Primær biliær kolangitt (PBC): diagnostikk og behandling

Sammendrag

Primær biliær kolangitt (PBC) er en kronisk autoimmun sykdom som angriper små intrahepatiske galleganger og kan føre til duktopeni, kolestase, fibrose, cirrhose og leversvikt. Sykdommen forekommer først og fremst hos kvinner, men mannlig kjønn, ung alder ved debut, avansert fibrose og utilstrekkelig biokjemisk behandlingsrespons er forbundet med dårligere prognose. Diagnosen stilles vanligvis uten leverbiopsi når pasienten har vedvarende kolestatisk leverenzymstigning og antimitokondrielle antistoffer (AMA) eller PBC-spesifikke antinukleære antistoffer (ANA). Ultralyd brukes for å utelukke ekstrahepatisk galleveisobstruksjon og vurdere tegn på avansert leversykdom [1].

Alle pasienter med etablert PBC bør behandles med ursodeoksykolsyre (UDCA) 13 til 15 mg/kg daglig, vanligvis livslangt. Etter 6 til 12 måneder vurderes etterlevelse, dose, alkalisk fosfatase (ALP), bilirubin, albumin, trombocytter og fibrosegrad. ALP minst 1,67 ganger øvre referansegrense eller forhøyet bilirubin taler for utilstrekkelig respons og bør føre til vurdering av tilleggsbehandling. Kontinuerlige modeller, særlig GLOBE og UK-PBC, gir mer nyansert prognostisk informasjon enn en enkelt grenseverdi [2,3].

Elafibranor 80 mg daglig og seladelpar 10 mg daglig har i randomiserte fase 3-studier forbedret biokjemisk respons hos pasienter med utilstrekkelig respons på UDCA. Seladelpar reduserte også kløe. Bezafibrat 400 mg daglig er et veldokumentert, men vanligvis ikke godkjent, alternativ som krever kontroll av kreatinin, aminotransferaser og muskelbivirkninger. Obetikolsyre ble tidligere brukt som andrelinjebehandling, men EU-kommisjonen trakk tilbake den betingede godkjenningen i 2024 fordi nytten ikke lenger ble vurdert å oppveie risikoen. Legemidlet er derfor ikke godkjent i EU. Aktuell svensk produktinformasjon og regional legemiddelanbefaling skal derfor alltid kontrolleres før valg av behandling.

Oppfølgingen er livslang og skal omfatte gjentatt biokjemisk risikovurdering, fibrosevurdering, aktiv utspørring om kløe og fatigue samt håndtering av osteoporose, siccasymptomer og cirrhosekomplikasjoner. Pasienter med cirrhose skal overvåkes for hepatocellulær kreft og portal hypertensjon. Levertransplantasjon vurderes ved dekompensert cirrhose, hepatocellulær kreft etter transplantasjonskriteriene eller terapiresistent alvorlig kolestatisk kløe.

Bakgrunn og epidemiologi

PBC ble tidligere kalt primær biliær cirrhose. Navneendringen gjenspeiler at de fleste pasientene nå diagnostiseres før cirrhose har utviklet seg. Sykdommen er uvanlig, med rapportert prevalens omkring 2 til 40 per 100 000 innbyggere og insidens omkring 1 til 6 per 100 000 personår. Forskjellene mellom studier skyldes geografiske variasjoner, diagnostisk aktivitet og definisjonene som brukes. I vestlige populasjoner anslås det at omtrent 1 av 1 000 kvinner over 40 års alder har PBC [4].

Omkring 85 til 95 prosent av pasientene er kvinner. Diagnosen stilles oftest mellom 40 og 70 års alder, men PBC kan forekomme hos yngre voksne og hos menn. Sykdommen er svært sjelden hos barn. Menn diagnostiseres iblant senere i forløpet og har i noen kohorter hatt høyere risiko for avansert sykdom og hepatocellulær kreft [1,5].

PBC er assosiert med andre autoimmune sykdommer. Vanlige assosierte tilstander er:

• autoimmun tyreoideasykdom
• Sjögrens syndrom og siccasymptomer
• systemisk sklerose, særlig begrenset kutan form
• revmatoid artritt
• cøliaki
• Raynauds fenomen

Familiær opphopning forekommer. Førstegradsslektninger har høyere risiko enn normalbefolkningen, men rutinemessig AMA-screening av asymptomatiske pårørende anbefales ikke generelt. Kontroll av leverprøver kan være rimelig ved symptomer eller samtidig autoimmun sykdom.

