Definisjon og omfang
Inflammatoriske og autoimmune sykdommer er immunmedierte inflammatoriske sykdommer (IMIDs) som omfatter revmatoid artritt (RA), psoriasisartritt, spondyloartritter, systemisk lupus erythematosus (SLE), systemisk sklerose, vaskulitter, blandet bindevevssykdom, myositt, Sjögrens syndrom, urinsyregikt og antifosfolipidsyndrom (APS). Samlet er disse sykdommene forbundet med økt forekomst av kardiovaskulær sykdom (CVD), selv om den kardiovaskulære fenotypen varierer betydelig mellom sykdommene.
Kardiovaskulær affeksjon omfatter mer enn konvensjonell aterosklerotisk koronarsykdom. Den kan inkludere:
Akselerert aterosklerose og prematurt hjerteinfarkt
Koronar mikrovaskulær dysfunksjon
Myokarditt og perikarditt
Koronararteritt eller arteritt i store kar
Pulmonal arteriell vaskulopati og pulmonal hypertensjon
Arteriell og venøs trombose
Klaffesykdom
Hjerterytmeforstyrrelser
Arteriell stivhet og endotelial dysfunksjon
Den økte kardiovaskulære sykdomsbyrden er særlig viktig fordi den kan oppstå i yngre alder, ikke nødvendigvis fanges fullt ut av konvensjonelle risikoskårer og kan være den første klinisk betydningsfulle manifestasjonen av en ellers uerkjent inflammatorisk sykdom.
Epidemiologi og sykdomsspesifikke mønstre
Pasienter med inflammatorisk revmatisk sykdom har høyere kardiovaskulær risiko enn befolkningen generelt. Denne risikoøkningen er dokumentert ved en lang rekke tilstander, blant annet urinsyregikt, vaskulitt, systemisk sklerose, myositt, blandet bindevevssykdom, Sjögrens syndrom, SLE og APS. Enkelte pasientgrupper har to- til tre ganger høyere forekomst av asymptomatisk aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom (ASCVD) enn befolkningen generelt.
Dokumentasjonen for prematur aterosklerose er særlig sterk ved RA og SLE. Ankyloserende spondylitt, psoriasisartritt, antinøytrofil cytoplasmatisk antistoff-assosiert vaskulitt, Takayasus arteritt, kjempecellearteritt og APS kan også være forbundet med prematur aterosklerotisk sykdom.
I en stor britisk klinisk database var autoimmun sykdom forbundet med 23.3 kardiovaskulære hendelser per 1000 pasientår, sammenlignet med 15.0 per 1000 pasientår hos aldersmatchede kontrollpersoner uten autoimmun sykdom. Den høyeste risikoen ble rapportert ved systemisk sklerose, Addisons sykdom, SLE og type 1-diabetes. Tradisjonelle faktorer som røyking, familiehistorie med prematur koronarsykdom, hypertensjon og hyperkolesterolemi forklarte ikke fullt ut den økte koronarrisikoen.
Revmatoid artritt
RA er forbundet med økt intima–mediatykkelse i karotis, tidlig plakkdannelse og koronar mikrovaskulær dysfunksjon. Kvinner med RA ble rapportert å ha omtrent dobbelt så høy risiko for hjerteinfarkt som aldersmatchede kontrollpersoner. Kardiovaskulære hendelser oppstår tidligere, og omtrent halvparten av premature dødsfall ved RA kan være direkte knyttet til CVD. Økt mortalitet blir tydelig omtrent 7–10 år etter diagnosen og er forbundet med vedvarende sykdomsaktivitet, revmatoid faktor og antistoffer mot syklisk citrullinert peptid.
RA er også ledsaget av høyere forekomst av konvensjonelle kardiovaskulære risikofaktorer. Røyking og insulinresistens er forbundet både med RA og kardiovaskulær risiko. Dyslipidemi kan være vanskelig å tolke ved aktiv sykdom: Inflammatoriske cytokiner kan senke LDL- og HDL-konsentrasjonene samtidig som den aterogene indeksen øker, et mønster som er beskrevet som «lipidparadokset». Høydose glukokortikoider kan forverre dyslipidemien.
Systemisk lupus erythematosus og antifosfolipidsyndrom
SLE kan påvirke det kardiovaskulære systemet gjennom flere mekanismer, blant annet:
Koronararteritt
Akselerert aterosklerose
Koronar mikrovaskulær dysfunksjon
Perikarditt
Myokarditt
Klaffesykdom
APS og Behçets sykdom kan forårsake både arteriell og venøs trombose. Ved SLE kan affeksjon av nyrearteriene bidra til vanskelig kontrollerbar hypertensjon. De kardiovaskulære konsekvensene av disse sykdommene gjenspeiler derfor både inflammatorisk karskade og sykdomsspesifikke trombotiske mekanismer.
