Diffust storcellet B-cellelymfom (DLBCL): diagnostikk og behandling

Sammendrag

Diffust storcellet B-cellelymfom (DLBCL) er det vanligste aggressive lymfomet hos voksne. Diagnosen krever vevsbiopsi, helst en eksidert lymfeknute, med morfologi, immunhistokjemi og molekylær diagnostikk. Finnålsaspirasjon er utilstrekkelig. Patologisvaret skal skille DLBCL, uten nærmere spesifikasjon, fra andre storcellede B-cellelymfomer og angi celleopprinnelse samt MYC- og BCL2-uttrykk. Fluorescens in situ-hybridisering (FISH) for MYC samt, ved MYC-rearrangement eller etter lokal rutine, BCL2 og BCL6 kreves for å identifisere lymfom med dobbelttreff eller trippeltreff.

Stadieinndeling gjøres med FDG-PET/CT etter Lugano-klassifikasjonen. Benmargsbiopsi er vanligvis ikke nødvendig når PET/CT er utført, men vurderes ved mistanke om samtidig indolent lymfomkomponent eller annen benmargssykdom. International Prognostic Index (IPI) og CNS-IPI skal dokumenteres. Førstelinjebehandling gis med kurativ intensjon. R-CHOP i seks 21-dagerssykluser er etablert standard. Polatuzumab vedotin i kombinasjon med rituximab, cyklofosfamid, doksorubicin og prednison (pola-R-CHP) forbedrer progresjonsfri overlevelse sammenlignet med R-CHOP hos pasienter med IPI 2 til 5, uten sikker gevinst i totaloverlevelse. Hos yngre pasienter med lokalisert, ikke-bulky lymfom med lav risiko er fire R-CHOP-sykluser fulgt av to ekstra rituximabdoser tilstrekkelig. Til egnede pasienter 80 år eller eldre anbefales R-miniCHOP med kurativ intensjon.

Primært refraktær sykdom eller tilbakefall innen 12 måneder bør føre til umiddelbar vurdering ved CAR-T-senter. Senere, cytostatikasensitivt tilbakefall behandles vanligvis med platinabasert salvagebehandling fulgt av høydosebehandling og autolog stamcelletransplantasjon. Ved senere behandlingslinjer finnes blant annet CAR-T-celler, CD20xCD3-bispesifikke antistoffer, polatuzumabbasert behandling, tafasitamab pluss lenalidomid og loncastuximab tesirin. Tilgjengelighet og refusjonsstatus i Sverige må kontrolleres før behandlingsbeslutning.

Bakgrunn og epidemiologi

DLBCL utgjør omkring 30 prosent av alle non-Hodgkin-lymfomer og er den vanligste aggressive lymfomtypen. Globalt diagnostiseres omkring 150 000 tilfeller av storcellet B-cellelymfom årlig. Medianalderen ved diagnose ligger omkring 65 til 70 år, men sykdommen forekommer i alle voksne aldersgrupper [1].

DLBCL er en klinisk, morfologisk og genetisk heterogen gruppe. Betegnelsen DLBCL, uten nærmere spesifikasjon, brukes når lymfomet ikke oppfyller kriteriene for en mer spesifikk entitet. Anbefalingene nedenfor gjelder hovedsakelig DLBCL uten nærmere spesifikasjon. Primært mediastinalt storcellet B-cellelymfom, primært CNS-lymfom, intravaskulært storcellet B-cellelymfom, primært kutant storcellet B-cellelymfom, plasmablastisk lymfom og lymfomer assosiert med immunsuppresjon krever delvis annen diagnostikk og behandling.

Omtrent 30 til 40 prosent har ekstranodal sykdom ved diagnose. Vanlige ekstranodale lokalisasjoner er gastrointestinalkanalen, skjelett, testikkel, bryst, hud, nyre, binyre og sentralnervesystemet. DLBCL kan oppstå de novo eller ved transformasjon av et indolent B-cellelymfom, først og fremst follikulært lymfom, marginalsonelymfom eller kronisk lymfatisk leukemi. Transformasjon skal mistenkes ved hurtig voksende lymfeknute, nyoppståtte B-symptomer, stigende laktatdehydrogenase (LD) og kraftig økt FDG-opptak, men må bekreftes histologisk [2].

Med moderne immunkjemoterapi kan omkring to tredjedeler av pasientene kureres. Primært refraktær sykdom eller tilbakefall etter behandling forekommer hos omtrent en tredjedel og krever rask ny stadieinndeling og planlegging av salvagebehandling [1].

