Leidens kliniske prediksjonsregel for udifferensiert artritt

Klinisk bakgrunn

Ved nyoppstått artritt som ikke oppfyller klassifikasjonskriteriene for revmatoid artritt eller en annen spesifikk revmatologisk diagnose, altså udifferensiert artritt, står klinikeren overfor en vanskelig beslutning. Omkring en tredel av disse pasientene utvikler revmatoid artritt innen ett år, mens 40 til 50 prosent går i spontan remisjon [1]. Å starte sykdomsmodifiserende behandling (DMARD) hos alle ville innebære overbehandling av en stor andel pasienter, og å avstå risikerer å gå glipp av det vinduet der tidlig behandling har størst effekt på å forhindre leddestruksjon.

Leidens kliniske prediksjonsregel for udifferensiert artritt ble utviklet nettopp for å strukturere denne beslutningen. Den kombinerer lett tilgjengelige kliniske og laboratoriemessige variabler til en skår som svarer til sannsynligheten for progresjon til revmatoid artritt innen ett år, og har som formål å identifisere både dem som har så lav risiko at det er trygt å avvente, og dem som har så høy risiko at tidlig DMARD-behandling er berettiget.

Beregning av Leidens kliniske prediksjonsregel

Skåren er en vektet sum av ni variabler, der vektene stammer fra logistisk regresjon med progresjon til revmatoid artritt innen ett år som utfall:

$$\text{Poeng} = 0{,}02 \times \text{alder} + \text{kjønn} + \text{symptomlokalisering} + \text{symmetri} + \text{morgenstivhet} + \text{ømme ledd} + \text{hovne ledd} + \text{CRP} + \text{RF} + \text{ACPA}$$

Variablene poengsettes slik:

Poengintervallet er 0 til 14. Regelen ble utledet fra Leiden Early Arthritis Clinic, en inklusjonskohort ved Leiden University Medical Center som siden 1993 har inkludert pasienter med artritt med symptomvarighet under to år. Av 1 700 inkluderte pasienter hadde 570 udifferensiert artritt ved første besøk, og det var denne undergruppen som ble brukt til modellutviklingen. Utfallet var progresjon til revmatoid artritt etter ACR 1987-kriteriene innen ett år. Variablene ble valgt ut ved logistisk regresjon, og modellen ble kryssvalidert internt for å kontrollere for overtilpasning [1].

Tolkning i praksis

Kalkulatoren deler pasientene inn i tre risikobånd:

I den opprinnelige utledningsstudien svarte hver poengverdi til en prosentvis sannsynlighet for progresjon til revmatoid artritt [1]. I den eksterne valideringen ble det bekreftet at skår $\geq$8 hadde høy positiv prediktiv verdi, mens skår $\leq$6 hadde høy negativ prediktiv verdi [2].

Validering og ytelse

Utledningskohorten. AUC var 0,89 i den fullstendige modellen og 0,87 etter kryssvalidering, noe som indikerer god diskriminasjon og begrenset overtilpasning [1].

Ekstern validering i tre europeiske kohorter. van der Helm-van Mil m.fl. validerte regelen i tre uavhengige kohorter fra Storbritannia, Tyskland og Nederland [2]. Ettersom VAS for morgenstivhetens intensitet ikke var tilgjengelig i alle kohortene, ble den erstattet med varigheten av morgenstivheten. Den samlede AUC var 0,88, med kohortspesifikke verdier på 0,83 (Storbritannia), 0,82 (Tyskland) og 0,95 (Nederland). Den negative prediktive verdien for skår $\leq$6 var henholdsvis 83 prosent, 83 prosent og 86 prosent. Den positive prediktive verdien for skår $\geq$8 var henholdsvis 100 prosent, 93 prosent og 100 prosent [2].

Systematisk oversikt og metaanalyse. McNally m.fl. identifiserte fire valideringsstudier med til sammen seks datasett (n = 1 084) [3]. Ved en terskel på $\geq$9 var den poolede spesifisiteten 0,99 (95 prosent KI 0,95–1,00) og sensitiviteten 0,31 (95 prosent KI 0,24–0,37). Med en pretestsannsynlighet på 40 prosent økte en skår på $\geq$9 posttestsannsynligheten til 93,6 prosent. En lavere terskel på $\geq$8 ga en positiv likelihood ratio på 9,5 (95 prosent KI 6,21–14,54). Forfatterne bemerket likevel metodologiske begrensninger i studiene som inngikk, og anbefalte ytterligere validering [3]. Denne metaanalysen foreslo altså $\geq$9 som optimal terskel for høy risiko, noe som er litt høyere enn kalkulatorens $\geq$8.

