Whipples sykdom: diagnostikk og behandling

Sammendrag

Whipples sykdom er en sjelden, potensielt dødelig systeminfeksjon forårsaket av Tropheryma whipplei. Den klassiske formen gir ofte en flere år lang prodromalfase med intermitterende seronegativ artritt eller artralgi, fulgt av vekttap, diaré, magesmerter og malabsorpsjon. Lokalisert infeksjon kan i stedet manifestere seg som blodkulturnegativ endokarditt, artritt, uveitt eller isolert nevrologisk sykdom uten gastrointestinale symptomer. Diagnosen krever at mikrobiologiske og histopatologiske funn vurderes sammen med det kliniske bildet. Positiv PCR i saliv eller avføring er ikke diagnostisk, siden asymptomatisk bærerskap forekommer. Ved mistanke om klassisk sykdom skal det utføres gastroskopi med flere biopsier fra distale duodenum for PAS-farging, immunhistokjemi og spesifikk PCR. Ved lokalisert sykdom bør prøve tas fra det affiserte organet eller en steril kroppsvæske, for eksempel synovialvæske, cerebrospinalvæske, glasslegeme eller hjerteklaff.

To behandlingsstrategier har støtte i prospektive, randomiserte studier. Den etablerte sekvensielle behandlingen er ceftriakson 2 g intravenøst én gang daglig i 14 dager, fulgt av trimetoprim-sulfametoksazol 160/800 mg peroralt to ganger daglig i 12 måneder. En studie fra 2025 viste at helt peroral behandling med doksysyklin 100 mg to ganger daglig pluss hydroksyklorokin 200 mg to ganger daglig i 12 måneder ikke var dårligere enn det sekvensielle regimet hos selekterte pasienter. Nevrologisk sykdom, endokarditt, okulær infeksjon, residiv og behandlingssvikt bør håndteres sammen med infeksjonslege og aktuell organspesialist. Klinisk forverring etter behandlingsstart kan skyldes vedvarende infeksjon, legemiddelkomplikasjon eller immunrekonstitusjonssyndrom. Oppfølgingen bør være langvarig, siden sene residiver forekommer.

Bakgrunn og epidemiologi

Tropheryma whipplei er en grampositiv aktinobakterie som kan forekomme i miljøet og i menneskets gastrointestinalkanal. Infeksjonens spektrum omfatter asymptomatisk bærerskap, akutt selvbegrensende infeksjon, klassisk systemisk Whipples sykdom og lokalisert kronisk infeksjon. Bare en liten andel av eksponerte eller koloniserte personer utvikler invasiv sykdom, noe som taler for at vertsfaktorer er avgjørende [1].

Sykdommen er tradisjonelt antatt å ramme omtrent 1 person per million. En amerikansk registerstudie av vel 35 millioner personer fant en registrert prevalens på 9,8 per million og omkring 1,1 nye diagnoser per million i studiens siste år. Prevalensen var høyere blant personer over 65 år og blant hvite, men registerbasert koding uten individuell diagnostisk validering medfører betydelig risiko for feilklassifisering [2].

Eldre kasusserier domineres tydelig av middelaldrende og eldre menn. I den amerikanske registerstudien fant man derimot ingen signifikant kjønnsforskjell i prevalens (10,6 mot 9,6 per million hos henholdsvis menn og kvinner; OR 1,1; 95 % KI 0,9–1,4). Forfatterne tolker det som at prevalensen hos kvinner kan ha økt, eller at sykdommen historisk har vært underdiagnostisert hos kvinner [2]. Kjønn, etnisitet eller alder må derfor ikke brukes for å avvise diagnosen.

Bærerskap av T. whipplei er betydelig vanligere enn Whipples sykdom. Bakterien kan påvises i avføring og saliv hos friske personer, og prevalensen varierer mellom populasjoner og eksponeringer. Smitte antas først og fremst å skje fekalt-oralt eller oralt-oralt. Yrkesmessig kontakt med avløpsvann er blitt assosiert med høyere bærerskap. Det finnes derimot ikke støtte for rutinemessig testing eller behandling av symptomfrie kontakter [1,3].