Biologi som styrer håndteringen

DLBCL utgår fra modne B-lymfocytter. Genekspresjonsanalyse deler DLBCL uten nærmere spesifikasjon i:

• GCB-type (germinal center B-cell-like)
• ABC-type (activated B-cell-like)
• uklassifiserbar type

GCB-typen har et genuttrykk som ligner B-cellene i germinalsenteret. ABC-typen har aktivert B-cellereseptorsignalering og konstitutiv NF-κB-aktivering. ABC-typen har i gjennomsnitt dårligere prognose med R-CHOP enn GCB-typen, men celleopprinnelse er ikke alene tilstrekkelig for valg av standardbehandling [2].

Genekspresjonsanalyse er referansemetode for celleopprinnelse. Immunhistokjemiske algoritmer, oftest Hans' algoritme med CD10, BCL6 og MUM1, brukes som surrogat, men feilklassifiserer en betydelig andel av tilfellene. Resultatet skal derfor angis som GCB henholdsvis ikke-GCB etter immunhistokjemi, ikke som sikker molekylær ABC-type.

Samtidig høyt uttrykk av MYC og BCL2 definerer et såkalt dobbeltuttrykkende lymfom. Vanlige grenser er MYC-uttrykk i minst 40 prosent og BCL2-uttrykk i minst 50 prosent av tumorcellene. Dette er en immunhistokjemisk risikomarkør og må ikke forveksles med dobbelttrefflymfom, som krever påviste genetiske rearrangementer [2].

I WHO-HAEM5 defineres DLBCL eller høygradig B-cellelymfom med MYC- og BCL2-rearrangement som en egen aggressiv entitet. BCL6 kan også være rearrangert. Lymfomer med MYC- og BCL6-rearrangement, men uten BCL2-rearrangement, klassifiseres ulikt i WHO-HAEM5 og International Consensus Classification (ICC). Funnet skal likevel framgå tydelig fordi det kan påvirke risikovurdering og behandlingsdiskusjon [2].

Klinisk bilde

Vanlige manifestasjoner

Det vanligste funnet er en hurtig voksende, vanligvis uøm lymfeknute eller tumormasse. Vekst over dager til uker er typisk. Sykdommen kan debutere med:

• Cervikal, aksillær, ingvinal eller intraabdominal lymfadenopati
• Magesmerter, tidlig metthet, ileus eller gastrointestinal blødning
• Hoste, dyspné eller vena cava superior-syndrom
• Skjelettsmerter eller patologisk fraktur
• Testikkelforstørrelse
• Fokale nevrologiske symptomer, kognitiv påvirkning eller kranialnerveutfall
• Cytopenier ved benmargsaffeksjon
• Feber, nattesvette og ufrivillig vekttap

Klassiske B-symptomer er uforklart feber over 38 °C, gjennomvåt nattesvette og vekttap over 10 prosent i løpet av seks måneder. B-symptomer er ikke en del av IPI, men skal dokumenteres.

Tilstander som krever akutt håndtering

DLBCL kan være en hematologisk akuttilstand. Umiddelbar kontakt med hematolog kreves ved:

• Truet luftvei eller vena cava superior-syndrom
• Ryggmargskompresjon eller annen nevrologisk påvirkning
• Mistenkt CNS-affeksjon
• Uttalt nedsatt nyrefunksjon på grunn av obstruksjon eller nyreinfiltrasjon
• Høy tumorbyrde med spontan tumorlyse
• Perforasjon, ileus eller alvorlig gastrointestinal blødning
• Rask klinisk forverring med høy LD og omfattende tumorbyrde

Kortikosteroider kan raskt redusere tumorvolumet og samtidig vanskeliggjøre histopatologisk diagnostikk. Biopsi skal derfor om mulig tas før steroidbehandling. Ved organtruende sykdom må behandlingen ikke forsinkes, men biopsi og benmargsprøve bør da koordineres raskt.

Utredning og diagnostikk

Vevsdiagnostikk

Eksisjonsbiopsi av en representativ lymfeknute er førstevalg. Grovnålsbiopsi er akseptabel når kirurgisk biopsi medfører betydelig risiko eller forsinket behandling. Flere grove vevssylindre bør tas, og materiale settes av til histologi, immunhistokjemi, flowcytometri og genetiske analyser. Finnålsaspirasjon er ikke tilstrekkelig for primærdiagnostikk [3].

Biopsien bør tas fra den mest informative og trygt tilgjengelige lesjonen. Ved sterkt varierende FDG-opptak bør den mest FDG-avide lesjonen prioriteres, særlig ved mistenkt transformasjon. Nekrotiske områder skal unngås.

