| D
F -->|"Nei"| G["Normal eller intermediær verdi<br>utelukker ikke LAM"]
G --> H["Multidisiplinær vurdering<br>og stillingtaken til biopsi"]
H --> I["Transbronkial biopsi<br>eller kirurgisk lungebiopsi"]
I --> J["Integrer histologi,<br>immunhistokjemi og radiologi"]

Serum-VEGF-D

Ved typisk cystisk HRCT uten annen bekreftende manifestasjon bør VEGF-D analyseres før lungebiopsi. Grensen på 800 pg/ml er valgt for høy spesifisitet. I en metaanalyse av ti studier var samlet sensitivitet 82 prosent og spesifisitet 98 prosent, men studiene hadde metodologiske begrensninger og brukte varierende grenseverdier [2].

En verdi under 800 pg/ml utelukker dermed ikke LAM. Også verdier under 600 pg/ml kan forekomme ved histologisk verifisert sykdom. Analysemetode, prøvehåndtering, samtidig TSC, sykdomsbyrde og pågående sirolimusbehandling påvirker resultatet. Prøven bør om mulig tas før mTOR-hemming.

Tilgangen til klinisk validert VEGF-D-analyse kan variere i Sverige. Dersom analysen mangler lokalt, bør muligheten for prøveforsendelse diskuteres med et spesialistsenter. En utilgjengelig test skal ikke erstattes med en vilkårlig lokal grenseverdi.

Vevsdiagnostikk

Biopsi er nødvendig når en sikker diagnose vil endre behandlingen og HRCT, VEGF-D samt ekstrapulmonale funn ikke er tilstrekkelige. Biopsi av en tilgjengelig ekstrapulmonal forandring kan være mer egnet enn lungebiopsi.

Konvensjonell transbronkial tangbiopsi har begrenset, men klinisk nyttig sensitivitet. Kryobiopsi gir større prøver, men medfører risiko for blødning og pneumothorax og bør bare utføres ved en erfaren enhet. I en retrospektiv studie var det diagnostiske utbyttet omkring 66 prosent for både kryobiopsi og tangbiopsi. Kryobiopsi identifiserte relativt flere pasienter med liten cystebyrde, men sammenligningen var ikke randomisert [10]. Kirurgisk lungebiopsi gir størst vevsmengde, men har høyere prosedyrerisiko.

Histologisk ses nodulære ansamlinger av spolformede og epiteloide LAM-celler rundt luftveier, kar, lymfekar og cyster. Immunhistokjemisk uttrykkes vanligvis glattmuskelmarkører, for eksempel SMA og desmin, samt melanocyttære markører som HMB-45 og Melan-A. Cathepsin K og hormonreseptorer kan gi ytterligere støtte. Fokal eller svak HMB-45-farging utelukker ikke sykdommen.

Baselineundersøkelser etter diagnose

Følgende bør inngå:

• Spirometri etter bronkodilatasjon.
• Lungevolumer.
• DLCO korrigert etter laboratoriets standard.
• Pulsoksymetri i hvile.
• Gangtest med kontinuerlig saturasjon, vanligvis 6-minutters gangtest.
• Blodstatus, kreatinin, leverprøver, albumin, urinprøve og lipidstatus.
• MR eller CT av abdomen for angiomyolipomer, lymfangioleiomyomer og lymfatisk sykdom. MR er egnet for gjentatte kontroller når problemstillingen kan besvares uten ioniserende stråling.
• Vurdering av bentetthet ved risikofaktorer, lav vekt, langvarig hypoksemi, menopause eller før transplantasjon.
• Rettet utredning for TSC.
• Ekkokardiografi ved mistanke om pulmonal hypertensjon, uttalt hypoksemi eller uforholdsmessig nedsatt arbeidskapasitet.

Differensialdiagnoser

Birt-Hogg-Dubés syndrom er særlig viktig å identifisere, fordi diagnosen medfører overvåking for nyretumorer og familieutredning. Kvinnelig kjønn og diffus cystefordeling er ikke tilstrekkelig for å skille LAM fra andre cystiske lungesykdommer.

Behandling

Behandlingsmål

Behandlingen har som mål å:

• Bremse tap av lungefunksjon.
• Redusere symptomer og hypoksemi.
• Behandle pneumothorax og forebygge residiv.
• Kontrollere chyløse og andre lymfatiske komplikasjoner.
• Forebygge blødning og tap av nyrefunksjon ved angiomyolipomer.
• Bevare fysisk funksjon og livskvalitet.
• Identifisere riktig tidspunkt for transplantasjonsvurdering.

