🚫 Høysensitivt troponin: 0/1-times algoritmer for rule-in og rule-out

Definisjon og patofysiologisk grunnlag

Høysensitive analyser av hjertetroponin (hs-cTn) påviser sirkulerende troponin som frigjøres fra skadede kardiomyocytter, ved betydelig lavere konsentrasjoner enn tidligere generasjoners analyser. De kan påvise troponinkonsentrasjoner hos omtrent 50–95 % av friske personer, mens sensitive, men ikke høysensitive, analyser påviser troponin hos omtrent 20–50 %. Den høyere analytiske sensitiviteten forbedrer den diagnostiske nøyaktigheten og den negative prediktive verdien hos pasienter med mistenkt akutt koronarsyndrom (ACS).

Hjertetroponin er en markør for myokardskade, ikke en sykdomsspesifikk markør for hjerteinfarkt (MI). MI krever begge følgende:

• Akutt myokardskade, påvist ved et stigende og/eller fallende troponinmønster med minst én verdi over den analyses­pesifikke øvre referansegrensen ved 99-persentilen; og

• Holdepunkter for at skaden skyldes myokardiskemi.

En akutt troponinstigning uten holdepunkter for iskemi representerer derfor akutt myokardskade snarere enn MI. Vedvarende forhøyelse uten en betydelig dynamisk endring er forenlig med kronisk myokardskade. Ikke-iskemiske tilstander, inkludert myokarditt, atrieflimmer med høy ventrikkelfrekvens, uttalt anemi, hypertensiv krise, hjertesvikt og terminal nyresykdom, kan gi forhøyede troponinkonsentrasjoner.

Sannsynligheten for MI øker kontinuerlig når den absolutte hs-cTn-konsentrasjonen stiger. Tidlige absolutte endringer over 1 time gir diagnostisk informasjon som supplerer den initiale konsentrasjonen, og kan tilnærmet gi samme informasjon som lengre serielle måleintervaller.

Klinisk presentasjon og initial klinisk kontekst

Brystsmerter eller ubehag er det vanligste symptomet som utløser utredning for ACS. Faktorer som øker sannsynligheten for ACS, omfatter:

• Plutselige symptomer i hvile eller ved minimal anstrengelse, med varighet på minst 10 minutter dersom de ikke behandles raskt

• Sterke brystsmerter, trykk eller ubehag

• Et akselererende anginamønster med økende hyppighet eller alvorlighetsgrad

• Symptomer som vekker pasienten fra søvn

Den kliniske vurderingen må integreres med vitalparametre, et 12-avlednings-EKG og serielle hs-cTn-målinger. Troponinresultater bør ikke tolkes isolert, fordi myokardskade også forekommer ved ikke-ACS-relatert kardiopulmonal sykdom.

Pasienter med vedvarende eller residiverende brystsmerter trenger ny blodprøvetaking selv om en akselerert algoritme allerede er iverksatt.

Utredning og klinisk undersøkelse

Pasienter med mistenkt ACS bør gjennomgå en rask vurdering i akuttmottaket. Den initiale vurderingen omfatter:

• Målrettet sykehistorie

• Klinisk undersøkelse

• Vurdering av vitalparametre

• 12-avlednings-EKG

• Initial hs-cTn-måling

• Kontinuerlig hjerteovervåkning

Kildematerialet gir ikke en detaljert oversikt over funn ved klinisk undersøkelse eller en spesifikk undersøkelsesrekkefølge. Det understreker imidlertid at symptomer og vitalparametre inngår i den initiale triageringen, og at alternative kardiale og torakale diagnoser må vurderes.

De umiddelbare kliniske kategoriene omfatter:

• Ikke-kardial diagnose

• Kronisk stabil angina

• Mulig ACS

• Sikkert ACS

Ved ST-segmentelevasjon kreves umiddelbar vurdering for reperfusjon. Pasienter med NSTE-ACS bør innlegges for behandling av akutt iskemi. Pasienter med mulig ACS, et ikke-diagnostisk EKG og normal initial troponinverdi kan observeres ved en brystsmerteenhet eller i annen ikke-intensiv setting mens serielle undersøkelser fullføres.