Histologisk ses en diffus proliferasjon av middels store til store lymfoide celler, ofte med sentroblastisk eller immunoblastisk morfologi. Diagnosen krever uttrykk av B-cellemarkører, vanligvis CD20, PAX5, CD79a eller CD19, og utelukkelse av andre lymfomentiteter.

Anbefalt patologisk karakterisering

British Society for Haematology (BSH) anbefaler i sin retningslinje FISH for MYC i alle tilfeller og supplering med BCL2, BCL6 og MYC-partner når MYC er rearrangert [3]. WHO- og ICC-baserte diagnostiske oversikter anbefaler bred FISH-analyse fordi morfologi og immunhistokjemi ikke sikkert identifiserer genetisk dobbelttrefflymfom [2]. Lokal laboratorierutine kan derfor innebære samtidig analyse av MYC, BCL2 og BCL6 fra starten.

Basal klinisk og laboratoriemessig utredning

Før behandling bør følgende dokumenteres:

• Anamnese med B-symptomer, veksthastighet og tidligere indolent lymfom
• ECOG performance status
• Fullstendig lymfeknutestatus, lever- og miltstørrelse
• Nevrologisk status og testikkelundersøkelse når det er klinisk indisert
• Blodstatus med differensialtelling
• Kreatinin, elektrolytter, kalsium, fosfat, urat, leverstatus, albumin og LD
• Hepatitt B-serologi med HBsAg og anti-HBc, hepatitt C-serologi og HIV-test
• Graviditetstest når det er relevant
• EKG
• Ekkokardiografi eller annen måling av venstre ventrikkelfunksjon ved høy alder, hjertesykdom, avvikende EKG eller kardiovaskulære risikofaktorer
• Fertilitetsrådgivning før gonadotoksisk behandling

Pasienter med positiv hepatitt B-serologi trenger HBV-DNA-analyse, antiviral profylakse og virologisk monitorering under og etter anti-CD20-behandling. Velbehandlet HIV-infeksjon er ikke grunn til å avstå fra kurativ standardbehandling [3].

Stadieinndeling

FDG-PET/CT er standard for stadieinndeling og bør utføres før behandlingsstart. Undersøkelsen kartlegger nodal og ekstranodal sykdom, styrer valg av biopsi og utgjør referanse før behandlingsevaluering. Kontrastforsterket diagnostisk CT kan supplere ved behov for detaljert anatomisk informasjon, for eksempel før strålebehandling eller ved gastrointestinal sykdom [3].

Lugano-klassifikasjonen bruker en modifisert Ann Arbor-inndeling [4]:

Benmargsbiopsi er som regel ikke nødvendig når PET/CT viser typisk benmargsaffeksjon. Den bør vurderes ved uforklarte cytopenier, mistanke om samtidig indolent lymfomkomponent, myelodysplastisk syndrom eller annen benmargssykdom som kan påvirke behandlingen [3].

Prognostisk vurdering

IPI skal beregnes for alle pasienter. Hver faktor gir ett poeng:

Summen 0 til 5 brukes til risikogruppering. NCCN-IPI forfiner alders- og LD-inndelingen og forbedrer separasjonen mellom risikogrupper. I utviklingskohorten varierte femårsoverlevelsen fra 96 prosent i laveste risikogruppe til 33 prosent i høyeste [5].

Tumormasse med største diameter minst 7,5 cm betraktes ofte som bulky sykdom. Tumorstørrelsen er imidlertid en kontinuerlig risikofaktor og skal vurderes sammen med stadium, IPI, lokalisasjon og metabolt tumorvolum.

Vurdering av CNS-risiko

CNS-IPI omfatter IPI-faktorene samt nyre- eller binyreaffeksjon. Klinisk mistanke om CNS-sykdom skal utredes med kontrastforsterket MR av hjernen, ved behov ryggmargen, samt spinalvæskeanalyse med cytologi og flowcytometri.

Screening bør særlig vurderes ved:

• Nevrologiske symptomer
• Testikkelaffeksjon
• Nyre- eller binyreaffeksjon
• Intravaskulært storcellet B-cellelymfom
• Tre eller flere ekstranodale lokalisasjoner
• Svært høy CNS-IPI
• Epidural, orbital eller annen anatomisk CNS-nær sykdom etter individuell vurdering

Profylakse mot CNS-tilbakefall er omdiskutert. CNS-IPI har begrenset spesifisitet, intratekal behandling beskytter utilstrekkelig mot parenkymatøse tilbakefall, og retrospektive data har satt spørsmålstegn ved effekten av systemisk høydose metotreksat. Profylakse skal derfor reserveres for nøye utvalgte høyrisikopasienter og må ikke forsinke kurativ systemisk behandling [11].