Systemisk sklerose
Systemisk sklerose affiserer hovedsakelig mikrovaskulaturen og kan føre til pulmonal arteriell vaskulopati og pulmonal arteriell hypertensjon. Retningslinjene som er sitert i kildematerialet, anbefaler å unngå betablokkere ved systemisk sklerose.
Vaskulitter
Kardisirkulasjonen varierer avhengig av vaskulittsykdommen:
ANCA-assosierte vaskulitter affiserer fortrinnsvis arterioler.
Storkarvaskulitter affiserer aorta og dens hovedgrener.
Takayasus arteritt kan forårsake nyrearteriestenose, alvorlig hypertensjon og okklusiv sykdom.
Takayasus arteritt og kjempecellearteritt kan gi obstruksjon i subklavia-, aksille- eller iliacakarene, med claudicatio i ekstremitetene.
Kardiovaskulære spesialister bør vurdere underliggende inflammatorisk sykdom hos unge pasienter med ellers uforklarlig angina, hjerteinfarkt eller hjerneslag.
Patofysiologi
Systemisk inflammasjon og aterogenese
Vedvarende systemisk inflammasjon fremmer prematur aterogenese gjennom endotelial aktivering og karskade. Inflammatorisk sykdom kan akselerere plakkutviklingen, forsterke effekten av konvensjonelle kardiovaskulære risikofaktorer og endre plakkets sammensetning på måter som øker sannsynligheten for ruptur.
Pasienter med IMIDs har oftere endotelial dysfunksjon og økt aortastivhet enn befolkningen generelt. Behandling av den underliggende inflammatoriske sykdommen reverserer ikke nødvendigvis disse avvikene. Det inflammatoriske miljøet kan gi plakk med høyere risiko uten nødvendigvis å føre til en proporsjonal økning i den totale plakkmengden.
Kardiovaskulær risiko kan dermed oppstå gjennom to komplementære prosesser:
Raskere utvikling av aterosklerose
Dannelse av plakk med større tendens til destabilisering og ruptur
Endotelial dysfunksjon
Det normale endotelet er inaktivt, antitrombotisk og antiadhesivt, samtidig som det regulerer vasodilatasjon og vaskulær permeabilitet. Kronisk inflammasjon, slik man ser ved RA og SLE, kan forårsake endotelial skade, øke endotelial apoptose og svekke vasodilatorfunksjonen.
Proinflammatoriske mediatorer som er involvert i karskade, inkluderer:
Tumornekrosefaktor-α
Interleukin-1
Type I-interferoner, inkludert interferon-α
Interleukin-6
Disse mediatorene fremmer endotelial aktivering, leukocyttadhesjon, endotelial permeabilitet og karskade. Kronisk aktivering av toll-lignende reseptorer, svekket endotelial reparasjon og økt apoptose i endotelceller kan ytterligere opprettholde vaskulær dysfunksjon.
Immunologiske og tromboinflammatoriske mekanismer
Ytterligere mekanismer omfatter effekten av:
Antifosfolipidantistoffer
CD4+CD28− cytotoksiske T-celler
Ubalanse mellom Th17-celler og regulatoriske T-celler
Komplementmangel eller overdreven komplementaktivering
Genetiske polymorfismer
Mulige bidrag fra klonal hematopoese
De inflammatoriske signalveiene som er involvert ved RA, overlapper med dem som er involvert i aterosklerose. Interleukin-1, interleukin-6, tumornekrosefaktor og nedstrøms Januskinase–signaltransduser- og aktivator-av-transkripsjon-signalering bidrar både til leddinflammasjon og koronar aterogenese. Nedstrømseffektene omfatter leukocyttadhesjon, endotelial dysfunksjon, vevsfaktorproduksjon, matriksmetalloproteinaseaktivitet, plakkdestabilisering og trombedannelse.
Samspill med konvensjonelle risikofaktorer
Inflammasjon erstatter ikke konvensjonelle risikofaktorer; den kan snarere forsterke deres vaskulære effekter. Røyking, hypertensjon, dyslipidemi, insulinresistens og familiehistorie er fortsatt klinisk relevante, men deres tilstedeværelse alene forklarer ikke den fulle kardiovaskulære sykdomsbyrden ved autoimmun sykdom.