Diagnostisk rammeverk

Den diagnostiske prosessen kombinerer tre hovedområder:

• Klinisk presentasjon og vitalparametre

• 12-avlednings-EKG

• hs-cTn-konsentrasjonen ved ankomst og den serielle endringen

En forenklet tolkning er vist nedenfor.

Jo høyere den initiale hs-cTn-konsentrasjonen er, eller jo større den absolutte serielle endringen er, desto større er sannsynligheten for MI. Den endelige diagnosen krever likevel korrelasjon med klinikk og EKG.

Elektrokardiografi

Et 12-avlednings-EKG bør tas raskt hos alle pasienter med mistenkt ACS. Det er avgjørende for å skille mistenkt STEMI fra NSTE-ACS og for å integrere hs-cTn-resultatet i den diagnostiske prosessen.

Relevante EKG-mønstre omfatter:

• Vedvarende ST-segmentelevasjon, som leder pasienten til et umiddelbart reperfusjonsforløp

• ST-segmentdepresjon, som øker mistanken om NSTE-ACS og kan støtte direkte rule-in når det foreligger forenlige kliniske funn og biomarkørfunn

• Normalt eller ikke-diagnostisk EKG, som ikke alene utelukker MI og må vurderes sammen med serielle hs-cTn-målinger

Pasienter med mistenkt NSTE-ACS og et ikke-diagnostisk initialt EKG er fortsatt kandidater for akselerert hs-cTn-testing og klinisk observasjon når dette er hensiktsmessig.

Høysensitive troponinanalyser

Foretrukket analysetype

Høysensitive analyser foretrekkes fremfor analyser med lavere sensitivitet fordi de gir høyere diagnostisk nøyaktighet til tilsvarende lave kostnader og høyere negativ prediktiv verdi for MI. Automatiserte analyser utført ved sentrallaboratorium er grundigere evaluert enn pasientnære tester og foretrekkes for tiden.

De fleste pasientnære tester er ikke høysensitive analyser. Den viktigste fordelen er kortere svartid, men dette oppveies av lavere sensitivitet, lavere diagnostisk nøyaktighet og lavere negativ prediktiv verdi.

Analytiske aspekter

Troponinanalyser er ikke standardiserte. Resultater fra ulike analyser, analysegenerasjoner, instrumenter eller plattformer må ikke sammenlignes direkte. Grenseverdiene er analyses­pesifikke og bør oppgis i nanogram per liter. Verdier skal ikke tolkes ved å blande enheter fra konvensjonelle og høysensitive analyser.

Analytisk og biologisk variasjon samlet kan være omtrent 50–60 %. Når troponinverdiene er forhøyet, kan en endring på omtrent 20 % brukes til å karakterisere verdiene som stabile i riktig klinisk sammenheng. Dynamiske endringer kan være vanskelige å påvise hos:

• Pasienter som presenterer svært tidlig, før betydelig troponinfrisetting

• Pasienter som presenterer sent, på den fallende delen av konsentrasjons-tidskurven

• Pasienter nær toppkonsentrasjonen, der forløpet kan være i ferd med å endres fra stigende til fallende

Falskt positive og falskt negative analytiske resultater er uvanlige og forekommer sjeldnere med hs-cTn-analyser.

ESCs 0/1-times algoritme

Prinsipp

0/1-times algoritmen bruker:

• En hs-cTn-konsentrasjon ved baseline, tatt umiddelbart ved innleggelse i akuttmottaket

• En ny hs-cTn-konsentrasjon tatt 1 time senere

• Den absolutte endringen mellom de to verdiene

Pasientene plasseres i ett av tre forløp:

• Rule-out

• Observasjon

• Rule-in

Algoritmen er analyses­pesifikk. Grenseverdiene må derfor hentes fra den validerte protokollen for den lokale hs-cTn-analysen.