Diagnostisk forløp

flowchart TD
A["Hurtigvoksende nodal eller<br>ekstranodal tumor"] --> B["Eksisjonsbiopsi eller<br>multiple grovnålsbiopsier"]
B --> C["Morfologi, immunhistokjemi,<br>flowcytometri og FISH"]
C --> D["Bekreftet storcellet<br>B-cellelymfom"]
D --> E["FDG-PET/CT, laboratorieprøver,<br>ECOG, IPI og CNS-IPI"]
E --> F["Mistanke om CNS-sykdom<br>eller svært høy CNS-risiko"]
F -->|"Ja"| G["MR hjerne, ved behov ryggmarg,<br>spinalvæskecytologi og flowcytometri"]
F -->|"Nei"| H["Planlegg kurativ<br>førstelinjebehandling"]
G --> H
H --> I["Lokalisert lavrisiko,<br>avansert eller høyrisiko"]
I --> J["Velg R-CHOP, pola-R-CHP,<br>forkortet behandling eller R-miniCHOP"]

Differensialdiagnoser

Rebiopsi er særlig viktig hvis det kliniske bildet ikke stemmer med tidligere patologi, ved mistenkt transformasjon og før behandling av tilbakefall. Et positivt PET-funn alene er ikke tilstrekkelig for å diagnostisere tilbakefall.

Behandling

Grunnprinsipper

DLBCL skal behandles med kurativ intensjon når det er medisinsk mulig. Behandling bør starte raskt etter fullstendig diagnostikk, men noen dagers koordinering for korrekt klassifisering er vanligvis berettiget hvis pasienten er klinisk stabil.

Valget styres av:

• Stadium og tumorbyrde
• IPI og biologiske risikofaktorer
• Alder, skrøpelighet og komorbiditet
• Hjertefunksjon og muligheten for å gi antrasyklin
• Lokalisasjon, særlig testikkel, bryst, CNS-nær og skjelettsykdom
• Tidligere lymfom og tidligere behandling
• Tilgang til strålebehandling, transplantasjon og CAR-T-celler

Doser i vanlige førstelinjeregimer

Regimene gis vanligvis med 21 dagers intervall. Dosejustering skal baseres på toksisitet, leverfunksjon, komorbiditet og kurativt mål. Primær G-CSF-profylakse anbefales til alle pasienter som får immunkjemoterapi med kurativt siktemål (BSH 2024, 1B) [3].

Lokalisert sykdom

For pasienter 18 til 60 år med stadium I eller II, normal LD, ECOG 0 til 1 og største tumordiameter under 7,5 cm viste FLYER-studien at fire R-CHOP-sykluser fulgt av to ytterligere rituximabdoser var ikke-underlegne seks R-CHOP-sykluser. Treårig progresjonsfri overlevelse var henholdsvis 96 og 94 prosent, og toksisiteten var lavere med den kortere behandlingen [6].

For øvrige pasienter med lokalisert sykdom brukes én av følgende strategier:

• Fire R-CHOP-sykluser med PET-adaptering
• Tre til fire R-CHOP-sykluser fulgt av involved-site-strålebehandling
• Seks R-CHOP-sykluser uten rutinemessig strålebehandling
• Seks pola-R-CHP-sykluser ved IPI 2 til 5 og egnet pasient

Ved interim-PET brukes Deauville-skalaen. Deauville 1 til 3 tilsvarer komplett metabolsk respons. Positiv interim-PET skal tolkes med forsiktighet fordi inflammatoriske funn er vanlige. Behandlingsintensivering utelukkende på grunn av positiv interim-PET har ikke vist sikker nytte.

Strålebehandling vurderes særlig ved bulky lokalisert sykdom, ekstranodal lokalisasjon, redusert cytostatikadose eller vedvarende lokal PET-positivitet. En vanlig konsoliderende dose er 30 Gy i 15 fraksjoner. I en prospektiv fase II-studie ga 19,5 til 20 Gy etter komplett metabolsk respons en lokal kontroll på 98 prosent etter fem år, men dette er ikke universell standard [12].