Kliniske sykdomsformer

Patofysiologi

Den klinisk relevante forskjellen er ikke først og fremst mellom eksponerte og ueksponerte personer, men mellom personer som klarer å eliminere bakterien og personer som utvikler intracellulær persistens. Ved klassisk sykdom akkumuleres bakterieholdige, skummete makrofager i tynntarmens lamina propria. Infiltrasjonen forvrenger villusarkitekturen, blokkerer lymfestrømmen og bidrar til malabsorpsjon [3].

Pasientene ser ut til å ha en selektiv forstyrrelse i den cellulære immunresponsen mot T. whipplei, snarere enn en generell immundefekt. Nedsatt baktericid aktivitet i makrofager, avvikende lokal T-celleregulering og utilstrekkelig Th1-respons er beskrevet. De samme bakteriestammene kan forekomme ved bærerskap og invasiv sykdom, noe som ytterligere støtter betydningen av vertsfaktorer [1,3].

Den nedsatte lokale immunresponsen har to praktiske konsekvenser. Den første er at bakteriebyrden kan være høy tross moderat systemisk inflammasjon. Normal CRP eller normal SR utelukker derfor ikke sykdommen. Den andre er at rask gjenoppretting av immunresponsen etter antibiotikastart kan utløse et immunrekonstitusjonssyndrom med ny eller tilbakevendende inflammasjon tross redusert bakteriebyrde.

Immunsuppressiv behandling, særlig TNF-hemmere, glukokortikoider og andre antirevmatiske legemidler, kan maskere eller akselerere infeksjonen. Ved seronegativ artritt med atypisk forløp eller dårlig behandlingsrespons bør infeksjonen derfor revurderes før immunsuppresjonen intensiveres.

Klinisk bilde

Klassisk sykdom

Whipples sykdom utvikler seg ofte i to kliniske faser. Den prodromale fasen domineres av intermitterende artralgi eller artritt, tretthet og noen ganger feber. Flere år senere kommer gastrointestinal og systemisk sykdom til. I en fransk serie med 52 pasienter hadde 67 prosent artikulære debutsymptomer, 85 prosent utviklet diaré, vekttap eller malabsorpsjon og 83 prosent hadde artralgi eller artritt på et eller annet tidspunkt i forløpet [4].

Den klassiske symptomkombinasjonen er:

• ufrivillig vekttap
• kronisk diaré, noen ganger steatoré
• magesmerter
• artralgi eller artritt
• feber og uttalt tretthet
• malabsorpsjon med jern-, folat-, vitamin D- eller andre næringsmangler
• anemi og hypoalbuminemi
• perifer eller mesenteriell lymfadenopati.

Gastrointestinale symptomer kan mangle. I den franske serien forble 15 prosent uten gastrointestinale symptomer gjennom hele det dokumenterte forløpet [4]. Fravær av diaré eller vekttap utelukker dermed verken systemisk eller lokalisert sykdom.

Leddmanifestasjoner

Leddplager går ofte forut for den gastrointestinale sykdommen med i gjennomsnitt omkring seks år. Tidlig ses vanligvis en migrerende eller intermitterende oligoartritt i store ledd, særlig knær, ankler, håndledd, hofter og skuldre. Senere kan artritten bli kronisk og polyartikulær. Revmatoid faktor og anti-CCP er vanligvis negative [5].

Whipples artritt kan imitere revmatoid artritt, spondyloartritt, palindrom revmatisme eller krystallartritt. Destruktiv og erosiv sykdom forekommer, selv om den er mindre typisk. I en serie med sju pasienter som opprinnelig var klassifisert som seronegativ revmatoid artritt, hadde alle positiv PCR i synovialvæske og tre hadde erosiv leddsykdom. De gastrointestinale symptomene var fraværende eller milde [6].

Følgende funn bør føre til revurdering av en inflammatorisk revmatologisk diagnose:

• intermitterende, migrerende artritt som senere er blitt kronisk
• langvarig seronegativ artritt hos en middelaldrende eller eldre person
• dårlig eller paradoksal respons på glukokortikoider, konvensjonelle antirevmatiske legemidler eller biologiske legemidler
• nyoppstått diaré, vekttap, feber, anemi eller nevrologiske symptomer
• forverring under TNF-hemmere
• lavgradig inflammatorisk synovialvæske uten vekst i rutinedyrkning.

