Klinisk bakgrunn
Wild-type transtyretinamyloid kardiomyopati (ATTRwt) er en progressiv sykdom med dårlig prognose. I utledningskohorten var medianoverlevelsen fra diagnose 3,6 år, og den ble ikke bedre i løpet av studieperioden [1]. Med tafamidis som eneste godkjente sykdomsmodifiserende behandling har behovet for et enkelt prognostisk instrument økt. Tafamidis bedrer overlevelsen, men effekten kommer først til syne etter omkring 18 måneders behandling [2]. Beslutningen handler derfor ikke bare om å identifisere pasienter med høy risiko, men om å skille ut dem hvis prognose er så dårlig at en langsomtvirkende behandling sannsynligvis ikke rekker å gi effekt. Grogans stadieinndeling fyller denne funksjonen ved med to allment tilgjengelige biomarkører å dele pasientene inn i tre prognostiske grupper på diagnosetidspunktet.
Beregning av Grogans stadieinndeling
Stadieinndelingen bygger på to biomarkører målt ved diagnose: troponin T og NT-proBNP. Grenseverdiene er troponin T 0,05 ng/mL og NT-proBNP 3 000 pg/mL.
Utledningskohorten besto av 360 pasienter med ATTRwt diagnostisert ved Mayo Clinic til og med 2013 [1]. Medianalderen var 75 år (spenn 47 til 94), og 91 % var menn. De vanligste symptomene ved presentasjonen var dyspné eller hjertesvikt (67 %) og atriearytmi (62 %). Multivariable prediktorer for mortalitet var alder, ejeksjonsfraksjon, perikardvæske, NT-proBNP og troponin T. Av disse ble troponin T og NT-proBNP valgt ut til et praktisk stadiesystem fordi de er objektive, reproduserbare og allment tilgjengelige.
Tolkning i praksis
De tre stadiene oversettes til tydelig forskjellige prognoser. I utledningskohorten var den estimerte 4-årsoverlevelsen 57 % for stadium I, 42 % for stadium II og 18 % for stadium III [1]. Hasardratioen for stadium III sammenlignet med stadium I var 3,6 etter justering for alder og kjønn (p < 0,001).
| Stadium | Kriterier | 4-årsoverlevelse | Klinisk handling |
|---|---|---|---|
| I | Troponin T < 0,05 og NT-proBNP < 3 000 | 57 % | God prognose sett i forhold til sykdommen. Egnet kandidat for tafamidis. |
| II | Én biomarkør over grenseverdien | 42 % | Mellomprognose. Tafamidis bør vurderes. Stadiet er bredt og bør suppleres med klinisk vurdering av skrøpelighet og nyrefunksjon. |
| III | Begge biomarkørene over grenseverdien | 18 % | Dårlig prognose. Tafamidis kan vurderes, men nytten er usikker hos pasienter med svært høye biomarkørnivåer og uttalt skrøpelighet. |
Stadium III er ikke et absolutt kontraindikasjonsstadium mot tafamidis, men det flagger at pasienten kan ha for kort forventet levetid til at en langsomtvirkende behandling rekker å gi effekt. En italiensk studie av 691 pasienter med ATTRwt viste at stadium III etter Mayo-systemet kunne stratifiseres ytterligere: pasienter med NT-proBNP >4 200 ng/L, troponin I >92 ng/L, alder >80 år og ECOG performance status >1 hadde en medianoverlevelse på bare 17 måneder, sammenlignet med 57 måneder for de øvrige stadium III-pasientene [2]. Dette «stadium IIIb»-konseptet er ikke en del av Grogans opprinnelige inndeling, men illustrerer at stadium III er en heterogen gruppe.
Validering og ytelse
En japansk studie validerte Mayo-stadiesystemet hos 176 pasienter med ATTRwt (medianalder 78 år, 85 % menn) [3]. Ettersom NT-proBNP ikke ble brukt rutinemessig i Japan, ble det erstattet med BNP med en terskel på 250 pg/mL, mens troponin T-terskelen ble beholdt på 0,05 ng/mL. Systemet stratifiserte signifikant for både totalmortalitet og hjertesviktrelatert sykehusinnleggelse. Pasienter med to eller tre biomarkører over terskelverdiene (tilsvarende stadium II og III) hadde en justert hasardratio for død på 6,96 (95 % KI 2,88 til 16,83) sammenlignet med pasienter med null eller én avvikende biomarkør. Medianoverlevelsen i høyrisikogruppen var 32,0 måneder. Studien viste også at stadium II kunne stratifiseres ytterligere med eGFR, mens stadium I og III ikke ble påvirket av å legge til en tredje variabel.