Avansert sykdom

R-CHOP i seks sykluser er fortsatt et fullgodt standardalternativ. Flere forsøk på å forbedre resultatene gjennom tettere sykluser, generell doseintensivering eller tillegg av målrettede legemidler har ikke gitt konsistent overlevelsesgevinst. I REMoDL-B forbedret tillegg av bortezomib ikke progresjonsfri overlevelse i hele populasjonen eller innenfor prospektivt definerte GCB- og ABC-grupper [10]. Ved oppfølging etter median 64 måneder ble det fortsatt ikke sett noen effekt i hele populasjonen. I en oppdatert analyse av pasienter som kunne klassifiseres med genuttrykksprofil var imidlertid progresjonsfri og total overlevelse bedre med bortezomib i ABC-gruppen (femårig totaloverlevelse 80 mot 67 prosent, hazard ratio 0,58), og femårig progresjonsfri overlevelse var bedre i den i etterkant definerte molekylært høygradige (MHG) gruppen (55 mot 29 prosent, hazard ratio 0,46) [23]. Analysene var ikke primære, genuttrykksprofilering finnes ikke i rutinemessig klinisk praksis, og bortezomib inngår ikke i anbefalt førstelinjebehandling [3].

I POLARIX ble 879 tidligere ubehandlede pasienter med IPI 2 til 5 randomisert til seks sykluser pola-R-CHP eller R-CHOP, fulgt av to doser rituximab. Toårig progresjonsfri overlevelse var 76,7 prosent med pola-R-CHP og 70,2 prosent med R-CHOP, hazard ratio 0,73. Totaloverlevelsen var ikke forskjellig, og toksisiteten var overordnet likeartet, men febril nøytropeni var noe vanligere med pola-R-CHP [7].

Etter fem års oppfølging var progresjonsfri overlevelse 64,9 prosent med pola-R-CHP og 59,1 prosent med R-CHOP, hazard ratio 0,77. Noen statistisk sikker gevinst i totaloverlevelse var fortsatt ikke vist. Eksplorative analyser talte for større effekt ved IPI 3 til 5 og molekylært definert ABC-type, men studien var ikke dimensjonert for sikre konklusjoner innenfor undergrupper [8].

Et praktisk valg er derfor:

• Pola-R-CHP i seks sykluser for behandlingsegnede pasienter med de novo DLBCL og IPI 2 til 5
• R-CHOP i seks sykluser for IPI 0 til 1, for grupper som ikke var representert i POLARIX, eller når polatuzumab ikke er tilgjengelig
• R-CHOP som fortsatt rimelig alternativ også ved IPI 2 til 5 etter individuell diskusjon

Svensk tilgang, regionalt innføringsnivå og legemiddelrefusjon i Sverige kan begrense bruken av pola-R-CHP sammenlignet med internasjonale retningslinjer.

Dobbelttrefflymfom og annen høyrisikobiologi

For DLBCL eller høygradig B-cellelymfom med MYC- og BCL2-rearrangement finnes det ingen entydig etablert førstelinjestandard. R-CHOP gir dårligere resultater enn ved gjennomsnittlig DLBCL, men randomiserte studier som viser overlevelsesgevinst med DA-EPOCH-R eller andre intensive regimer mangler.

For yngre pasienter i god allmenntilstand, særlig med MYC-rearrangement til et immunglobulingen og samtidig BCL2-rearrangement, kan DA-EPOCH-R eller Burkitt-liknende intensive protokoller vurderes ved erfarent senter. For mange eldre eller mindre behandlingsegnede pasienter er R-CHOP eller pola-R-CHP mer rimelig. Intensivert behandling medfører betydelig infeksjonsrisiko, cytopenier, nevropati og behov for sykehusinnleggelse [3].

Dobbeltuttrykk av MYC og BCL2 uten genetiske rearrangementer er ikke i seg selv tilstrekkelig grunn for DA-EPOCH-R.

Eldre og skrøpelige pasienter

Kronologisk alder skal ikke alene styre behandlingen. Vurder:

• Aktiviteter i dagliglivet
• Komorbiditet og polyfarmasi
• Kognisjon og ernæring
• Fallrisiko og sosial støtte
• Hjertefunksjon
• Om nedsatt performance status skyldes lymfomet og derfor kan bedres raskt

Pasienter under 80 år som er fysiologisk behandlingsegnede bør om mulig få full doseintensitet. Ved svært høy tumorbyrde eller dårlig allmenntilstand kan en steroidbasert forfase og redusert første syklus redusere risikoen for tumorlyse og tidlig toksisitet.

R-miniCHOP anbefales til pasienter 80 år eller eldre (BSH 2024, 1A). I denne aldersgruppen har attenuert behandling i studier gitt sammenlignbar overlevelse med full dose R-CHOP, men grunnlaget består hovedsakelig av enarmede eller retrospektive studier [3]. I en prospektiv fase II-studie var toårig totaloverlevelse 59 prosent og progresjonsfri overlevelse 47 prosent. Tolv av 149 pasienter døde av behandlingsrelatert toksisitet, noe som understreker behovet for G-CSF, infeksjonsprofylakse og tett oppfølging [9].