Nevrologisk sykdom

Nevrologisk affeksjon kan forekomme ved klassisk sykdom eller som isolert manifestasjon. Symptombildet er heterogent og omfatter:

• kognitiv svikt, apati, personlighetsendring eller psykose
• supranukleær blikkparese og andre øyemotorikkforstyrrelser
• ataksi, dysartri og gangforstyrrelse
• myoklonus
• hypotalamisk dysfunksjon, søvnforstyrrelse eller endokrin forstyrrelse
• epileptiske anfall
• fokale nevrologiske utfall og iskemisk hjerneslag
• hydrocefalus
• perifer nevropati.

Okulomastikatorisk myorytmi og okulofacioskeletal myorytmi er uvanlige, men sterkt diagnostisk veiledende. Fravær av disse tegnene utelukker ikke nevrologisk sykdom.

I en nyere serie med 36 pasienter hadde 64 prosent nevrologiske symptomer. T. whipplei-DNA ble påvist i cerebrospinalvæske hos 59 prosent av dem med nevrologiske symptomer, men også hos 31 prosent uten slike symptomer. Normal cerebrospinalvæske eller fravær av nevrologiske symptomer utelukker altså ikke mikrobiologisk affeksjon [7].

Endokarditt

T. whipplei er en viktig årsak til blodkulturnegativ endokarditt. Tilstanden skiller seg ofte fra typisk bakteriell endokarditt ved fravær av høy feber og uttalt sepsis. Pasientene kan i stedet søke lege for klaffinsuffisiens, hjertesvikt, hjerneslag eller perifer embolisering.

I en serie med 28 pasienter var alle menn, gjennomsnittsalderen var 59 år, 75 prosent hadde artralgi, 71 prosent hjertesvikt og 29 prosent iskemisk hjerneslag. Bare 39 prosent hadde feber. Aortaklaffen var hyppigst affisert [8]. Gastrointestinal histologi kan være helt normal.

Mistenk T. whipplei-endokarditt ved subakutt blodkulturnegativ endokarditt, særlig hvis pasienten har langvarig artralgi, uforklart klaffsykdom, embolier eller lavgradig inflammasjon. Standardiserte endokardittkriterier kan ha lav sensitivitet før klaffvev er blitt tilgjengelig.

Okulær og øvrig sykdom

Okulær Whipples sykdom kan gi kronisk uveitt, vitritt, retinitt, vaskulitt, papilleødem eller affeksjon av synsnerven. Den kan være isolert eller assosiert med nevrologisk sykdom. I en serie med elleve pasienter var kronisk uveitt hyppigst, og diagnosen ble stilt ved cytologi og PCR i glasslegeme, cerebrospinalvæske, duodenum eller lymfeknute [9].

Andre rapporterte manifestasjoner er pleuritt, interstitiell lungesykdom, perikarditt, myokarditt, ascites, hepatosplenomegali, hyperpigmentering og subkutane noduli. Disse funnene er uspesifikke, men kan styrke mistanken i riktig klinisk sammenheng.

Utredning og diagnostikk

Når sykdommen bør mistenkes

Utredning er berettiget i en av følgende situasjoner:

1. Vekttap og kronisk diaré eller malabsorpsjon sammen med artralgi, artritt, feber eller nevrologiske symptomer.
2. Langvarig intermitterende eller behandlingsrefraktær seronegativ artritt, særlig når systemiske symptomer kommer til.
3. Blodkulturnegativ endokarditt, først og fremst med artralgi, embolier eller lavgradig feber.
4. Uforklart progressiv nevrologisk sykdom med kognitiv affeksjon, øyemotorikkforstyrrelse, myoklonus eller hypotalamiske symptomer.
5. Kronisk uveitt eller vitritt som ikke responderer som forventet på glukokortikoider.
6. Klinisk forverring av mistenkt inflammatorisk sykdom under immunsuppresjon.

Antibiotika reduserer det diagnostiske utbyttet. Prøver bør derfor om mulig tas før behandling, uten at behandlingen av en alvorlig syk pasient forsinkes.

Basal utredning

Basal prøvetaking bør omfatte blodstatus, CRP, SR, elektrolytter, kreatinin, leverstatus, albumin, ferritin og jernstatus. Ved gastrointestinal sykdom bør også folat, vitamin B12, vitamin D, kalsium, magnesium og koagulasjonsstatus vurderes. HIV-test og utredning for andre immundefekter tilpasses det kliniske bildet.