Sirolimus

Sirolimus anbefales ved LAM med unormal lungefunksjon, vanligvis FEV1 høyst 70 prosent av forventet, eller ved dokumentert klinisk betydningsfull forverring. Også pasienter med høyere FEV1 kan være behandlingskandidater ved tydelig synkende FEV1 eller DLCO, anstrengelsesutløst hypoksemi, stor cystebyrde, uttalte symptomer eller raskt progredierende sykdom [1].

Ytterligere etablerte indikasjoner er:

• Symptomgivende eller behandlingstrengende chylothorax eller chyløs ascites.
• Symptomgivende lymfangioleiomyomer.
• Angiomyolipomer der systemisk mTOR-hemming er egnet, særlig ved TSC eller multiple bilaterale tumorer.
• Rask fysiologisk forverring selv om FEV1 fortsatt ligger over 70 prosent av forventet.

I MILES-studien ble 89 pasienter med FEV1 høyst 70 prosent av forventet randomisert til sirolimus eller placebo. FEV1 falt med 12 ml per måned i placebogruppen og var stabil, 1 ml per måned, i sirolimusgruppen. Forskjellen i endring etter ett år var 153 ml. FVC, funksjon og visse livskvalitetsmål bedret seg, men det ble ikke sett noen sikker forskjell for DLCO eller 6-minutters gangdistanse. Etter seponering kom lungefunksjonstapet tilbake [3].

Høyere VEGF-D før behandling og synkende VEGF-D under behandling var i etteranalyser assosiert med større fysiologisk behandlingsrespons, men VEGF-D skal ikke alene avgjøre behandlingsstart eller seponering [6,11].

Dosering

Dosen skal individualiseres ut fra bunnkonsentrasjon, behandlingsrespons, komorbiditet, interaksjoner og bivirkninger. Legemidlet metaboliseres via CYP3A4 og er følsomt for både hemmere og induktorer. Grapefrukt bør unngås.

Før oppstart bør graviditet utelukkes og følgende dokumenteres:

• Blodstatus.
• Kreatinin og elektrolytter.
• Leverprøver.
• Fastende lipidstatus.
• Urinprøve og kvantifisering av proteinuri ved funn.
• Blodtrykk.
• Vaksinasjonsstatus.
• Legemiddelinteraksjoner.
• Baselinemåling av lungefunksjon og gjerne VEGF-D dersom analysen er tilgjengelig.

Kontroller bunnkonsentrasjon og sikkerhetsprøver etter oppstart og etter doseendringer, deretter med intervaller som styres av stabilitet og komorbiditet. Lungefunksjonen følges vanligvis hver tredje til sjette måned i tidlig behandlingsfase.

Vanlige bivirkninger er stomatitt, akneiformt utslett, diaré, perifere ødemer, hyperlipidemi, cytopenier, proteinuri og hypertensjon. Stomatitt kan ofte håndteres med munnhygiene, lokal behandling og midlertidig dosereduksjon. Feber, nyoppstått hoste, dyspné eller infiltrater skal vekke mistanke om infeksjon eller sirolimusindusert pneumonitt. I en toårsstudie oppsto reversibel sirolimuspneumonitt hos 3 av 63 pasienter [13].

Sirolimus hemmer sårtilheling. Før større kirurgi er det behov for en individuell plan for behandlingsopphold. Brå og langvarig seponering bør unngås dersom den ikke er medisinsk begrunnet, siden sykdomsprogresjonen kan komme tilbake.

Chylothorax og lymfatisk sykdom

Sirolimus er førstevalg ved symptomgivende eller tilbakevendende chyløse effusjoner. I en observasjonsstudie fikk 9 av 11 pasienter med chylothorax komplett regress, og de øvrige pasientene partiell regress. Chyløs ascites og lymfangioleiomyomer ble også markant redusert [14].

Ved stor symptomgivende effusjon kan terapeutisk torakocentese eller drenasje være nødvendig, men gjentatte store tappinger kan forårsake proteintap, malnutrisjon og lymfopeni. Kost med redusert innhold av langkjedede triglyserider kan brukes som støttebehandling. Klinisk ernæringsfysiolog bør involveres. Lymfatisk embolisering eller kirurgiske tiltak kan vurderes ved terapiresistens, men inngrep i lymfangioleiomyomer kan utløse langvarig lekkasje og skal planlegges ved et spesialistsenter.