Ved uttalt skrøpelighet der kurativ antrasyklinbasert behandling ikke er gjennomførbar, bør målene diskuteres eksplisitt. Palliative alternativer kan være redusert immunkjemoterapi, rituximabbasert behandling, lokal strålebehandling eller symptomlindrende kortikosteroider.

Støttebehandling

Før første behandling skal risikoen for tumorlyse graderes ut fra tumorbyrde, LD, nyrefunksjon og urat. Høyrisikopasienter trenger innleggelse, hydrering, tette elektrolyttprøver og uratsenkende behandling etter lokalt protokoll.

Øvrige tiltak omfatter:

• Primær G-CSF-profylakse
• Hepatitt B-profylakse ved tidligere eller aktuell HBV-infeksjon
• Vurdering av profylakse mot herpesvirus og Pneumocystis jirovecii
• Vaksinasjonsplan, helst før behandling når tiden tillater det
• Transfusjonsstøtte
• Antiemetika og obstipasjonsprofylakse
• Nevropativurdering før hver syklus
• Fertilitetsbevarende tiltak
• Osteoporosevurdering ved gjentatt steroidbehandling

Refraktær sykdom og tilbakefall

Tilbakefall bør om mulig verifiseres med ny biopsi. Ny FDG-PET/CT kreves for stadieinndeling. Tid fra avsluttet førstelinjebehandling, behandlingssensitivitet, alder, komorbiditet og tilgang til cellulær terapi avgjør strategien.

Primært refraktær sykdom eller tilbakefall innen 12 måneder

Pasienten bør henvises tidlig til CAR-T-senter. Aksikabtagen ciloleucel og lisokabtagen maraleucel har i randomiserte studier forbedret hendelsesfri overlevelse sammenlignet med platinabasert salvagebehandling fulgt av autolog transplantasjon.

I TRANSFORM var komplett respons 74 prosent med lisokabtagen maraleucel og 43 prosent med standardbehandling. Median progresjonsfri overlevelse var henholdsvis ikke nådd og 6,2 måneder. Cytokinfrigjøringssyndrom og nevrologiske hendelser av grad 3 forekom hos henholdsvis 1 og 4 prosent [14].

BELINDA viste derimot ingen fordel for tisagenlecleucel. Median hendelsesfri overlevelse var 3,0 måneder i begge gruppene. En mulig forklaring var lang tid fra leukaferese til infusjon, median 52 dager, og progresjon før infusjon hos en betydelig andel [15].

Brobehandling under CAR-T-produksjon individualiseres. Bendamustin bør om mulig unngås før leukaferese fordi langvarig T-celledeplesjon kan forringe muligheten for å framstille og bruke CAR-T-celler [13].

Tilbakefall senere enn 12 måneder

For medisinsk egnede pasienter brukes platinabasert salvagebehandling, for eksempel R-ICE, R-DHAP eller R-GDP. Ved komplett eller partiell respons følger høydosebehandling, vanligvis BEAM, og autolog stamcelletransplantasjon. Ved sent tilbakefall kan omkring 40 prosent oppnå langvarig remisjon med denne strategien [13].

Tredje og senere behandlingslinjer

CAR-T-celler har dokumentert kurativt potensial, med langvarig sykdomsfri overlevelse hos omkring 30 til 40 prosent av tungt forbehandlede pasienter. Behandlingen krever spesialisert senter og medfører risiko for cytokinfrigjøringssyndrom, immuneffektorcelleassosiert nevrotoksisitetssyndrom (ICANS), langvarige cytopenier, infeksjoner og hypogammaglobulinemi [16].

Glofitamab og epkoritamab er CD20xCD3-bispesifikke antistoffer. De er ferdigproduserte og kan brukes etter minst to tidligere behandlingslinjer, også etter CAR-T. Glofitamab ga komplett respons hos 39 prosent, inkludert 35 prosent etter tidligere CAR-T-behandling. Cytokinfrigjøringssyndrom forekom hos 63 prosent, men var grad 3 eller høyere hos 4 prosent [17]. Epkoritamab ga total respons hos 63,1 prosent og komplett respons hos 38,9 prosent. Cytokinfrigjøringssyndrom var vanligvis lett, mens ICANS forekom hos 6,4 prosent [18].