Legemiddelrelaterte effekter kan også bidra. Glukokortikoider og ciklosporin kan fremme vaskulær dysfunksjon, mens høydose glukokortikoider kan forverre dyslipidemien.
Klinisk presentasjon
Aterosklerotiske manifestasjoner
Kardiovaskulær presentasjon kan omfatte:
Prematur angina
Hjerteinfarkt
Iskemisk hjertesvikt
Iskemisk hjerneslag
Perifer arteriesykdom
Plutselig hjertedød
Pasienter med IMIDs som får hjerteinfarkt, kan ha dårligere senere utfall med hensyn til hjertesvikt og mortalitet enn aldersmatchede personer uten inflammatorisk sykdom.
Mikrovaskulær og inflammatorisk hjertesykdom
Kardiovaskulær sykdom kan også manifestere seg som:
Angina til tross for begrenset obstruktiv epikardial koronarsykdom, som uttrykk for koronar mikrovaskulær dysfunksjon
Perikardittiske brystsmerter
Myokarditt eller inflammatorisk kardiomyopati
Hjerterytmeforstyrrelser
Klaffesykdom
Pulmonal hypertensjon relatert til systemisk sklerose eller pulmonal arteriell vaskulopati
SLE er bemerkelsesverdig ved sin brede kardiale fenotype, som kan omfatte koronararteritt, aterosklerose, mikrovaskulær dysfunksjon, perikarditt, myokarditt og klaffesykdom.
Trombotiske og vaskulære manifestasjoner
APS og Behçets sykdom kan debutere med arteriell eller venøs trombose. Storkarvaskulitt kan forårsake claudicatio i ekstremitetene, renovaskulær hypertensjon eller andre manifestasjoner av obstruksjon i aorta og dens grener.
Utredning og klinisk undersøkelse
Klinisk vurdering
Utredningen bør integrere sykehistorien for den inflammatoriske sykdommen med en vurdering av konvensjonell kardiovaskulær risiko. Viktige forhold omfatter:
Sykdomstype, sykdomsvarighet og sykdomsaktivitet
Vedvarende inflammatorisk aktivitet
Status for revmatoid faktor og antistoffer mot syklisk citrullinert peptid ved RA
Tidligere arterielle eller venøse trombotiske hendelser
Røyking og familiehistorie med prematur koronarsykdom
Hypertensjon, dyslipidemi og insulinresistens
Eksponering for glukokortikoider, ciklosporin og andre potensielt ugunstige behandlinger
Symptomer som tyder på angina, hjertesvikt, arytmi, perikarditt eller vaskulær obstruksjon
Unge pasienter med uforklarlig angina, hjerteinfarkt eller hjerneslag bør utredes med tanke på underliggende inflammatorisk sykdom.
Klinisk undersøkelse
Kildematerialet gir ikke en detaljert sykdomsspesifikk protokoll for klinisk undersøkelse. Undersøkelsen bør likevel rettes mot de beskrevne kardiovaskulære manifestasjonene, inkludert tegn på:
Hypertensjon
Hjertesvikt
Perikard- eller myokardsykdom
Klaffesykdom
Arytmi
Iskemi eller claudicatio i ekstremitetene
Storkarobstruksjon
Pulmonal hypertensjon
Blodtrykksmåling er særlig viktig ved SLE, Takayasus arteritt og hos pasienter med mulig affeksjon av nyrearteriene.
Kardiovaskulær diagnostikk
Risikovurdering
Det foreligger ingen validert IMID-spesifikk kardiovaskulær risikoskår i kildematerialet. Generiske risikoskårer anbefales derfor, særlig QRISK3 hos pasienter uten RA eller SLE. Risikoskårer kan undervurdere risikoen fordi de ikke fullt ut inkluderer inflammatorisk sykdomsaktivitet, sykdomsvarighet, vaskulær fenotype eller behandlingsrelaterte faktorer.
Regelmessig screening og oppfølging av modifiserbare kardiovaskulære risikofaktorer anbefales ved hele spekteret av IMIDs.
Påvisning av subklinisk aterosklerose
Karotisplakk kan vurderes som ledd i den kardiovaskulære risikovurderingen. Påvisning av karotisplakk kan bidra til å identifisere asymptomatisk ASCVD hos pasienter der risikoen ellers kan bli undervurdert.
