Gillmores stadieinndeling for transtyretinamyloid kardiomyopati (ATTR-CM)

Klinisk bakgrunn

Transtyretinamyloid kardiomyopati (ATTR-CM) er en progressiv og potensielt dødelig sykdom der prognosen spenner fra flere års overlevelse ved tidlig diagnose til måneder ved avansert sykdom. Behandlingslandskapet er grunnleggende endret siden tafamidis ble godkjent, og flere sykdomsmodifiserende behandlinger er kommet til. I dette landskapet er det avgjørende å kunne klassifisere pasienten i et prognostisk stadium ved diagnosetidspunktet, dels for å veilede samtaler om prognose, dels for å vurdere når og hvor raskt sykdomsmodifiserende behandling bør startes.

Gillmores stadieinndeling ble utviklet nettopp for dette formålet: med to biomarkører som måles rutinemessig ved diagnose, NT-proBNP og eGFR, raskt og reproduserbart å plassere pasienten i ett av tre prognostiske stadier. Systemet kalles i litteraturen også NAC-staging (National Amyloidosis Centre) og er det mest utbredte stadiesystemet for ATTR-CM i Europa.

Beregning av Gillmores stadieinndeling

Inndelingen bygger på to variabler som ved diagnose allerede foreligger i journalen hos de fleste pasienter: NT-proBNP i ng/L og estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) i mL/min/1,73 m². Tersklene er faste og binære:

$$\text{Stadium I:} \quad \text{NT-proBNP} \leq 3000 \ \text{ng/L} \ \text{og} \ \text{eGFR} \geq 45 \ \text{mL/min}$$

$$\text{Stadium III:} \quad \text{NT-proBNP} > 3000 \ \text{ng/L} \ \text{og} \ \text{eGFR} < 45 \ \text{mL/min}$$

$$\text{Stadium II:} \quad \text{bare én av variablene avvikende}$$

Utledningskohorten besto av 869 pasienter med bekreftet ATTR-CM (553 med wild-type ATTR og 316 med arvelig variant-ATTR) som ble behandlet ved UK National Amyloidosis Centre [1]. Systemet ble validert eksternt i en fransk kohort på 318 pasienter fra Henri Mondor Teaching Hospital i Créteil [1]. Kohortene stammer fra tiden før sykdomsmodifiserende behandling var allment tilgjengelig, noe som er viktig å ta hensyn til ved tolkning av de absolutte overlevelsestallene.

Medianoverlevelsen i utledningskohorten var 69,2 måneder for stadium I, 46,7 måneder for stadium II og 24,1 måneder for stadium III (p < 0,0001) [1]. Etter justering for alder var hasardratioen for død 2,05 (95 % KI 1,54 til 2,72) for stadium II og 3,80 (95 % KI 2,73 til 5,28) for stadium III, sammenlignet med stadium I [1]. Hasardratioene ble ikke nevneverdig påvirket av transtyretingenotype og ble opprettholdt i den eksterne valideringskohorten [1].

Tolkning i praksis

Stadieinndelingen oversettes til klinisk handling først og fremst ved å styre tidspunktet for oppstart av sykdomsmodifiserende behandling og intensiteten i oppfølgingen. En post hoc-analyse av ATTR-ACT og langtidsoppfølgingen av studien, som omfattet 350 pasienter med tilgjengelig NAC-stadieinndeling, viste at tafamidis reduserte mortaliteten signifikant i stadium I (HR 0,43, p < 0,001) og stadium II (HR 0,51, p = 0,003), med en numerisk trend i stadium III (HR 0,75, p = 0,298) [2]. Ved studiens slutt var totaldødeligheten 36 % mot 61 % i stadium I, 55 % mot 74 % i stadium II og 69 % mot 88 % i stadium III, for henholdsvis kontinuerlig tafamidis og placebo etterfulgt av tafamidis [2].

Et viktig budskap fra behandlingsdataene er at overlevelseskurvene for tafamidis mot placebo separerer tidlig i stadium I, men først senere i stadium II og III [2]. Dette understreker verdien av tidlig diagnose og rask behandlingsstart.

Validering og ytelse

Den opprinnelige eksterne valideringen i den franske kohorten (318 pasienter) bekreftet at hasardratioene ble opprettholdt [1]. Siden er systemet testet i en samtidig kohort fra tafamidisæraen. Skov m.fl. studerte 441 pasienter med nydiagnostisert ATTR-CM ved Mayo Clinic fra 2019 til 2023, hvorav 85 % startet med tafamidis og 94 % hadde wild-type ATTR [3]. Treårsoverlevelsen etter NAC-systemet var 92,0 % for stadium I, 67,5 % for stadium II og 47,0 % for stadium III [3]. Sammenlignet med det modifiserte Mayo-systemet (som bruker høysensitivt troponin T >65 ng/L og NT-proBNP >3000 ng/L) presterte NAC-systemet likeverdig: den tilsvarende treårsoverlevelsen for Mayo-stadiene var henholdsvis 92,3 %, 71,6 % og 43,5 % [3]. Begge systemene skilte altså ut klinisk meningsfulle prognostiske grupper også i en kohort der flertallet sto på sykdomsmodifiserende behandling.