Praktiske krav

For trygg og gjennomførbar implementering:

• Den initiale prøven bør tas umiddelbart etter innleggelse.

• 1-timesprøven bør tas uavhengig av andre kliniske opplysninger eller pågående prøvesvar.

• Tidspunktet for den andre prøven er avgjørende.

• Algoritmen må alltid tolkes sammen med klinisk vurdering og 12-avlednings-EKG.

Rutinemessig prøvetaking av begge prøvene kan føre til enkelte unødvendige andre målinger, særlig hos pasienter med svært lave initiale konsentrasjoner og symptomdebut mer enn 3 timer tidligere. Denne tilnærmingen forenkler likevel implementeringen og bidrar til pasientsikkerheten.

Rule-out-forløp

Pasienter som klassifiseres til rule-out, har svært lav sannsynlighet for MI. I store valideringskohorter har den negative prediktive verdien vært over 99 %.

Rule-out innebærer ikke automatisk at behandling utenfor sykehus er riktig. Tidlig utskrivelse kan vurderes først etter integrasjon med:

• Kliniske funn

• EKG-resultater

• Samlet risikovurdering

• Muligheten for en alternativ diagnose

Selv når MI er utelukket, kan elektiv ikke-invasiv eller invasiv bildediagnostikk være hensiktsmessig i henhold til den kliniske risikoprofilen.

Rule-in-forløp

Rule-in-forløpet baseres på en tilstrekkelig høy initial hs-cTn-konsentrasjon, en tilstrekkelig stor absolutt stigning etter 1 time, eller begge deler. På tvers av studier har den positive prediktive verdien generelt vært omtrent 70–75 %.

Et rule-in-resultat fastslår ikke MI hos alle pasienter. Noen pasienter har annen hjertesykdom eller ikke-iskemiske årsaker til myokardskade. De fleste pasienter som oppfyller rule-in-kriteriene, trenger imidlertid innleggelse, vurdering av kardiolog og enten invasiv koronarangiografi eller ikke-invasiv bildediagnostikk for å fastslå den endelige diagnosen.

Observasjonsforløp

Pasienter som verken oppfyller kriteriene for rule-out eller rule-in, går inn i observasjonsforløpet. Dette er en heterogen gruppe med mortalitet på nivå med pasienter som klassifiseres til rule-in. Klinisk risikovurdering er derfor avgjørende.

De neste trinnene omfatter vanligvis:

• Individualisert risikovurdering

• En tredje hs-cTn-måling etter 3 timer

• Ekkokardiografi når dette er hensiktsmessig

• Videre invasiv eller ikke-invasiv bildediagnostikk avhengig av sannsynligheten for ACS

Pasienter med høy klinisk mistanke om ACS, særlig de med en relevant troponinstigning etter 3 timer, er ofte kandidater for invasiv koronarangiografi. Pasienter med lav eller middels klinisk sannsynlighet kan gjennomgå ikke-invasiv bildediagnostikk etter overføring fra akuttmottaket.

Analyses­pesifikke grenseverdier

Følgende verdier er eksempler fra en oppsummert tabell over validerte hurtigalgoritmer. De må ikke overføres mellom analyser eller plattformer.

Disse kriteriene er analyses­pesifikke eksempler og ikke universelle grenseverdier. Kildematerialet rapporterer følgende intervaller for 0/1-timesstrategien:

• Negativ prediktiv verdi for MI: 98.9–100%

• Sensitivitet for MI: 96.7–100%

• Andel som ble klassifisert til rule-out: 47.9–64.2%

• Positiv prediktiv verdi for MI: 63.4–84.0%

• Spesifisitet for MI: 93.8–97%

• Andel som ble klassifisert til rule-in: 13.1–23.0%

Rule-out-grenseverdien velges for å oppnå en sensitivitet og negativ prediktiv verdi på minst 99 % i utviklings- og valideringsrammeverket, mens rule-in-grenseverdiene ble valgt for å gi en positiv prediktiv verdi på minst 70 %. Ytelsen varierer med analyse, populasjon, tidspunkt for fremmøte og implementering.