Koronar computertomografi kan bidra i den kardiovaskulære risikovurderingen ved IMIDs. Nye CT-baserte mål, inkludert perivaskulær fettattenuasjonsindeks og tetthet av perikoronart fettvev, kan gi informasjon om vaskulær inflammasjon og anses som lovende metoder i denne populasjonen.
Koronar mikrovaskulær sykdom
Koronar mikrovaskulær dysfunksjon er rapportert ved RA og har prognostisk betydning. Pasienter med anginasymptomer uten en klar forklaring i epikardial koronarsykdom kan derfor ha behov for utredning med tanke på mikrovaskulær sykdom, selv om kildematerialet ikke angir en bestemt diagnostisk protokoll.
EKG, ekkokardiografi og hjerte-MR
Det foreliggende materialet gir ikke detaljerte EKG-kriterier, ekkokardiografiske parametre eller protokoller for hjerte-MR ved vurdering av kardiovaskulær risiko hos pasienter med IMIDs. Det identifiserer imidlertid hjerterytmeforstyrrelser, myokarditt, perikarditt, klaffesykdom, pulmonal hypertensjon og ventrikkeldysfunksjon som relevante kardiovaskulære manifestasjoner som krever adekvat hjerteutredning.
Biomarkører og laboratoriefunn
Kildematerialet angir ikke et definert biomarkørpanel eller diagnostiske terskelverdier for kardiovaskulær risiko ved inflammatorisk og autoimmun sykdom.
Relevant sykdomsassosiert laboratorieinformasjon omfatter:
Revmatoid faktor og antistoffer mot syklisk citrullinert peptid, som er forbundet med økt kardiovaskulær mortalitet ved RA
Antifosfolipidantistoffer, som kan bidra til trombotisk vaskulær sykdom
Inflammatoriske cytokinveier som involverer tumornekrosefaktor, interleukin-1, interleukin-6 og type I-interferoner
Lipidforstyrrelser ved aktiv RA, der LDL og HDL kan være redusert til tross for en høyere aterogen indeks
Dyslipidemi som potensielt forverres av høydose glukokortikoider
Tolkning av lipidverdier ved aktiv inflammatorisk sykdom bør derfor settes i sammenheng med sykdomsaktivitet og behandlingseksponering og ikke vurderes isolert.
Behandling og oppfølging
Tverrfaglig behandling
Optimal behandling krever samarbeid mellom kardiologer og revmatologer. Tidlig identifikasjon av immunmediert kardiovaskulær sykdom, kontroll av inflammasjon og systematisk håndtering av kardiovaskulære risikofaktorer er sentrale deler av behandlingen.
Kontroll av inflammatorisk sykdom
Tilstrekkelig kontroll av den inflammatoriske sykdommen anbefales for å redusere kardiovaskulær risiko. Eksponeringen for glukokortikoider bør reduseres til et minimum når det er klinisk mulig, fordi glukokortikoider kan forverre dyslipidemi og bidra til vaskulær dysfunksjon.
Kildematerialet angir at enkelte antirevmatiske behandlinger reduserer kardiovaskulær sykdom hos pasienter med revmatisk sykdom og hos enkelte pasienter med aterosklerotisk koronarsykdom uten revmatologisk sykdom. Det gir ikke tilstrekkelig informasjon om behandlingsregimer eller doser for de enkelte antirevmatiske legemidlene.
Lipidbehandling
Lipidsenkende behandling bør gis etter prinsipper som gjelder for befolkningen generelt, hos pasienter med inflammatorisk revmatisk sykdom og kronisk koronarsyndrom. Kroniske inflammatoriske sykdommer regnes som risikoforsterkere for ASCVD og kan tale for oppstart av statinbehandling hos personer med grenselandrisiko for ASCVD.
Lipidvurderingen bør ta hensyn til lipidparadokset ved aktiv RA, der lave LDL- og HDL-konsentrasjoner kan foreligge samtidig med økt aterogen risiko.
Behandling av blodtrykk
Antihypertensiv behandling bør gis etter prinsipper som gjelder for befolkningen generelt, hos pasienter med inflammatorisk revmatisk sykdom og kronisk koronarsyndrom. Blodtrykksreduksjon er forbundet med gunstige kardiovaskulære utfall uavhengig av om koronarsykdom foreligger.
Spesifikke forhold som er identifisert i kildematerialet, omfatter:
Ved SLE bør et blodtrykksmål større enn 130/80 mm Hg oppnås.
Diuretika bør unngås ved urinsyregikt.
Betablokkere bør unngås ved systemisk sklerose.