Indisk validering. Ghosh m.fl. validerte regelen i en kohort på 50 pasienter med tidlig symmetrisk polyartritt i Kolkata, der 54 prosent utviklet revmatoid artritt innen ett år [4]. AUC for Leiden-skåren var 0,897 (SE 0,043). Ingen pasient med skår $\leq$4 progredierte, og alle med skår $\geq$7 utviklet revmatoid artritt. Studien var liten og fra en populasjon der postinfeksiøs artritt er vanligere enn i europeiske kohorter, men resultatene støtter at regelen er nyttig også utenfor vesteuropeiske populasjoner [4].

Begrensninger

Regelen gjelder bare pasienter med nyoppstått udifferensiert artritt, det vil si artritt som på vurderingstidspunktet ikke oppfyller klassifikasjonskriteriene for revmatoid artritt eller en annen spesifikk revmatologisk diagnose. Pasienter som allerede oppfyller ACR/EULAR 2010-klassifikasjonskriteriene for revmatoid artritt, skal ikke poengsettes med regelen, ettersom diagnosen da allerede er stilt, og behandlingsbeslutningen skal tas uavhengig av skåren.

Regelen er ikke validert for pasienter med artrittvarighet lengre enn to år, og utledningskohorten besto av pasienter som var henvist til en revmatologisk poliklinikk. Ytelsen i primærhelsetjenesten, der prevalensen av revmatoid artritt er lavere og sammensetningen av differensialdiagnoser er annerledes, er dårligere studert.

En praktisk begrensning er at morgenstivhetens intensitet måles på en 100 mm VAS, noe som krever at pasienten selv angir dette på vurderingstidspunktet. I den eksterne valideringen manglet dette målet i flere kohorter og måtte erstattes med varigheten av morgenstivheten, noe som tyder på at variabelen kan være vanskelig å standardisere mellom klinikker [2].

Den ubestemte sonen (skår 6 til <8) er et reelt problem. I originalstudien lot disse pasientene seg ikke klassifisere pålitelig, og metaanalysen bekrefter at ingen enkelt terskel i dette intervallet gir både tilfredsstillende sensitivitet og spesifisitet [3]. For disse pasientene må klinisk helhetsvurdering, eventuell bildediagnostikk og oppfølging styre beslutningen.

ACPA veier dobbelt så tungt som RF (2 poeng mot 1), noe som gjenspeiler at ACPA har en sterkere og mer spesifikk sammenheng med progresjon til revmatoid artritt. Dette forutsetter imidlertid at ACPA-analyse er tilgjengelig. Mangler ACPA, mister modellen en av sine mest diskriminerende variabler, og skåren blir mindre pålitelig.

Kilder

1. van der Helm-van Mil AH, le Cessie S, van Dongen H, m.fl. A prediction rule for disease outcome in patients with recent-onset undifferentiated arthritis: how to guide individual treatment decisions. Arthritis Rheum. 2007;56(2):433–40. PMID: 17265478
2. van der Helm-van Mil AH, Detert J, le Cessie S, m.fl. Validation of a prediction rule for disease outcome in patients with recent-onset undifferentiated arthritis: moving toward individualized treatment decision-making. Arthritis Rheum. 2008;58(8):2241–7. PMID: 18668546
3. McNally E, Keogh C, Galvin R, m.fl. Diagnostic accuracy of a clinical prediction rule (CPR) for identifying patients with recent-onset undifferentiated arthritis who are at a high risk of developing rheumatoid arthritis: a systematic review and meta-analysis. Semin Arthritis Rheum. 2014;43(4):498–507. PMID: 24139249
4. Ghosh K, Chatterjee A, Ghosh S, m.fl. Validation of Leiden Score in Predicting Progression of Rheumatoid Arthritis in Undifferentiated Arthritis in Indian Population. Ann Med Health Sci Res. 2016;6(4):205–10. PMID: 28480094