Sammenligning med andre strategier for høysensitivt troponin

0/2-timers algoritme

0/2-timersalgoritmen bruker samme generelle struktur som 0/1-timersforløpet, men vurderer den absolutte troponinendringen etter 2 timer.

Fordelene omfatter:

• Større analyses­presisjon enn ved én enkelt måling

• Bedre egnethet for enkelte pasienter som presenterer tidlig

• Praktisk anvendelighet ved sentre som ikke rutinemessig kan ta prøver etter 1 time

Begrensningene omfatter:

• Lengre tid til rule-out enn med 0/1-timersforløpet

• Tilsvarende algoritmisk kompleksitet

• Mulighet for å overse sent presentert MI på den relativt flate delen av en fallende troponinkurve

• Manglende validering i randomiserte kontrollerte studier i materialet som er oppgitt

0/3-timersstrategi

0/3-timersstrategien bruker den øvre referansegrensen ved 99-persentilen. En enkelt hs-cTn-verdi under denne grensen kan utelukke MI når symptomene begynte mer enn 6 timer tidligere og pasienten er smertefri. Dersom symptomene begynte mindre enn 6 timer tidligere, må både baselineverdien og 3-timersverdien fortsatt ligge under 99-persentilen.

Denne strategien er velkjent og konseptuelt enkel, men har lavere sensitivitet og negativ prediktiv verdi enn raskere strategier og utelukker færre pasienter.

Strategi med én enkelt prøve

En enkelt initial måling kan utelukke MI hos utvalgte pasienter med lav risiko når hs-cTn-konsentrasjonen er under analysens kvantifiseringsgrense eller en optimalisert lav grenseverdi, for eksempel hs-cTnI <5 ng/L. Strategien er ikke egnet for pasienter som presenterer tidlig, og kan anvendes hos færre enn halvparten av pasientene.

High-STEACS-strategi

High-STEACS-strategien kan utelukke MI når:

• Initial hs-cTnI er <5 ng/L eller hs-cTnT er <6 ng/L mer enn 3 timer etter symptomdebut; eller

• Endringen mellom initial hs-cTn og hs-cTn etter 3 timer er <3 ng/L, og verdien fortsatt ligger under den kjønnsspesifikke øvre referansegrensen ved 99-persentilen

Det er rapportert en negativ prediktiv verdi på 99.5 %, men strategien krever vanligvis lengre observasjon av pasienter hvis initiale konsentrasjon overstiger den lave rule-out-grenseverdien, og utskriver færre pasienter enn 0/1-timers- eller 0/2-timersforløpene.

Bildediagnostikk hos pasienter som ikke klassifiseres umiddelbart

Ikke-invasiv bildediagnostikk kan forbedre den diagnostiske nøyaktigheten og risikovurderingen.

Ekkokardiografi

Ekkokardiografi kan brukes i observasjonsforløpet, særlig sammen med en tredje troponinmåling etter 3 timer. Kildematerialet angir ikke en detaljert ekkokardiografisk protokoll eller diagnostisk grenseverdi.

Koronar CT-angiografi

Koronar CT-angiografi kan bidra til diagnostikken hos pasienter med lav til middels sannsynlighet for ACS. Den kan:

• Identifisere pasienter med ikke-obstruerte koronarkar som kan utskrives etter at relevante alternative sykdommer er utelukket

• Påvise obstruktiv koronarsykdom hos pasienter der revaskularisering kan være aktuelt

Invasiv koronarangiografi

Invasiv koronarangiografi vurderes vanligvis hos:

• Pasienter som klassifiseres til rule-in

• Pasienter i observasjonssonen med høy klinisk mistanke om ACS

• Pasienter med relevant troponinstigning ved serielle målinger

• Pasienter med kliniske eller EKG-messige høyrisikofunn

Hos pasienter med en alternativ diagnose som forklarer troponinstigningen, for eksempel raskt atrieflimmer, uttalt anemi eller hypertensiv krise, er invasiv utredning kanskje ikke nødvendig.