Patofysiologi

PBC oppstår sannsynligvis gjennom samspill mellom genetisk mottakelighet og miljøfaktorer. Immunologisk toleranse mot mitokondrielle antigener, først og fremst E2-komponenten i pyruvatdehydrogenasekomplekset, går tapt. Både autoreaktive T-lymfocytter og B-cellemediert antistoffdannelse deltar, men AMA betraktes først og fremst som en diagnostisk markør og ikke som den eneste årsaken til gallegangsskaden [4].

Det immunmedierte angrepet rettes mot små interlobulære galleganger. Kolangiocyttskade, apoptose og cellulær senescens bidrar til inflammasjon og tap av galleganger. Duktopeni medfører retensjon av potensielt toksiske gallesyrer, noe som forsterker inflammasjon og fibrose. Denne mekanismen forklarer hvorfor behandlingen hovedsakelig rettes mot gallesyrehomeostase, kolestase og fibrose snarere enn generell immunsuppresjon [5].

UDCA gjør gallesyrepoolen mer hydrofil, stimulerer gallesekresjon og beskytter kolangiocyttenes barrierefunksjon. Farnesoid X-reseptoren (FXR) regulerer gallesyresyntesen, mens peroksisomproliferatoraktiverte reseptorer (PPAR) påvirker gallesyremetabolisme, inflammasjon og fibrogenese. Disse signalveiene ligger bak flere andrelinjebehandlinger.

Klinisk bilde

Vanlige presentasjonsformer

Mange pasienter er asymptomatiske når diagnosen stilles. PBC oppdages da ved utredning av forhøyet ALP eller gamma-glutamyltransferase (GT). Symptomenes alvorlighetsgrad korrelerer dårlig med biokjemisk aktivitet og fibrosestadium. En pasient med tidlig sykdom kan ha uttalt fatigue eller kløe, mens avansert sykdom kan være relativt symptomfattig [1].

Vanlige manifestasjoner er:

Kløe kan gå forut for diagnosen med flere år. Primære hudutslett mangler, men ekskoriasjoner, lichenifisering og søvnforstyrrelse er vanlige ved alvorlig kløe. Progressiv ikterus er et alvorlig prognostisk tegn.

Fatigue forekommer hos opptil omkring halvparten av pasientene og påvirkes ofte av søvnforstyrrelse, kløe, depresjon, autonom dysfunksjon, fysisk inaktivitet og samtidig autoimmun sykdom. Sykdomsmodifiserende behandling forbedrer ikke fatigue på en pålitelig måte [5].

Tegn på avansert sykdom

Ved avansert fibrose eller cirrhose kan pasienten utvikle:

• splenomegali og trombocytopeni
• øsofagusvaricer
• ascites
• hepatisk encefalopati
• muskelatrofi og malnutrisjon
• ikterus
• osteoporose og fragilitetsfraktur
• mangel på fettløselige vitaminer ved uttalt kolestase

Portal hypertensjon kan i enkelte tilfeller utvikles før manifest cirrhose, blant annet gjennom nodulær regenerativ hyperplasi og presinusoidal motstand.

Utredning og diagnostikk

Når PBC skal mistenkes

PBC skal vurderes ved vedvarende uforklart stigning av ALP og GT, særlig hos en middelaldrende kvinne eller en pasient med annen autoimmun sykdom. Hepatocellulær enzymstigning kan forekomme, men ALP dominerer vanligvis.

Før diagnosen fastslås skal andre årsaker til kolestase vurderes, blant annet legemidler, alkohol, gallestein, malignitet, primær skleroserende kolangitt, IgG4-relatert sykdom og infiltrativ leversykdom.

Diagnosekriterier

Diagnosen PBC kan stilles når minst to av følgende tre kriterier er oppfylt [1,6]:

1. Biokjemiske tegn på kolestase, først og fremst forhøyet ALP, uten annen forklaring.
2. AMA eller PBC-spesifikke ANA, først og fremst anti-gp210 eller anti-sp100.
3. Leverhistologi forenlig med PBC, med destruktiv ikke-suppurativ kolangitt og skade på små intrahepatiske galleganger.

Ved typisk kolestase og klart positiv AMA er leverbiopsi normalt ikke nødvendig.