Verken blodstatus eller inflammasjonsmarkører har tilstrekkelig sensitivitet til å utelukke sykdommen. Blodkulturer skal alltid tas ved feber eller mistenkt endokarditt, selv om T. whipplei ikke vokser i rutinemessige blodkultursystemer.

Gastroskopi og histopatologi

Ved mistanke om klassisk sykdom skal gastroskopi utføres selv om slimhinnen ser normal ut. Endoskopisk kan man se blekgul, ødematøs slimhinne, forstørrede villi, lymfangiektasier og punktformede eller ringformede hvitgule forandringer. Makroskopisk normal duodenum utelukker ikke sykdom.

Ta flere biopsier, vanligvis minst fire til seks, fra ulike deler av distale duodenum. Ved sterk vedvarende mistanke og negative duodenalbiopsier kan gjentatt prøvetaking eller enteroskopi med jejunalbiopsier være nødvendig. Fordel prøvene slik at både formalinfiksert vev for histologi og ufiksert vev for PCR er tilgjengelig.

Karakteristisk histologi er fortykkede, klubbeformede villi med lamina propria fylt av skummete makrofager. Makrofagene inneholder grovt granulært, diastaseresistent PAS-positivt materiale. Lymfangiektasi og fettvakuoler kan forekomme [10].

PAS-farging er verken fullstendig sensitiv eller spesifikk. Differensialdiagnostisk kan makrofagakkumulasjon med intracellulært materiale ses ved blant annet mykobakterieinfeksjon og histoplasmose. Ziehl-Neelsen-farging, soppfarging og rettet mikrobiologisk diagnostikk skal brukes når morfologien eller epidemiologien gir grunn til det. Spesifikk immunhistokjemi mot T. whipplei øker spesifisiteten og kan være positiv også når PAS-fargingen er vanskelig å tolke [1,10].

PCR

Spesifikk PCR kan utføres på duodenalt vev, synovialvæske, cerebrospinalvæske, glasslegeme, lymfeknute, blod, hjerteklaff og andre affiserte vev. Et positivt resultat fra et normalt sterilt prøvemateriale har høyere diagnostisk verdi enn et positivt resultat fra saliv eller avføring.

I en studie av 233 PCR-positive personer ble bare 36 vurdert som syke og 197 som bærere. Duodenal PCR var positiv hos 91 prosent av pasientene, men også hos 38 prosent av bærerne. En lav Ct-verdi, under 30 med den aktuelle analysemetoden, hadde en spesifisitet over 99,9 prosent, men en sensitivitet på bare 52 prosent for sykdom [11]. Ct-grenser er metodeavhengige og må ikke overføres ukritisk mellom laboratorier.

Positiv PCR i saliv og avføring bør betraktes som screeningfunn. I samme studie var både saliv og avføring positive hos 76 prosent av pasientene, men også hos 35 prosent av bærerne [11]. Diagnosen må derfor ikke stilles på disse prøvene alene.

Et robust diagnostisk grunnlag utgjøres av ett av følgende:

• typisk duodenal histologi med spesifikk immunhistokjemisk bekreftelse
• forenlig klinisk bilde sammen med positiv spesifikk PCR i duodenalt vev og støttende histologi
• forenlig lokalisert sykdom sammen med reproduserbart positiv spesifikk PCR i vev eller steril kroppsvæske fra det syke organet
• positiv PCR og spesifikk histologi eller immunhistokjemi i eksidert hjerteklaff.

Ved uventet isolert PCR-positivitet bør resultatet verifiseres med en annen genetisk målsekvens, ny prøve eller supplerende histologi.

Organrettet utredning

Spinalpunksjon bør utføres ved alle nevrologiske eller psykiatriske symptomer. Ved sikker klassisk sykdom kan prøvetaking også vurderes uten nevrologiske symptomer, siden asymptomatisk PCR-positivitet forekommer og kan påvirke behandlingsvalget [7,12]. Nytten av generell spinalpunksjon hos alle er imidlertid ikke fastslått.