Polatuzumab vedotin i kombinasjon med bendamustin og rituximab (pola-BR) ga i en randomisert fase II-studie hos pasienter som ikke var aktuelle for transplantasjon komplett respons hos 40 prosent sammenlignet med 17,5 prosent med bendamustin og rituximab. Median totaloverlevelse var henholdsvis 12,4 og 4,7 måneder. Cytopenier og perifer nevropati er sentrale toksisiteter [19]. Regimet er mindre egnet hvis CAR-T-leukaferese planlegges.

Tafasitamab pluss lenalidomid fulgt av tafasitamab som vedlikehold ga i L-MIND, hos pasienter som ikke var aktuelle for autolog transplantasjon og som hadde fått én til tre tidligere behandlingslinjer, total respons hos 57,5 prosent og komplett respons hos 41,3 prosent. Median totaloverlevelse var 33,5 måneder. Studien inkluderte en selektert populasjon, og resultatene har vært dårligere i bredere kliniske materialer [20].

Loncastuximab tesirin ga total respons hos 48,3 prosent og komplett respons hos 24,8 prosent etter minst to tidligere behandlingslinjer. Median progresjonsfri overlevelse var 4,9 måneder, men noen komplette responser var langvarige. Viktige toksisiteter er cytopenier, leverenzymstigning, ødem og pleura- eller perikardvæske [21].

Indirekte sammenligninger mellom disse behandlingene er usikre på grunn av store forskjeller i pasientutvalg. En metaanalyse fant bedre resultater med CAR-T enn med konvensjonell behandling i flere grupper, men kunne ikke sikkert vise overlegenhet mot alle nyere målrettede behandlinger etter justering for tidligere behandlingslinjer [22]. Når CAR-T er gjennomførbar, prioriteres den vanligvis framfor bispesifikt antistoff på grunn av dokumentert kurativt potensial.

Oppfølging og prognose

Responsvurdering

FDG-PET/CT utføres etter avsluttet behandling, vanligvis seks til åtte uker etter siste immunkjemoterapi. Respons vurderes etter Lugano med Deauville-skalaen [4]:

Deauville 1 til 3 tilsvarer komplett metabolsk respons. Deauville 4 til 5 kan representere gjenværende lymfom, men har begrenset positiv prediktiv verdi. Hvis resultatet vil utløse salvagebehandling, bør en tilgjengelig PET-positiv lesjon biopseres.

Interim-PET kan brukes i definerte protokoller for lokalisert sykdom, men skal ikke rutinemessig føre til behandlingsintensivering ved avansert DLBCL.

Klinisk oppfølging

Etter komplett remisjon anbefales kliniske kontroller med:

• Anamnese med tanke på nyoppståtte kuler, B-symptomer, smerte og nevrologiske symptomer
• Lymfeknutestatus samt lever- og miltpalpasjon
• Blodstatus og målrettet biokjemi, inkludert LD når det er klinisk relevant
• Vurdering av nevropati, hjertesvikt, infeksjoner og funksjonsnivå
• Gjennomgang av vaksinasjoner, fertilitet og sekundærforebygging

Kontroller gjøres vanligvis hver tredje til fjerde måned de første to årene, deretter hver sjette måned til fem år og så etter klinisk behov. De fleste tilbakefall inntreffer innen to år og oppdages gjennom symptomer eller kliniske funn.

Rutinemessig PET/CT under remisjon anbefales ikke. Den gir falskt positive funn og strålebelastning, og er ikke vist å forbedre overlevelsen. Bildediagnostikk skal være symptomstyrt. CT kan brukes i selekterte høyrisikotilfeller hvis tidlig oppdagelse vurderes å ha konkret terapeutisk betydning.

Sene komplikasjoner

Oppfølgingen skal også omfatte:

• Antrasyklinrelatert kardiomyopati
• Perifer nevropati etter vinkristin eller polatuzumab
• Hypogammaglobulinemi og tilbakevendende infeksjoner
• Sekundære maligniteter
• Terapirelatert myelodysplastisk syndrom eller akutt myelogen leukemi
• Osteoporose og frakturrisiko
• Endokrine og lokale senvirkninger etter strålebehandling
• Psykisk uhelse, fatigue og nedsatt arbeidsevne

Ekkokardiografi etter avsluttet behandling gjøres ved symptomer eller hos pasienter med høy kumulativ antrasyklineksponering og betydelig kardiovaskulær risiko.

Prognose

Prognosen påvirkes av IPI, stadium, LD, performance status, tumorbyrde, ekstranodale lokalisasjoner, behandlingsrespons og genetisk biologi. Komplett metabolsk respons etter førstelinjebehandling er den sterkeste kliniske prognosemarkøren.