Pneumothorax

Akutt pneumothorax behandles etter etablerte prinsipper, men residivrisikoen ved LAM er betydelig høyere enn ved primær spontan pneumothorax. Konservativ behandling etter første episode ga i en studie 66 prosent residiv, sammenlignet med 27 prosent etter kjemisk pleurodese og 32 prosent etter kirurgisk behandling [7].

Pleurodese bør derfor diskuteres allerede etter den første pneumothoraxepisoden. Valget mellom torakoskopisk mekanisk pleurodese, pleurektomi og kjemisk pleurodese individualiseres ut fra lokale ressurser, cystebyrde og framtidig transplantasjonsplan. Pleurodese kan øke risikoen for blødning ved senere lungetransplantasjon, men skal ikke holdes tilbake når den er nødvendig, og utgjør ikke en kontraindikasjon mot transplantasjon.

Pasienten skal informeres om at residiv kan inntreffe også etter pleurodese. Nyoppståtte ensidige brystsmerter eller dyspné krever akutt vurdering.

Angiomyolipom

Alle pasienter med nydiagnostisert LAM bør undersøkes med henblikk på nyreangiomyolipomer. Håndteringen bør skje sammen med urolog, nyremedisin, intervensjonsradiologi og TSC-ekspertise når det er relevant.

Blødningsrisikoen bestemmes ikke av tumordiameter alene. Symptomer, veksthastighet, intratumorale aneurismer, graviditetsplaner, bilateral sykdom og gjenværende nyrereserve skal tas med i vurderingen. Den tradisjonelle intervensjonsgrensen på 4 cm har begrenset evidensgrunnlag og kan føre til overbehandling [15].

Ved akutt blødning er selektiv arteriell embolisering vanligvis førstevalg. Ved profylaktisk behandling velges embolisering, nefronsparende kirurgi eller mTOR-hemming avhengig av anatomi og klinisk sammenheng. Nefrektomi bør om mulig unngås. Ved TSC og multiple bilaterale angiomyolipomer har systemisk mTOR-hemming en sentral rolle.

Bronkodilatatorer og støttebehandling

Inhalert bronkodilatator kan forsøkes ved påvist reversibilitet, pipende respirasjon eller symptomgivende obstruksjon. Behandlingen skal evalueres ut fra symptomer og lungefunksjon. Inhalasjonssteroid er ikke generell LAM-behandling og bør reserveres for samtidig astma eller annen etablert indikasjon.

Oksygen gis etter samme fysiologiske prinsipper som ved annen kronisk lungesykdom, ved dokumentert hypoksemi i hvile, under søvn eller ved anstrengelse.

Lungerehabilitering bør tilbys ved nedsatt fysisk kapasitet eller aktivitetsrelatert dyspné. I en kontrollert studie med 40 pasienter bedret 24 treningsøkter utholdenhet, 6-minutters gangdistanse, dyspné, muskelstyrke og livskvalitet uten alvorlige bivirkninger [16].

Øvrige tiltak omfatter:

• Røykeslutt og unngåelse av passiv røyking.
• Vaksinasjon mot influensa, covid-19 og pneumokokker etter gjeldende anbefalinger.
• Unngåelse av levende vaksiner under klinisk betydningsfull immunsuppresjon.
• Regelmessig fysisk aktivitet og styrketrening.
• Optimalisering av vekt og ernæring.
• Kalsium og vitamin D etter individuell vurdering, ikke rutinemessig i høy dose.
• Behandling av osteoporose etter vanlige retningslinjer.
• Psykososial støtte og kontakt med pasientorganisasjon.

Behandlinger som ikke anbefales

Følgende skal ikke brukes som sykdomsmodifiserende LAM-behandling utenfor kliniske studier:

• Doksysyklin.
• Progesteron.
• Gonadotropinfrisettende hormonanaloger.
• Tamoksifen.
• Ooforektomi.
• Hydroksyklorokin eller statin som tillegg til sirolimus kun for LAM.

En systematisk oversikt fant støtte for mTOR-hemming, men ingen konsekvent nytte av doksysyklin eller triptorelin [5].

Østrogen, antikonsepsjon og graviditet

Østrogenholdig antikonsepsjon og systemisk menopausal østrogenbehandling bør som regel unngås. Gestagene metoder og ikke-hormonelle alternativer kan vurderes individuelt. Lokalt vaginalt østrogen gir lavere systemisk eksponering, men bruken bør diskuteres med LAM-spesialist når alternative behandlinger ikke er tilstrekkelige.