Diagnostisk flytskjema

flowchart TD
A["Klinisk mistanke om<br>Whipples sykdom"] --> B["Gastrointestinale eller<br>systemiske symptomer"]
A --> C["Dominerende lokalisert<br>organmanifestasjon"]
B --> D["Gastroskopi med flere<br>duodenalbiopsier"]
D --> E["PAS, immunhistokjemi<br>og spesifikk PCR"]
E -->|"Samstemmige funn"| F["Klassisk Whipples sykdom"]
E -->|"Negative eller motstridende funn"| G["Revurder differensialdiagnoser<br>og ta prøve fra annet affisert organ"]
C --> H["Prøve fra affisert organ<br>eller steril kroppsvæske"]
H --> I["Spesifikk PCR pluss histologi<br>eller supplerende mikrobiologi"]
I -->|"Forenlig klinikk og verifisert funn"| J["Lokalisert infeksjon"]
I -->|"Bare saliv eller avføring positiv"| K["Bærerskap mulig,<br>ikke diagnostisk"]
F --> L["Kartlegg nevrologisk, okulær<br>og kardial affeksjon"]
J --> L
L --> M["Start organspesifikk<br>antibiotikabehandling"]

Differensialdiagnoser

Differensialdiagnostikken styres av den dominerende manifestasjonen. En positiv PCR i saliv eller avføring må ikke føre til at en bedre forklaring på symptomene blir oversett.

Behandling

Prinsipper

Ubehandlet Whipples sykdom er progressiv og kan være dødelig, særlig ved nevrologisk eller kardial sykdom. Behandlingen skal:

1. gi rask kontroll over systemisk infeksjon
2. nå sentralnervesystemet
3. eliminere intracellulære bakterier
4. være tilstrekkelig lang for å redusere residivrisikoen
5. tilpasses organaffeksjon, tolerabilitet og tidligere antibiotikaeksponering.

Immunsuppressive legemidler bør om mulig seponeres når diagnosen stilles. Brå seponering av langvarig glukokortikoidbehandling skal unngås på grunn av risiko for binyrebarksvikt. Behandlingen bør planlegges sammen med infeksjonslege, særlig ved lokalisert sykdom, graviditet, alvorlig nedsatt nyrefunksjon, legemiddelallergi eller residiv.

Sekvensiell intravenøs og peroral behandling

En randomisert studie med 40 tidligere ubehandlede pasienter sammenlignet ceftriakson 2 g én gang daglig med meropenem 1 g tre ganger daglig, begge intravenøst i 14 dager, fulgt av trimetoprim-sulfametoksazol 160/800 mg to ganger daglig i 12 måneder. Alle oppnådde klinisk og laboratoriemessig remisjon, med lang oppfølging [13].

En påfølgende prospektiv, åpen og ikke-randomisert forlengelse av studien med 40 pasienter brukte ceftriakson 2 g daglig i 14 dager, fulgt av trimetoprim-sulfametoksazol 160/800 mg to ganger daglig i tre måneder. Sammenlignet med kohorten i den foregående studien, som ble behandlet i tolv måneder, var tre måneders behandling ikke mindre effektiv, men et sent artrittresidiv inntraff 63 måneder etter behandlingen [14]. Med tanke på sykdommens sjeldenhet, varierende fenotyper og forekomst av sene residiver brukes fortsatt ofte tolv måneders peroral behandling, særlig ved komplisert sykdom.

Helt peroral behandling

I en åpen randomisert studie fra 2025 ble doksysyklin 100 mg to ganger daglig pluss hydroksyklorokin 200 mg to ganger daglig i 12 måneder sammenlignet med ceftriakson fulgt av trimetoprim-sulfametoksazol. Deltakere i den perorale gruppen med positiv PCR i cerebrospinalvæske fikk i tillegg trimetoprim-sulfametoksazol 160/800 mg fem ganger daglig til PCR var blitt negativ. Fullstendig klinisk remisjon uten residiv i løpet av 24 måneder ble oppnådd hos 97 prosent i den perorale gruppen og 81 prosent i den sekvensielle gruppen. Forskjellen oppfylte den forhåndsdefinerte grensen for å vise at peroral behandling ikke var dårligere. Ingen residiver ble rapportert, men to deltakere i den sekvensielle gruppen døde av nosokomiale infeksjoner [15].

Studien var liten, åpen og gjennomført ved et tysk ekspertsenter. Resultatene støtter helt peroral behandling hos stabile pasienter når etterlevelse, interaksjoner og toksisitet kan overvåkes. Evidensen er mindre sikker ved alvorlig nevrologisk sykdom, endokarditt, uttalt malabsorpsjon, okulær infeksjon og residiv. Whipples sykdom er ikke en godkjent indikasjon for hydroksyklorokin i Sverige, og legemidlet bør ordineres med vanlig kontroll av kontraindikasjoner, interaksjoner og retinal toksisitet.