Pasienter som forblir hendelsesfrie to år etter diagnose har lav risiko for tidlig DLBCL-tilbakefall og en overlevelse som nærmer seg den i en alders- og kjønnsmatchet normalbefolkning. Sene tilbakefall forekommer imidlertid, særlig etter lokalisert sykdom eller ved samtidig indolent lymfomkomponent. Ny lymfadenopati flere år etter behandling skal derfor biopseres fordi den kan representere DLBCL, indolent lymfom, annen malignitet eller benign sykdom.

Kilder

1. Sehn LH, Salles G. Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med 2021. PMID: 33657296
2. Zanelli M et al. A Diagnostic Approach in Large B-Cell Lymphomas According to the Fifth World Health Organization and International Consensus Classifications and a Practical Algorithm in Routine Practice. Int J Mol Sci 2024. PMID: 39684922
3. Fox CP et al. The Management of Newly-Diagnosed Large B-cell Lymphoma: A British Society for Haematology Guideline. Br J Haematol 2024. PMID: 38247115
4. Cheson BD. Staging and response assessment in lymphomas: the new Lugano classification. Chin Clin Oncol 2015. PMID: 25841712
5. Zhou Z et al. An enhanced International Prognostic Index for patients with diffuse large B-cell lymphoma treated in the rituximab era. Blood 2014. PMID: 24264230
6. Poeschel V et al. Four versus six cycles of CHOP chemotherapy in combination with six applications of rituximab in patients with aggressive B-cell lymphoma with favourable prognosis: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet 2019. PMID: 31868632
7. Tilly H et al. Polatuzumab Vedotin in Previously Untreated Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med 2022. PMID: 34904799
8. Morschhauser F et al. Five-Year Outcomes of the POLARIX Study Comparing Pola-R-CHP and R-CHOP in Patients With Diffuse Large B-Cell Lymphoma. J Clin Oncol 2025. PMID: 40991874
9. Peyrade F et al. Attenuated immunochemotherapy regimen R-miniCHOP in elderly patients older than 80 years with diffuse large B-cell lymphoma: a multicentre single-arm phase 2 trial. Lancet Oncol 2011. PMID: 21482186
10. Davies A et al. Gene-expression profiling of bortezomib added to standard chemoimmunotherapy for diffuse large B-cell lymphoma: an open-label randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2019. PMID: 30948276
11. Wilson MR, Bobillo S, Cwynarski K. CNS prophylaxis in aggressive B-cell lymphoma. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2022. PMID: 36485105
12. Kelsey CR et al. Phase II Study of Dose-Reduced Consolidation Radiation Therapy in Diffuse Large B-cell Lymphoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2019. PMID: 30858144
13. Karsten IE et al. Sequencing of therapy for patients with diffuse large B-cell lymphoma in the era of novel drugs. Br J Haematol 2024. PMID: 39466716
14. Abramson JS et al. Lisocabtagene maraleucel as second-line therapy for large B-cell lymphoma: primary analysis of the phase 3 TRANSFORM study. Blood 2023. PMID: 36542826
15. Bishop MR et al. Second-Line Tisagenlecleucel or Standard Care in Aggressive B-Cell Lymphoma. N Engl J Med 2022. PMID: 34904798
16. Trabolsi A, Arumov A, Schatz JH. Bispecific antibodies and CAR-T cells: dueling immunotherapies for large B-cell lymphomas. Blood Cancer J 2024. PMID: 38331870
17. Dickinson MJ et al. Glofitamab for Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med 2022. PMID: 36507690
18. Thieblemont C et al. Epcoritamab, a Novel, Subcutaneous CD3xCD20 Bispecific T-Cell-Engaging Antibody, in Relapsed or Refractory Large B-Cell Lymphoma. J Clin Oncol 2023. PMID: 36548927
19. Sehn LH et al. Polatuzumab Vedotin in Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. J Clin Oncol 2020. PMID: 31693429
20. Duell J et al. Tafasitamab for patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma: final 5-year efficacy and safety findings in the phase II L-MIND study. Haematologica 2024. PMID: 37646664
21. Caimi PF et al. Loncastuximab tesirine in relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma: long-term efficacy and safety from the phase II LOTIS-2 study. Haematologica 2024. PMID: 37646659
22. Kim J et al. Efficacy of Salvage Treatments in Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma Including Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy: A Systematic Review and Meta-Analysis. Cancer Res Treat 2023. PMID: 36915243
23. Davies AJ et al. Differential Efficacy From the Addition of Bortezomib to R-CHOP in Diffuse Large B-Cell Lymphoma According to the Molecular Subgroup in the REMoDL-B Study With a 5-Year Follow-Up. J Clin Oncol 2023. PMID: 36972491