Nyrearteriestenose bør vurderes ved Takayasus arteritt når hypertensjonen er vanskelig å kontrollere.
Kildematerialet angir ikke doser for de enkelte antihypertensive legemidlene.
Antitrombotisk behandling
APS og Behçets sykdom kan forårsake både arteriell og venøs trombose. Det foreliggende materialet beskriver den trombotiske sammenhengen, men angir ikke regimer, doser eller behandlingsvarighet for platehemmere eller antikoagulasjonsbehandling.
Kolkisin og antiinflammatorisk kardiovaskulær behandling
Kolkisin er godkjent for behandling av koronar aterosklerose og er identifisert som et revmatologisk legemiddel med kardiovaskulære bruksområder. Kildematerialet angir ikke dose eller en detaljert forskrivningsstrategi.
Antiinflammatoriske behandlinger rettet mot interleukin-1, interleukin-6 og andre inflammatoriske signalveier omtales som terapeutisk relevante ved kardiovaskulær sykdom. Det gis imidlertid ingen generelle doseringsanbefalinger for disse legemidlene ved IMID-assosiert kardiovaskulær risiko.
Retningslinjeanbefalinger
Veiledningen som er oppsummert i kildematerialet, støtter følgende prinsipper:
Screen regelmessig for kardiovaskulær risiko. Modifiserbare risikofaktorer bør vurderes og behandles ved urinsyregikt, vaskulitt, systemisk sklerose, blandet bindevevssykdom, myositt, Sjögrens syndrom, SLE og APS.
Bruk generiske verktøy for kardiovaskulær risikovurdering ved behov. Det finnes ingen validert IMID-spesifikk risikoskår; QRISK3 anbefales særlig hos pasienter uten RA eller SLE.
Erkjenn at konvensjonelle skårer kan være ufullstendige. Inflammatorisk sykdom, sykdomsaktivitet og sykdomsspesifikke vaskulære komplikasjoner er ikke nødvendigvis tilstrekkelig representert.
Behandle lipider og blodtrykk som i befolkningen generelt. Dette gjelder særlig pasienter med inflammatorisk revmatisk sykdom og kronisk koronarsyndrom.
Oppnå tilstrekkelig kontroll av inflammasjonen. Vedvarende inflammasjon bidrar til endotelial dysfunksjon, arteriell stivhet og plakkdestabilitet.
Minimer bruken av glukokortikoider. Mulige bivirkninger omfatter forverring av dyslipidemi og vaskulær dysfunksjon.
Ta hensyn til sykdomsspesifikke forholdsregler. Diuretika bør unngås ved urinsyregikt, betablokkere ved systemisk sklerose, og ved SLE bør et blodtrykk større enn 130/80 mm Hg oppnås.
Vurder utredning for subklinisk ASCVD. Påvisning av karotisplakk og koronar CT kan bidra i vurderingen av kardiovaskulær risiko.
Bruk koordinert kardio-revmatologisk oppfølging. Samarbeid mellom spesialitetene anbefales for å bedre identifikasjon, forebygging og langsiktig oppfølging.
Prognose og oppfølging
Inflammatorisk og autoimmun sykdom er forbundet med prematur kardiovaskulær morbiditet og mortalitet. Utfallet kan være dårligere etter hjerteinfarkt, med høyere risiko for hjertesvikt og død enn hos aldersmatchede personer uten IMIDs. Ved RA kan økt kardiovaskulær mortalitet bli tydelig 7–10 år etter diagnosen, særlig ved vedvarende sykdomsaktivitet og seropositivitet.
Oppfølgingen bør derfor være langsiktig og omfatte:
Regelmessig vurdering av kardiovaskulær risiko
Ny vurdering av røyking, blodtrykk, lipidstatus og insulinresistens
Oppfølging av inflammatorisk sykdomsaktivitet
Gjennomgang og minimering av glukokortikoideksponeringen
Utredning ved nyoppstått angina, hjerteinfarkt, hjerneslag, hjertesvikt, arytmi eller vaskulær obstruksjon
Vurdering av karotisplakk eller koronar CT når risikovurderingen er usikker
Fortløpende kommunikasjon mellom kardiologi og revmatologi
Kildematerialet definerer ikke et universelt oppfølgingsintervall eller et sykdomsspesifikt overvåkingsprogram. Oppfølgingens intensitet bør tilpasses den inflammatoriske sykdommen, sykdomsaktiviteten, tidligere kardiovaskulær sykdom, trombosehistorikken og tegn til subklinisk vaskulær affeksjon.