Legemiddeldoser

Trimetoprim-sulfametoksazol har god klinisk dokumentasjon, men er omdiskutert fordi T. whipplei mangler målstrukturen for trimetoprim og fordi resistensmutasjoner mot sulfametoksazol er påvist. I en fransk henvist kohort ble ingen av 14 pasienter som var behandlet med trimetoprim-sulfametoksazol og fulgt i mer enn tre år, kurert. Fem utviklet klinisk resistens, hvorav fire med mutasjoner i folP, og fem fikk residiv etter avsluttet behandling [16]. Utfallet står i kontrast til de gunstige resultatene fra de tyske prospektive studiene. Forskjeller i pasientutvalg, diagnostiske kriterier, bakteriestammer og oppfølging kan forklare noe av diskrepansen. Klinisk eller mikrobiologisk svikt skal derfor føre til fornyet diagnostikk og bytte av regime i samråd med ekspertsenter, ikke bare forlengelse av uendret behandling.

Nevrologisk sykdom

Ved nevrologiske symptomer kreves MR hjerne, spinalpunksjon og vurdering av infeksjonslege. Ceftriakson eller meropenem er godt dokumentert som initial behandling fordi de når sentralnervesystemet. Påfølgende regime bør velges ut fra klinisk alvorlighetsgrad, PCR-resultat, tolerabilitet og tilgjengelig ekspertise. I studien av helt peroral behandling fikk pasienter med positiv PCR i cerebrospinalvæske i tillegg høydose trimetoprim-sulfametoksazol til PCR var blitt negativ, slik at doksysyklin og hydroksyklorokin uten tillegg ikke er prøvd ved slik infeksjon [15].

Nevrologiske symptomer kan bedres langsomt, og restsymptomer er vanlige hvis strukturell skade allerede har oppstått. Nye eller økende nevrologiske symptomer under behandling skal føre til akutt revurdering med MR og analyse av cerebrospinalvæske. Differensialdiagnosene omfatter behandlingssvikt, residiv, immunrekonstitusjonssyndrom, embolisk hjerneslag ved endokarditt og legemiddeltoksisitet.

Endokarditt

Behandlingen skal følge de samme multidisiplinære prinsippene som ved annen infeksiøs endokarditt, inkludert vurdering av klaffkirurgi ved hjertesvikt, ukontrollert infeksjon eller embolirisiko. Klaffkirurgi skal ikke utføres bare for mikrobiologisk diagnostikk hvis etablerte kirurgiske indikasjoner mangler.

Det finnes ingen randomisert studie spesifikt for T. whipplei-endokarditt. Kasusserier har rapportert suksess med doksysyklin 100 mg to ganger daglig og hydroksyklorokin 200 mg tre ganger daglig i 12–18 måneder, med kontroll av legemiddelkonsentrasjonene hver tredje måned [8]. Andre serier har brukt to ukers intravenøs behandling fulgt av trimetoprim-sulfametoksazol i minst ett år [17]. På grunn av usikker evidens, høy komplikasjonsrisiko og mulig resistens bør regimet individualiseres sammen med endokarditt-team og infeksjonslege.

Okulær sykdom

Okulær infeksjon bør håndteres i fellesskap av infeksjonslege og øyelege. Systemisk antibiotikabehandling kreves også ved tilsynelatende isolert okulær sykdom. Lokal glukokortikoidbehandling kan være nødvendig for å begrense inflammatorisk skade, men må ikke gis som eneste behandling. I eldre serier har nevrologiske residiver forekommet etter avsluttet antibiotikabehandling, noe som begrunner lang oppfølging [9].

Immunrekonstitusjonssyndrom

Immunrekonstitusjonssyndrom kan opptre etter en initialt god respons på antibiotika. Det er særlig beskrevet hos pasienter som tidligere har fått immunsuppressiv behandling. Manifestasjonene omfatter tilbakevendende feber og artritt, inflammatoriske lymfeknuter, erytematøse noduli, orbitainflammasjon, pleuritt, nevrologisk forverring og i sjeldne tilfeller tarmperforasjon.