En utvidet versjon av NAC-systemet med fire stadier er foreslått, der stadium IV defineres av NT-proBNP >10 000 ng/L [2,3]. I den samtidige Mayo-kohorten hadde stadium IV en treårsoverlevelse på 34,4 %, noe som identifiserte en gruppe med svært høy mortalitet som ikke skilles ut innenfor stadium III i det opprinnelige tretrinnssystemet [3]. Denne utvidelsen er imidlertid ikke en del av kalkulatoren som presenteres her.

Det finnes ingen publisert c-statistikk eller formell kalibreringsanalyse for NAC-systemet i den opprinnelige utledningsartikkelen, ettersom systemet er en terskelbasert inndeling og ikke en kontinuerlig risikomodell. Ytelsen er i stedet evaluert gjennom Kaplan-Meier-analyse og Cox-regresjon i samtlige publiserte kohorter.

Begrensninger

Systemet er validert for ATTR-CM (både wild-type og arvelig variant) og skal ikke anvendes ved lettkjedeamyloidose (AL-amyloidose), der biomarkørmønsteret og prognosen er annerledes. Det er heller ikke anvendelig hos pasienter der NT-proBNP eller eGFR ikke kan tolkes meningsfullt, for eksempel ved terminal nyresvikt med dialyse, der eGFR ikke gjenspeiler den underliggende nyrefunksjonen, og NT-proBNP er kumulativt forhøyet uavhengig av amyloidsykdommens alvorlighetsgrad.

En grunnleggende begrensning er at utledningskohorten ble samlet inn før æraen med sykdomsmodifiserende behandling [1,4]. De absolutte overlevelsestallene fra 2018 gjenspeiler altså et naturlig forløp som ikke lenger gjelder for pasienter som starter tafamidis eller andre behandlinger i tidlig stadium. Den samtidige valideringen av Skov m.fl. viser at overlevelsen i samtlige stadier er betydelig bedre i dag enn i utledningskohorten [3], men at den relative rekkefølgen mellom stadiene opprettholdes.

NT-proBNP påvirkes av alder, nyrefunksjon, atrieflimmer og ubehandlet hjertesvikt av annen genese. En pasient med ATTR-CM og samtidig kronisk nyresykdom av annen årsak kan havne i stadium III på grunn av nyresvikt som ikke er amyloidrelatert, noe som overdriver den amyloidspesifikke prognosen. Motsatt kan en pasient med tidlig ATTR-CM, men samtidig atrieflimmer, ha moderat forhøyet NT-proBNP som skyver verdien over 3000 ng/L og dermed flytter pasienten til stadium II til tross for begrenset amyloidinfiltrasjon.

Systemet tar ikke hensyn til funksjonsklasse (NYHA), diuretikadose eller skrøpelighet, som alle bærer uavhengig prognostisk informasjon [4]. Columbia-risikomodellen, som legger NYHA-klasse og diuretikadose ved baseline til biomarkørbaserte stadiesystemer, er vist å bedre den prognostiske ytelsen [4]. Ved klinisk beslutningstaking bør Gillmores stadieinndeling derfor suppleres med en vurdering av funksjonskapasitet og komorbiditet, og ikke brukes som eneste grunnlag.

Kilder

1. Gillmore JD, Damy T, Fontana M, m.fl. A new staging system for cardiac transthyretin amyloidosis. Eur Heart J. 2018;39(30):2799-2806. PMID: 29048471
2. Damy T, Wang R, Maurer MS, m.fl. Long-term efficacy of tafamidis in patients with transthyretin amyloid cardiomyopathy by National Amyloidosis Centre stage. Eur J Heart Fail. 2025;27(12):2998-3009. PMID: 40488446
3. Skov JK, Clemmensen TS, Scott CG, m.fl. Utility of Prognostic Staging Systems in Transthyretin Amyloidosis Cardiomyopathy in the Era of Available Disease-Modifying Treatment. J Am Heart Assoc. 2026;15(16):e048585. PMID: 42568056
4. Vaishnav J, Bampatsias D, Boursiquot BC, m.fl. Disease Prognosis and Progression in Transthyretin Amyloidosis: JACC: CardioOncology State-of-the-Art Review. JACC CardioOncol. 2026;4:120-136. PMID: 42017563