HERDOO2-regelen for seponering av antikoagulasjon ved uprovosert VTE

Klinisk bakgrunn

Beslutningen om hvor lenge antikoagulasjon skal fortsette etter en første uprovosert venøs tromboembolisme (VTE) er en av de vanskeligste avveiningene i trombosemedisinen. Residivrisikoen etter avsluttet behandling er betydelig: opptil 10 % i løpet av det første året og omkring 30 % ved åtte år [1]. Samtidig reduserer fortsatt antikoagulasjon residivrisikoen med 80 til 90 %, men til prisen av en årlig risiko for større blødning på omkring 1,3 % hos pasienter som allerede har gjennomgått initial behandling uten blødningskomplikasjon [1]. International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) har foreslått at det er trygt å seponere antikoagulasjon dersom residivrisikoen er under 5 % i løpet av det første året, med en øvre konfidensgrense på høyst 8 % [1].

HERDOO2-regelen ble utviklet for å identifisere den undergruppen av pasienter der residivrisikoen er lav nok til at avsluttet behandling er forsvarlig. Et sentralt funn i utledningsarbeidet var at ingen undergruppe av menn kunne identifiseres som lavrisikopasienter, og regelen ble derfor begrenset til kvinner [1].

Beregning av HERDOO2-regelen

Regelen består av fire dikotome variabler, hver verdt ett poeng:

$$\text{HERDOO2} = \text{Posttrombotiske tegn} + \text{D-dimer} + \text{BMI} + \text{Alder}$$

der:

• Posttrombotiske tegn: hyperpigmentering, ødem eller rødhet i ett av bena (Ja = 1, Nei = 0)
• D-dimer: $\geq 250,\mu\text{g/L}$ målt under pågående antikoagulasjonsbehandling (Ja = 1, Nei = 0)
• BMI: $\geq 30,\text{kg/m}^2$ (Ja = 1, Nei = 0)
• Alder: $\geq 65$ år (Ja = 1, Nei = 0)

Skår 0 til 1 klassifiserer pasienten som lav risiko; skår 2 eller høyere klassifiserer som høy risiko.

Utledningen skjedde innenfor REVERSE I-studien og ble validert prospektivt i REVERSE II, en multinasjonal kohortstudie ved 44 sentre i spesialisthelsetjenesten i sju land [1]. Til sammen ble 2 785 deltakere med en første uprovosert VTE (proksimal dyp venetrombose eller lungeemboli) som hadde gjennomgått 5 til 12 måneders antikoagulasjonsbehandling, inkludert. Av disse var 1 213 kvinner, og 631 (51,3 %) ble klassifisert som lavrisiko etter HERDOO2. Indeks-VTE ble definert som uprovosert i fravær av større provoserende faktorer (benbrudd, gips, immobilisering >3 dager, større kirurgi innen 3 måneder, malignitet innen 5 år). VTE assosiert med svake risikofaktorer som reise, østrogen eller mindre kirurgi ble regnet som uprovosert [1].

D-dimer ble målt med VIDAS-analyse (bioMérieux) ved terskelen 250 µg/L, som er halvparten av den vanlige diagnostiske utelukkelsesgrensen. Prøvetakingen skjedde under pågående antikoagulasjon: for vitamin K-antagonister på et vilkårlig tidspunkt, for direktevirkende perorale antikoagulantia (DOAK) ved maksimal effekt (dabigatran 4 til 8 timer, apiksaban/rivaroksaban/edoksaban 2 til 6 timer etter dose) [1].

Tolkning i praksis

I REVERSE II oppfylte lavrisikogruppen ISTH-kriteriet: residivrisikoen var 3,0 % per pasientår med en øvre konfidensgrense på 4,8 %, godt under 5 %-terskelen [1]. Blant høyrisikopasienter som likevel seponerte behandlingen, var residivrisikoen 8,1 % per pasientår, mot 1,6 % blant dem som fortsatte antikoagulasjonen [1].

Det er viktig å merke seg at regelen er en avveiningsregel, ikke en absolutt regel. Beslutningen skal tas i dialog med pasienten, med hensyn til blødningsrisiko, pasientens preferanser og praktiske forhold som etterlevelse.

Validering og ytelse

REVERSE II er den eneste prospektive valideringen av HERDOO2 og samtidig studien som ligger til grunn for den kliniske bruken av regelen [1]. Studien var utformet som en kohortstudie av håndteringen: lavrisikokvinner seponerte antikoagulasjonen etter protokoll, mens håndteringen av høyrisikopasienter og menn ble overlatt til de kliniske vurderingene. Alle residiv ble adjudisert uavhengig og blindet av to leger [1].