Foreslåtte diagnostiske kriterier er:

1. tydelig initial klinisk bedring innen tre uker etter antibiotikastart
2. deretter ny eller tilbakevendende lokal eller systemisk inflammasjon som varer mer enn en uke
3. residiv utelukket ved histologi og negativ PCR for T. whipplei, og ingen bedre alternativ forklaring [18].

Kriteriet er vanskelig å anvende tidlig i behandlingen. PCR kan forbli positiv på grunn av gjenværende DNA fra døde bakterier og er derfor ikke tilstrekkelig alene for å skille aktiv infeksjon fra immunrekonstitusjonssyndrom. Vurderingen bør inkludere ny prøvetaking, bildediagnostikk og om nødvendig biopsi.

Milde reaksjoner kan følges ekspektativt under fortsatt antibiotikabehandling. Ved alvorlig organtruende inflammasjon brukes ofte systemiske glukokortikoider, men optimal dose og behandlingstid er ikke fastslått. Talidomid er rapportert å være effektivt i små kasusserier, men behandlingen er teratogen, nevrotoksisk og trombogen og skal bare vurderes ved ekspertsenter [18]. TNF-hemmere bør ikke brukes rutinemessig fordi de kan forverre eller maskere infeksjonen.

Oppfølging og prognose

Tidlig oppfølging

Symptomer og inflammasjonsmarkører bedres ofte innen dager til uker. Diaré og feber responderer vanligvis raskere enn vekttap, nevrologiske funksjonsutfall og langvarig artritt.

I løpet av den første behandlingsmåneden bør følgende vurderes:

• feber, vekt, avføringsfrekvens og magesmerter
• leddstatus og nevrologisk status
• hjertestatus ved klaffsykdom
• blodstatus, CRP, kreatinin, leverstatus og elektrolytter
• legemiddelbivirkninger og etterlevelse
• tegn på immunrekonstitusjonssyndrom.

Ved trimetoprim-sulfametoksazol skal særlig oppmerksomhet rettes mot cytopeni, kreatininstigning, hyperkalemi, leveraffeksjon og hudreaksjoner. Doksysyklin kan gi øsofagitt og fotosensitivitet. Hydroksyklorokin krever vurdering av retinal risiko, QT-forlengelse, hjertesykdom, nyrefunksjon og interagerende legemidler. Oftalmologisk undersøkelse før behandlingsstart bør planlegges i henhold til gjeldende rutiner for hydroksyklorokin.

Vurdering av behandlingsrespons

Klinisk bedring er det viktigste effektmålet. Histologien normaliseres langsomt, og PAS-positive makrofager kan vedvare etter at levedyktige bakterier er eliminert. Tilsvarende kan PCR detektere gjenværende bakterielt DNA. Enkelte positive kontrollprøver uten kliniske tegn på sykdom skal derfor ikke automatisk utløse ny antibiotikabehandling.

Rutinemessig gjentatt gastroskopi er ikke nødvendig hos alle pasienter som er blitt helt symptomfrie. Den bør vurderes ved:

• manglende eller utilstrekkelig klinisk respons
• vedvarende malabsorpsjon eller vekttap
• nyoppstått gastrointestinal forverring
• mistenkt residiv
• initialt usikker diagnose.

Kontroll av tidligere positiv PCR på et sterilt sted, for eksempel cerebrospinalvæske eller synovialvæske, kan være relevant når resultatet påvirker behandlingstiden. Prøvetakingen skal da vurderes sammen med symptomer, laboratoriefunn og bildediagnostikk.

Langtidsoppfølging

Sene residiver er rapportert flere år etter avsluttet behandling. Klinisk oppfølging bør derfor fortsette minst årlig over lang tid, og mange ekspertgrupper anbefaler livslang årvåkenhet [1,10,19].

Ved hvert langtidsbesøk bør pasienten spørres om:

• nytt vekttap, diaré eller magesmerter
• tilbakevendende artralgi eller artritt
• kognitiv endring, gangforstyrrelse, diplopi eller myoklonus
• synsnedsettelse eller øyesmerter
• dyspné, perifere ødemer eller emboliske symptomer
• ny immunsuppressiv behandling.

Etter endokarditt bør ekkokardiografisk oppfølging følge vanlig praksis for klaffsykdom og suppleres ved klinisk mistanke om residiv. Positiv PCR i saliv eller avføring under oppfølging kan representere rekolonisering snarere enn residiv og skal ikke behandles isolert.

