eGFR, MDRD-ligningen

Klinisk bakgrunn

S-kreatinin er den vanligste markøren for nyrefunksjon i klinisk praksis, men konsentrasjonen påvirkes av flere faktorer enn glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) alene: muskelmasse, kjønn, alder og etnisitet endrer forholdet mellom s-kreatinin og reell filtrasjon. Uten en estimeringslikning blir tolkningen av en enkelt kreatininverdi usikker, særlig hos eldre og pasienter med lav muskelmasse, der nyreskade kan maskeres av et normalt kreatinin.

MDRD-likningen (Modification of Diet in Renal Disease) ble utviklet for å erstatte Cockcroft-Gault som dominerende estimeringsmetode og for å gi et standardisert estimat av GFR uttrykt i mL/min/1,73 m², normalisert til kroppsoverflate. Den ble i første tiår av 2000-tallet den likningen flest laboratorier rapporterte sammen med s-kreatinin [2]. I dag har CKD-EPI i store trekk erstattet MDRD ved nye vurderinger, fordi den er mer treffsikker i høyere GFR-intervall, men MDRD lever videre i eldre journaler, i enkelte laboratoriers rapportering og i kliniske studier der kontinuitet med tidligere data kreves.

Beregning av eGFR, MDRD-likningen

Den firevariabels MDRD-likningen i sin re-uttrykte, IDMS-standardiserte form beregnes som:

$$\text{eGFR} = 175 \times S_{cr}^{-1{,}154} \times \text{alder}^{-0{,}203} \times 0{,}742^{[\text{kvinne}]} \times 1{,}212^{[\text{svart}]}$$

der $S_{cr}$ er s-kreatinin i mg/dL, alder angis i år, og eksponentene $[\text{kvinne}]$ og $[\text{svart}]$ antar verdien 1 når variabelen gjelder, og 0 ellers. Resultatet angis i mL/min/1,73 m². Koeffisienten 175 erstatter den opprinnelige 186 i den eldre, ikke-standardiserte versjonen, og forutsetter at laboratoriet kalibrerer kreatininmålingen mot IDMS-referansemetodikk.

Utledningskohorten besto av 1 628 pasienter med kronisk nyresykdom som ble rekruttert i MDRD-studien, en amerikansk multisenterstudie fra 1980-tallet [1]. Av disse utgjorde 1 070 pasienter treningssettet og 558 valideringssettet. Pasientene hadde gjennomgående nedsatt nyrefunksjon (gjennomsnittlig GFR omkring 40 mL/min/1,73 m²), og likningen ble modellert mot iotalamatclearance som gullstandard. I valideringssettet forklarte modellen 90,3 % av variansen i logaritmert GFR [1]. Dette er den sentrale begrensningen i utledningen: likningen ble konstruert på pasienter med allerede etablert nyresykdom, ikke på friske individer eller på personer med normal eller tilnærmet normal filtrasjon.

Tolkning i praksis

MDRD-likningen rapporterer eGFR i mL/min/1,73 m² og kan brukes til stadieinndeling av kronisk nyresykdom etter KDIGO-klassifikasjonen:

En verdi som laboratoriet rapporterer som «≥60», betyr at MDRD-likningen ikke anses pålitelig nok til å skille stadier i dette intervallet, og at man ikke kan utelukke tidlig nyresykdom ut fra eGFR alene. Albuminuri eller cystatin C-basert estimering trengs da for videre vurdering.

Validering og ytelse

MDRD-likningen ble opprinnelig validert i African American Study of Kidney Disease and Hypertension (AASK), en kohort med hypertensiv nefrosklerose, der ytelsen var akseptabel i det nedsatte GFR-intervallet [2]. I populasjoner med normal eller tilnærmet normal nyrefunksjon har likningen imidlertid vist systematisk skjevhet. En systematisk oversikt og metaanalyse av 48 studier med til sammen 26 875 pasienter i populasjoner sammenlignbare med primærhelsetjenesten fant at både MDRD og CKD-EPI underestimerte målt GFR, men at CKD-EPI hadde mindre skjevhet og en høyere andel estimater innenfor 30 % av målt GFR (P30) [3]. Forskjellen i CKD-EPIs favør økte jo høyere den reelle GFR var, noe som bekrefter at MDRDs svakhet ligger nettopp i det intervallet der mange pasienter i primærhelsetjenesten befinner seg [3].