To systematiske oversikter har gjennomgått prognostiske modeller for VTE-residiv. Ensor m.fl. (2016) identifiserte tre modeller (HERDOO2, Vienna prediction model og DASH) og fant at HERDOO2 hadde flere metodologiske svakheter i utledningen, og at samtlige modeller ble vurdert å ha minst moderat risiko for skjevhet og trengte uavhengig ekstern validering [2]. De Winter m.fl. (2021) fant at modeller for VTE-residiv jevnt over presterte svakt til moderat i eksterne valideringer, med c-statistikk mellom 0,39 og 0,66 (én studie rapporterte 0,83), og at samtlige studier bortsett fra tre ble vurdert å ha høy risiko for skjevhet. Oversikten bemerket likevel at implementeringsstudier tyder på at HERDOO2 og Vienna-modellen kan identifisere lavrisikopasienter, men konklusjonen var at resultatene ikke støtter rutinemessig bruk i klinisk praksis for å veie residivrisiko mot blødningsrisiko [3].

Et kritisk spørsmål ved innføring gjelder valget av D-dimer-analyse. Rodger m.fl. (2018) testet fire alternative kommersielle analyser (Innovance, HemosIL, Tina-quant og Liatest) mot VIDAS ved tilsvarende terskelverdier. Samsvaret var dårlig for samtlige, med kappaverdier mellom 0,30 og 0,38, og konklusjonen ble at disse analysene ikke bør brukes i HERDOO2-regelen på grunn av uakseptabel feilklassifisering av kvinner i høy- og lavrisikogruppe [4]. Dette innebærer at regelen i praksis er bundet til en bestemt D-dimer-metode.

Begrensninger

HERDOO2 gjelder bare kvinner med en første uprovosert VTE. Menn har høyere residivrisiko, og ingen lavrisikoundergruppe kunne identifiseres; de håndteres derfor som høyrisikopasienter uansett skår [1].

Regelen gjelder ikke etter provosert VTE eller ved en vedvarende større risikofaktor. Følgende pasienter ble ekskludert i REVERSE II, og regelen skal ikke brukes på dem: pasienter med malignitet, kjent høyrisikotrombofili (protein S-, protein C- eller antitrombinmangel, antifosfolipidsyndrom, homozygot faktor V Leiden eller protrombingenmutasjon), mekanisk hjerteklaff, atrieflimmer, vena cava-filter, graviditetsassosiert VTE, samt pasienter med planlagt østrogenbehandling [1].

Mangelen på uavhengig ekstern validering er en viktig begrensning. REVERSE II ble gjennomført av den samme forskergruppen som utledet regelen, og ingen annen forskergruppe har prospektivt validert HERDOO2 i en separat kohort. De systematiske oversiktene peker på at dette er en metodologisk svakhet [2, 3].

Avhengigheten av D-dimer er en praktisk flaskehals. Ettersom bare VIDAS-analysen ved 250 µg/L er validert, og andre analyser har vist dårlig samsvar [4], kan regelen ikke brukes ved laboratorier som benytter andre metoder uten å risikere feilklassifisering. Dette begrenser utbredelsen, særlig utenfor større sykehus.

Til slutt bygger regelen på én enkelt D-dimer-måling under pågående antikoagulasjon. Har pasienten allerede seponert behandlingen på vurderingstidspunktet, kan D-dimer ikke tolkes etter regelen, ettersom terskelen er validert for prøvetaking under aktiv antikoagulasjon.

Kilder

1. Rodger MA, Le Gal G, Anderson DR m.fl. Validating the HERDOO2 rule to guide treatment duration for women with unprovoked venous thrombosis: multinational prospective cohort management study. BMJ 2017;356:j1065. PMID: 28314711
2. Ensor J, Riley RD, Moore D m.fl. Systematic review of prognostic models for recurrent venous thromboembolism (VTE) post-treatment of first unprovoked VTE. BMJ Open 2016;6:e011190. PMID: 27154483
3. de Winter MA, van Es N, Büller HR m.fl. Prediction models for recurrence and bleeding in patients with venous thromboembolism: A systematic review and critical appraisal. Thromb Res 2021;199:85-96. PMID: 33485094
4. Rodger MA, Le Gal G, Langlois NJ m.fl. "HERDOO2" clinical decision rule to guide duration of anticoagulation in women with unprovoked venous thromboembolism. Can I use any d-Dimer? Thromb Res 2018;169:82-86. PMID: 30031290