Den italienske multisenterstudien av Milani m.fl. bekreftet at både Mayo- og NAC/Mondor-stadiesystemene stratifiserte signifikant i en kohort på 691 pasienter med ATTRwt [2]. Da en høyrisikodefinisjon basert på NT-proBNP, troponin I, alder og ECOG-PS ble lagt til stadium III, ble evnen til å identifisere pasienter som døde innen 3 måneder, bedre (AUC 0,79 sammenlignet med 0,76 for tradisjonelt Mayo-stadium, p = 0,012).
En multisenterstudie fra 2025 undersøkte om høysensitivt troponin I (hs-cTnI) kunne erstatte troponin T i Mayo-systemet [4]. Med en terskel på 80 ng/L for hs-cTnI og NT-proBNP >3 000 ng/L ble de tre stadiene reprodusert med signifikant forskjellig prognose i en uavhengig valideringskohort på 345 pasienter. Dette er relevant fordi mange laboratorier nå bruker hs-cTnI i stedet for konvensjonell troponin T.
Begrensninger
Grogans stadieinndeling er utledet spesifikt for ATTRwt og skal ikke anvendes ved arvelig (variant) ATTR-kardiomyopati uten separat validering. Gillmore-systemet (NAC-staging), som bruker NT-proBNP og eGFR, er validert for både wild-type og arvelig ATTR og kan være et bedre valg når pasientpopulasjonen er blandet [5].
Systemet bygger på biomarkører målt på ett tidspunkt og fanger ikke opp sykdomsprogresjon over tid. En pasient som ved diagnose ligger i stadium I, kan raskt flyttes til stadium II eller III ved forverring, og revurdering ved klinisk forverring er berettiget.
Stadium II er en bred mellomkategori. Som den japanske valideringen viste, kan eGFR legges til for å stratifisere stadium II-pasienter ytterligere, men dette er ikke en del av Grogans opprinnelige system [3]. Klinisk vurdering av skrøpelighet og funksjonsstatus bør alltid supplere stadieinndelingen, særlig ved beslutning om tafamidis.
Nyrefunksjon inngår ikke i systemet, til tross for at nedsatt eGFR er en uavhengig prediktor for mortalitet ved ATTR-CM og påvirker NT-proBNP-nivåene. Dette er en svakhet særlig hos eldre pasienter med samtidig nyresvikt, der forhøyet NT-proBNP delvis kan gjenspeile nedsatt clearance i stedet for bare hjertesviktens alvorlighetsgrad.
Terskelverdien for troponin T (0,05 ng/mL) gjelder konvensjonell troponin T-analyse. Mange laboratorier bruker nå høysensitive metoder. En tilpasningsstudie har vist at hs-cTnI med en terskel på 80 ng/L kan erstatte troponin T i systemet, men terskelen er analysespesifikk og kan ikke overføres direkte til andre hs-cTnI-metoder uten validering [4].
Kilder
- Grogan M m.fl. Natural History of Wild-Type Transthyretin Cardiac Amyloidosis and Risk Stratification Using a Novel Staging System. J Am Coll Cardiol 2016. PMID: 27585505
- Milani P m.fl. Predictors of Early Death in Patients With Wild-Type Transthyretin Cardiac Amyloidosis. J Am Heart Assoc 2025. PMID: 39719432
- Nakashima N m.fl. A simple staging system using biomarkers for wild-type transthyretin amyloid cardiomyopathy in Japan. ESC Heart Fail 2022. PMID: 35191205
- De Michieli L m.fl. High-Sensitivity Cardiac Troponin I for Risk Stratification in Wild-Type Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy. Circ Heart Fail 2025. PMID: 40371473
- Gillmore JD m.fl. A new staging system for cardiac transthyretin amyloidosis. Eur Heart J 2018. PMID: 29048471