Biomarkører og laboratoriefunn

Hjertetroponin er den foretrukne biomarkøren ved diagnostikk av MI og bør måles hos pasienter med mistenkt ACS. Det bør ikke måles rutinemessig hos pasienter uten mistanke om ACS, med mindre det brukes til et spesifikt risikostratifiseringsformål.

Anbefalt tidspunkt er:

• hs-cTn ved ankomst og ny måling etter 1–3 timer

• Konvensjonelt troponin ved ankomst og ny måling etter 3–6 timer

• Ytterligere testing utover disse intervallene når den kliniske mistanken vedvarer eller det fortsatt foreligger diagnostisk usikkerhet

Hos pasienter som møter mer enn 2–3 timer etter symptomdebut, kan en svært lav hs-cTn-konsentrasjon ved ankomst utelukke MI med en negativ prediktiv verdi på over 99 %.

Andre laboratorieprøver velges ut fra differensialdiagnosen. D-dimer kan bidra i utredningen av lungeemboli, og B-type natriuretisk peptid kan være nyttig sammen med sykehistorie og klinisk undersøkelse ved mistanke om hjertesvikt. Andre biomarkører enn troponin anbefales ikke ved diagnostikk av ACS med mindre troponin ikke er tilgjengelig. Kreatinkinase-MB, myosinbindende protein C og kopeptin kan ha begrenset tilleggsverdi når de kombineres med konvensjonelt troponin, men det ekstra bidraget er vanligvis lite.

Umiddelbar behandling mens diagnosen avklares

Pasienter med mistenkt ACS bør ha kontinuerlig hjerteovervåkning. Kildematerialet angir følgende umiddelbare tiltak:

• Tilførsel av oksygen ved hypoksemi eller hjertesvikt

• Sublingvalt nitroglyserin ved vedvarende angina

• En ladningsdose acetylsalisylsyre

• Parenteral antikoagulasjon

• Betablokker når det ikke foreligger kontraindikasjoner

• Morfin ved smerter som ikke responderer på andre tiltak

ST-segmentelevasjon krever umiddelbar vurdering for reperfusjonsbehandling. NSTE-ACS krever innleggelse for behandling av akutt iskemi.

Behandling etter at NSTE-ACS er diagnostisert

Den initiale strategien bestemmes av risikovurderingen:

• Tidlig invasiv strategi: koronarangiografi innen 2 timer hos pasienter med svært høy risiko, ellers innen 24 timer

• Forsinket invasiv strategi: koronarangiografi mer enn 24 timer etter ankomst

• Iskemistyrt strategi: initial medisinsk behandling med selektiv angiografi ved hemodynamisk instabilitet, residiverende hvilesymptomer eller iskemi under belastningstesting

En P2Y12-hemmer, fortrinnsvis prasugrel eller tiklopidin i kildematerialet, bør gis etter angiografi når angiografi er planlagt innen 24 timer, eller på dag 1 ellers, forutsatt at koronar bypasskirurgi ikke er planlagt før utskrivelse.

Antitrombotisk behandling og lipidsenkende behandling

Hos pasienter som ikke trenger oral antikoagulasjon, anbefales dobbel platehemmende behandling i 12 måneder som standard ved utskrivelse. Kortere behandlingsforløp på 3–6 måneder eller mindre intensiv behandling kan brukes ved høy blødningsrisiko. Forlengelse utover 12 måneder kan vurderes hos pasienter med høy iskemisk risiko, lav blødningsrisiko og god toleranse for dobbel behandling.