Graviditet er ikke absolutt kontraindisert, men rådgivningen skal være tydelig og individualisert. Risikoene omfatter pneumothorax, bilateral pneumothorax, chylothorax, vekst eller blødning fra angiomyolipomer, prematur fødsel og varig tap av lungefunksjon. En systematisk oversikt viste høyere komplikasjonsfrekvens hos pasienter som ble diagnostisert under graviditeten, men evidensen besto hovedsakelig av retrospektive studier og kasusrapporter [17].

I en kohort med 16 graviditeter falt gjennomsnittlig FEV1 fra 77 til 64 prosent av forventet og DLCO fra 66 til 57 prosent. Fem pasienter fikk pneumothorax, og 10 trengte senere sirolimus [18].

Før planlagt graviditet bør pasienten vurderes i fellesskap av lungemedisin, spesialisert svangerskapsomsorg og ved behov urolog eller TSC-team. Vurderingen bør omfatte FEV1, DLCO, anstrengelsessaturasjon, pneumothoraxhistorikk og angiomyolipomer. Sirolimus skal ikke brukes under graviditet. Seponering og sikker antikonsepsjonsperiode skal planlegges etter gjeldende produktinformasjon og spesialistvurdering.

Flyreiser

Pasienter med ubehandlet pneumothorax skal ikke fly. Etter behandlet pneumothorax kreves radiologisk verifisert fullstendig resolusjon og individuell vurdering før reise.

I en europeisk spørreundersøkelse oppsto pneumothorax innen 30 dager etter omkring 2,8 prosent av flyreisene regnet per pasient, og insidensen var omkring tre ganger høyere etter flyreise enn i andre perioder [19]. Absolutt risiko varierer sterkt. Pasienter med stabil, mild LAM trenger ikke generelt å frarådes å fly, men bør informeres om symptomer og risiko. Ved uttalt sykdom eller hypoksemi bør behovet for oksygen under flyging vurderes.

Lungetransplantasjon

Henvisning til transplantasjonsvurdering bør ikke utsettes til pasienten har terminal respirasjonssvikt. Vurdering er aktuell ved alvorlig obstruksjon, kraftig nedsatt DLCO, økende oksygenbehov, hyperkapni, pulmonal hypertensjon, raskt synkende lungefunksjon eller betydelig funksjonsbegrensning til tross for optimal behandling.

Tidligere pleurodese og thoraxkirurgi kan gjøre operasjonen teknisk vanskeligere, men er ikke kontraindikasjoner. Angiomyolipomer, nyrefunksjon, ernæring og TSC-manifestasjoner må vurderes før transplantasjon. Sirolimus rundt transplantasjonen håndteres av transplantasjonssenteret på grunn av risiko for svekket sårtilheling.

LAM har gode transplantasjonsresultater sammenlignet med mange andre lungesykdommer. I amerikanske registerdata var overlevelsen 94 prosent etter 1 år, 73 prosent etter 5 år og 56 prosent etter 10 år. Medianoverlevelsen var omkring 12 år [20]. Residiv av LAM i transplantatet forekommer, men er uvanlig [21].

Oppfølging og prognose

Regelmessig oppfølging

Intensiteten i oppfølgingen styres av sykdomsbyrde, menopausal status, behandling og tidligere progresjonshastighet. En praktisk grunnstruktur er:

Endring i FEV1 bør vurderes over flere teknisk pålitelige målinger. En enkelt liten endring kan skyldes biologisk og teknisk variasjon. Også synkende DLCO, økende anstrengelsesdesaturasjon, symptomer, cystebyrde og ekstrapulmonal sykdom skal påvirke behandlingsbeslutninger.

VEGF-D kan brukes som supplerende behandlingsmarkør når analysen utføres med samme validerte metode, men skal ikke erstatte klinisk og fysiologisk oppfølging.

Prognose

Forløpet varierer fra stabil eller langsomt progredierende sykdom til raskt tap av lungefunksjon. I NHLBI-registeret var gjennomsnittlig årlig FEV1-tap 89 ml. Tapet var større før menopause, 118 ml per år, enn etter menopause, 74 ml per år. Transplantasjonsfri overlevelse ble anslått til 94 prosent etter 5 år, 85 prosent etter 10 år, 75 prosent etter 15 år og 64 prosent etter 20 år [22].

Faktorer assosiert med dårligere prognose er:

• Lav FEV1 eller DLCO ved diagnose.
• Stor cystebyrde på HRCT.
• Premenopausal status.
• Rask dokumentert fysiologisk forverring.
• Hypoksemi eller oksygenbehov.
• Pulmonal hypertensjon.
• Uttalt lymfatisk sykdom.
• Tilbakevendende pneumothorax og lav funksjonell reserve.