NKF-ASN Task Force bemerket i sin delrapport fra 2021 at MDRD fortsatt var den mest brukte likningen i amerikanske laboratorier, til tross for at KDIGO allerede i 2012 hadde anbefalt CKD-EPI som førstevalg [2]. Task force konstaterte videre at rasekoeffisienten i MDRD (1,212) var noe større enn den tilsvarende i CKD-EPI 2009 (1,16), og at rasekoeffisientene i begge likningene hvilte på observasjoner fra amerikanske studier der afroamerikanere hadde høyere s-kreatinin ved samme målte GFR som hvite pasienter [2]. Den biologiske mekanismen bak denne forskjellen er aldri fullt ut klarlagt.

Begrensninger

MDRD-likningen gjelder ikke ved akutt nyreskade, ettersom s-kreatinin ved raske endringer ikke er i steady state med GFR. Den er heller ikke validert hos barn, gravide eller individer med ekstrem kroppsstørrelse (alvorlig underernæring, markant fedme eller amputasjoner), der forholdet mellom muskelmasse og kreatininproduksjon avviker fra utledningskohorten.

Den viktigste systematiske svakheten er underestimering av GFR over omkring 60 mL/min/1,73 m². Dette er grunnen til at mange laboratorier avrunder rapporteringen til «≥60» og ikke oppgir en eksakt verdi i dette intervallet. For pasienter der beslutningen om dosejustering av toksiske legemidler eller om kontrastmiddel avhenger av et eksakt estimat i grenselandet, bør MDRD ikke brukes alene. Cystatin C-basert estimering eller målt GFR er da å foretrekke.

Rasekoeffisienten anbefales ikke lenger. NKF og ASN gikk i 2021, og endelig i sin sluttrapport senere samme år, ut med at rasekoeffisienten skal fjernes fra kreatininbaserte eGFR-likninger [2]. Grunnene er dels vitenskapelige (rase som biologisk variabel er vanskelig å definere, og mekanismen er uforklart), dels etiske (koeffisienten kan forsinke diagnose og henvisning til nefrolog eller transplantasjonsutredning for svarte pasienter ved å estimere GFR høyere). I kalkulatoren kan rasekoeffisienten stilles inn, men moderne praksis er å velge Utelat.

Forholdet til CKD-EPI i rutinediagnostikken

Norske laboratorier har i flere år rapportert eGFR basert på CKD-EPI, ikke MDRD, ved nye prøver. MDRD-likningen kan forekomme i eldre journalnotater og i studieprotokoller. Norsk laboratoriepraksis bruker ingen rasekoeffisient i rutinemessig rapportering av eGFR, noe som samsvarer med den internasjonale utviklingen mot rasenøytrale likninger. Når en pasient har en tidligere MDRD-verdi i journalen og en ny CKD-EPI-verdi, bør man være klar over at metodebyttet i seg selv kan medføre en liten forskyvning, særlig i høyere GFR-intervall, og at dette ikke automatisk skal tolkes som en reell endring i nyrefunksjonen.

Kilder

1. Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, Greene T, Rogers N, Roth D. A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Ann Intern Med. 1999;130(6):461–70. PMID: 10075613
2. Delgado C, Baweja M, Burrows NR m.fl. Reassessing the Inclusion of Race in Diagnosing Kidney Diseases: An Interim Report From the NKF-ASN Task Force. Am J Kidney Dis. 2021;78(1):103–115. PMID: 33845065
3. McFadden EC, Hirst JA, Verbakel JY m.fl. Systematic Review and Metaanalysis Comparing the Bias and Accuracy of the Modification of Diet in Renal Disease and Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration Equations in Community-Based Populations. Clin Chem. 2018;64(3):475–485. PMID: 29046330