Når langvarig oral antikoagulasjon er nødvendig, for eksempel ved atrieflimmer, kan en kort periode med trippelbehandling vurderes:

• Et oralt antikoagulans som ikke er en vitamin K-antagonist

• Klopidogrel

• Acetylsalisylsyre i opptil 1 uke

Etter denne initiale perioden består behandlingen vanligvis av et oralt antikoagulans som ikke er en vitamin K-antagonist, pluss klopidogrel frem til 1 år, etterfulgt av langvarig antikoagulasjon uten platehemmer. En dags trippelbehandling og 3–6 måneders kombinasjonsbehandling kan vurderes hos pasienter med høy blødningsrisiko. Hos pasienter med høy iskemisk risiko kan trippelbehandlingen forlenges til 30 dager.

Høydose statinbehandling bør startes ved ankomst:

• Atorvastatin 40–80 mg

• Rosuvastatin 20–40 mg

De angitte målene er:

• Minst 50 % reduksjon i low-density lipoprotein-kolesterol

• Low-density lipoprotein-kolesterol <55 mg/dL

Ezetimib bør også gis når pasienten allerede får høydose statinbehandling eller sannsynligvis ikke vil nå disse målene. En PCSK9-hemmer kan legges til som et tredje lipidsenkende legemiddel dersom målene fortsatt ikke nås.

Retningslinjeanbefalinger

De viktigste anbefalingene ved mistenkt ACS er:

• Ta målrettet sykehistorie, utfør klinisk undersøkelse, ta 12-avlednings-EKG og mål hs-cTn raskt etter ankomst.

• Bruk hs-cTn-analyser fremfor analyser med lavere sensitivitet.

• Foretrekk ESCs 0/1-times algoritme; bruk 0/2-timers algoritmen som neste alternativ.

• Ta baselineprøve og 1-timesprøve uavhengig av andre kliniske opplysninger når 0/1-timesforløpet implementeres.

• Tolk algoritmen sammen med klinisk vurdering og EKG.

• Bruk analyses­pesifikke grenseverdier og ikke overfør grenseverdier mellom plattformer.

• Plasser pasienter som verken oppfyller rule-out- eller rule-in-kriteriene, i et observasjonsforløp med individualisert risikovurdering, en tredje troponinmåling etter 3 timer og ekkokardiografi når dette er hensiktsmessig.

• Ikke sidestill rule-out automatisk med utskrivelse; klinisk vurdering og vurdering av alternative diagnoser er fortsatt nødvendig.

• Vurder ikke-invasiv eller invasiv bildediagnostikk etter at MI er utelukket når den kliniske risikoen tilsier videre utredning.

• Behandle pasienter som klassifiseres til rule-in som pasienter med behov for spesialistvurdering, vanligvis med innleggelse og ytterligere bildediagnostikk eller angiografi.

• Ikke bruk andre biomarkører enn troponin rutinemessig ved diagnostikk av ACS med mindre troponin ikke er tilgjengelig.

• Gjenta troponinmålingen ved pågående eller residiverende smerter eller når det fortsatt foreligger diagnostisk usikkerhet.

Prognose og oppfølging

Pasienter som klassifiseres til rule-out med ESCs 0/1-times- eller 0/2-timersalgoritme, har svært lav forekomst av kliniske hendelser gjennom 30 dager i rapporterte valideringskohorter. Rule-out av MI eliminerer likevel ikke behovet for å identifisere alternative diagnoser eller vurdere gjenværende koronarrisiko.

Pasienter i observasjonssonen krever særlig aktsomhet. De utgjør en heterogen populasjon, og mortaliteten er rapportert å være sammenlignbar med mortaliteten hos pasienter som klassifiseres til rule-in. Behandlingen bør derfor individualiseres ved hjelp av klinisk risikovurdering, serielle troponinmålinger, EKG-funn, ekkokardiografi og egnet ikke-invasiv eller invasiv bildediagnostikk.

Kildematerialet angir ikke et eget langtidsopplegg for overvåkning etter utskrivelse etter en negativ 0/1-timesalgoritme. Oppfølgingen bør derfor bestemmes av den endelige diagnosen, gjenværende klinisk risiko, funn ved senere bildediagnostikk og hvorvidt ACS eller en annen hjertesykdom til slutt blir påvist.