Sirolimus endrer det kliniske forløpet ved å stabilisere lungefunksjonen under pågående behandling. Det er fortsatt mindre sikkert i hvilken grad behandlingen påvirker langtidsoverlevelse eller behov for transplantasjon. Regelmessig fysiologisk oppfølging og tidlig behandling av komplikasjoner er derfor nødvendig også hos pasienter med milde symptomer.

Kilder

1. McCormack FX et al. Official American Thoracic Society/Japanese Respiratory Society Clinical Practice Guidelines: Lymphangioleiomyomatosis Diagnosis and Management. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2016. PMID: 27628078
2. Li M et al. Diagnostic performance of VEGF-D for lymphangioleiomyomatosis: a meta-analysis. Jornal Brasileiro de Pneumologia 2022. PMID: 35293487
3. McCormack FX et al. Efficacy and safety of sirolimus in lymphangioleiomyomatosis. New England Journal of Medicine 2011. PMID: 21410393
4. Johnson SR et al. European Respiratory Society guidelines for the diagnosis and management of lymphangioleiomyomatosis. European Respiratory Journal 2010. PMID: 20044458
5. Wang Q et al. The efficacy and safety of pharmacological treatments for lymphangioleiomyomatosis. Respiratory Research 2020. PMID: 32059669
6. Young L et al. Serum VEGF-D concentration as a biomarker of lymphangioleiomyomatosis severity and treatment response: a prospective analysis of the MILES trial. Lancet Respiratory Medicine 2013. PMID: 24159565
7. Almoosa KF et al. Management of pneumothorax in lymphangioleiomyomatosis: effects on recurrence and lung transplantation complications. Chest 2006. PMID: 16685019
8. Taveira-DaSilva AM et al. Reversible airflow obstruction in lymphangioleiomyomatosis. Chest 2009. PMID: 19447921
9. Lee KC et al. A Stepwise Diagnostic Approach to Cystic Lung Diseases for Radiologists. Korean Journal of Radiology 2019. PMID: 31464115
10. Yao Y et al. Safety and efficacy of cryobiopsy for the diagnosis of lymphangioleiomyomatosis compared with forceps biopsy and surgical lung biopsy. BMC Pulmonary Medicine 2023. PMID: 38102590
11. Gupta N et al. Analysis of the MILES cohort reveals determinants of disease progression and treatment response in lymphangioleiomyomatosis. European Respiratory Journal 2019. PMID: 30846465
12. Yoon HY et al. Efficacy and safety of low-dose Sirolimus in Lymphangioleiomyomatosis. Orphanet Journal of Rare Diseases 2018. PMID: 30428897
13. Takada T et al. Efficacy and Safety of Long-Term Sirolimus Therapy for Asian Patients with Lymphangioleiomyomatosis. Annals of the American Thoracic Society 2016. PMID: 27513278
14. Taveira-DaSilva AM et al. Changes in lung function and chylous effusions in patients with lymphangioleiomyomatosis treated with sirolimus. Annals of Internal Medicine 2011. PMID: 21690594
15. Vaggers S et al. Evidence-based protocol-led management of renal angiomyolipoma: A review of literature. Turkish Journal of Urology 2021. PMID: 32966208
16. Araujo MS et al. Pulmonary rehabilitation in lymphangioleiomyomatosis: a controlled clinical trial. European Respiratory Journal 2016. PMID: 26917604
17. Champion ML et al. Systematic Review of Lymphangioleiomyomatosis Outcomes in Pregnancy and a Proposed Management Guideline. American Journal of Perinatology 2024. PMID: 36898409
18. Taveira-DaSilva AM et al. Pregnancy in lymphangioleiomyomatosis: clinical and lung function outcomes in two national cohorts. Thorax 2020. PMID: 32788260
19. Gonano C et al. Air travel and incidence of pneumothorax in lymphangioleiomyomatosis. Orphanet Journal of Rare Diseases 2018. PMID: 30545392
20. Khawar MU et al. Clinical outcomes and survival following lung transplantation in patients with lymphangioleiomyomatosis. Journal of Heart and Lung Transplantation 2019. PMID: 31303421
21. Warrior K, Dilling DF. Lung transplantation for lymphangioleiomyomatosis. Journal of Heart and Lung Transplantation 2023. PMID: 36334961
22. Gupta N et al. The NHLBI LAM Registry: Prognostic Physiologic and Radiologic Biomarkers Emerge From a 15-Year Prospective Longitudinal Analysis. Chest 2019. PMID: 29940164