Prognose

Prognosen er god når diagnosen stilles før irreversibel organaffeksjon og adekvat antibiotikabehandling kan gjennomføres. I den historiske serien med 52 pasienter hadde 90 prosent et gunstig behandlingsforløp, mens dødsfall og varig funksjonsnedsettelse først og fremst var knyttet til nevrologisk sykdom [4].

Negative prognostiske faktorer er forsinket diagnose, uttalt nevrologisk affeksjon, endokarditt med hjertesvikt eller embolier, alvorlig malnutrisjon, tidligere omfattende immunsuppresjon og utilstrekkelig etterlevelse. Pasienter med mange års prodromal artritt kan derimot restituere seg godt når riktig behandling settes inn. Å gjenkjenne sykdommen før det utvikles sentralnervøs eller kardial komplikasjon er derfor det viktigste prognostiske tiltaket [20].

Kilder

1. Dolmans RAV et al. Clinical Manifestations, Treatment, and Diagnosis of Tropheryma whipplei Infections. Clinical Microbiology Reviews 2017. PMID: 28298472
2. Elchert JA et al. Epidemiology of Whipple's Disease in the USA Between 2012 and 2017: A Population-Based National Study. Digestive Diseases and Sciences 2019. PMID: 30488239
3. Boumaza A et al. Whipple's disease and Tropheryma whipplei infections: from bench to bedside. Lancet Infectious Diseases 2022. PMID: 35427488
4. Durand DV et al. Whipple disease. Clinical review of 52 cases. Medicine 1997. PMID: 9193452
5. Puéchal X. Whipple's arthritis. Joint Bone Spine 2016. PMID: 27502365
6. Glaser C et al. Whipple's disease mimicking rheumatoid arthritis can cause misdiagnosis and treatment failure. Orphanet Journal of Rare Diseases 2017. PMID: 28545554
7. Mecklenburg J et al. The spectrum of central nervous system involvement in Whipple's disease. European Journal of Neurology 2023. PMID: 35852414
8. Fenollar F et al. Tropheryma whipplei endocarditis. Emerging Infectious Diseases 2013. PMID: 24207100
9. Touitou V et al. Ocular Whipple's disease: therapeutic strategy and long-term follow-up. Ophthalmology 2012. PMID: 22420960
10. Obst W et al. Whipple's Disease. Viszeralmedizin 2014. PMID: 26288590
11. Meyer S et al. Contribution of PCR to Differential Diagnosis between Patients with Whipple Disease and Tropheryma whipplei Carriers. Journal of Clinical Microbiology 2023. PMID: 36656022
12. El-Abassi R et al. Whipple's disease. Journal of the Neurological Sciences 2017. PMID: 28477696
13. Feurle GE et al. Efficacy of ceftriaxone or meropenem as initial therapies in Whipple's disease. Gastroenterology 2010. PMID: 19879276
14. Feurle GE et al. Intravenous ceftriaxone, followed by 12 or three months of oral treatment with trimethoprim-sulfamethoxazole in Whipple's disease. Journal of Infection 2013. PMID: 23291038
15. Moos V et al. Oral treatment of Whipple's disease with doxycycline and hydroxychloroquine versus intravenous therapy with ceftriaxone followed by oral trimethoprim-sulfamethoxazole in Germany: a phase 2/3, prospective, open-label, randomised, controlled, non-inferiority trial. Lancet Infectious Diseases 2025. PMID: 39978372
16. Lagier JC et al. Failure and relapse after treatment with trimethoprim/sulfamethoxazole in classic Whipple's disease. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2010. PMID: 20639526
17. Escher R et al. Endocarditis due to Tropheryma whipplei: rapid detection, limited genetic diversity, and long-term clinical outcome in a local experience. Clinical Microbiology and Infection 2010. PMID: 19732090
18. Song X et al. Current knowledge of the immune reconstitution inflammatory syndrome in Whipple disease: a review. Frontiers in Immunology 2023. PMID: 37901208
19. Marth T et al. Tropheryma whipplei infection and Whipple's disease. Lancet Infectious Diseases 2016. PMID: 26856775
20. Puéchal X. Whipple's disease. Joint Bone Spine 2002. PMID: 12027303