Initial laboratorieutredning

Følgende prøver er egnet ved mistanke om PBC:

• ALP og GT
• alaninaminotransferase (ALAT) og aspartataminotransferase (ASAT)
• totalt og konjugert bilirubin
• albumin og INR
• blodstatus inkludert trombocytter
• kreatinin
• AMA, vanligvis AMA-M2
• ANA med PBC-spesifikke antistoffer ved negativ AMA
• IgM og IgG
• tyreoideastimulerende hormon (TSH)
• ferritin og transferrinmetning
• hepatitt B-serologi og hepatitt C-serologi
• IgG4 når IgG4-relatert kolangitt er en mulighet

Polyklonal IgM-stigning er vanlig og kan støtte diagnosen, men er verken tilstrekkelig sensitiv eller spesifikk til å inngå som et selvstendig diagnosekriterium. Uttalt IgG-stigning, høye aminotransferaser eller tydelig interfacehepatitt vekker mistanke om samtidig autoimmun hepatitt.

AMA påvises hos omkring 90 til 95 prosent av pasienter med PBC. Antistofftiteren over diagnostisk nivå har ikke tilstrekkelig prognostisk verdi til å følges over tid. Anti-gp210 og anti-sp100 er mindre sensitive, men har høy spesifisitet, særlig ved AMA-negativ PBC. Anti-gp210 har i flere studier blitt assosiert med mer aggressiv sykdom [1,4].

Isolert AMA-positivitet med helt normale leverprøver er ikke tilstrekkelig for PBC-diagnose. UDCA skal da ikke startes rutinemessig. Leverprøver kan følges årlig, særlig ved samtidig autoimmun sykdom.

Bildediagnostikk

Ultralyd av lever og galleveier bør inngå i initial utredning. Undersøkelsen brukes for å:

• utelukke ekstrahepatisk galleveisobstruksjon
• identifisere gallestein og fokale leverforandringer
• vurdere levermorfologi
• påvise splenomegali og ascites
• vurdere indirekte tegn på portal hypertensjon

Magnetresonanskolangiopankreatografi (MRCP) er ikke rutineundersøkelse ved typisk PBC. MRCP bør gjøres ved AMA-negativ kolestase, gallegangsdilatasjon, tilbakevendende kolangitt, uttalt bilirubinstigning eller annen mistanke om primær skleroserende kolangitt eller mekanisk hinder. Gallegangene er vanligvis normale ved PBC.

Leverbiopsi

Leverbiopsi anbefales ikke rutinemessig når kolestase og PBC-spesifikke antistoffer gir en sikker diagnose. Biopsi bør vurderes ved:

• AMA-negativ og PBC-spesifikk ANA-negativ kolestase
• ALAT over 5 ganger øvre referansegrense
• betydelig IgG-stigning
• mistenkt PBC med autoimmun hepatitt-variant
• mistanke om legemiddelskade, steatotisk leversykdom eller annen samtidig leversykdom
• uforklarlig diskrepans mellom biokjemi, serologi og klinikk

Histologisk ses fokal destruksjon av små galleganger med lymfocytær og iblant granulomatøs inflammasjon. Funnene er flekkvise, noe som begrenser biopsiens sensitivitet. Duktopeni, avansert fibrose og uttalt interfacehepatitt har prognostisk betydning.

Fibrosevurdering

Fibrosegrad skal vurderes ved diagnose fordi avansert fibrose påvirker prognose, legemiddelvalg og behov for overvåking for cirrhosekomplikasjoner.

Transient elastografi er førstevalgsmetode i klinisk praksis. I en prospektiv studie tilsvarte leverstivhet omkring 8,8 kPa signifikant fibrose, 10,7 kPa avansert fibrose og 16,9 kPa cirrhose, men måleverdiene påvirkes av inflammasjon, kolestase og valgt utstyr [7]. Nyere kohorter taler for lav risiko ved verdier under cirka 8 kPa og klart høyere risiko over cirka 15 kPa [4]. Grenseverdier skal derfor tolkes sammen med trombocytter, ultralyd og klinikk.

Praktisk diagnostisk algoritme

flowchart TD
A["Vedvarende forhøyet ALP eller GT"] --> B["Anamnese, legemidler, laboratorier<br>og ultralyd"]
B --> C["Ekstrahepatisk obstruksjon<br>eller annen forklaring"]
C -->|"Ja"| D["Utred og behandle<br>alternativ årsak"]
C -->|"Nei"| E["Analyser AMA-M2<br>og ANA"]
E --> F["AMA eller PBC-spesifikk<br>ANA positiv"]
F -->|"Ja"| G["PBC kan diagnostiseres<br>uten leverbiopsi"]
F -->|"Nei"| H["MRCP og supplerende<br>kolestaseutredning"]
H --> I["Fortsatt sterk mistanke<br>om PBC"]
I -->|"Ja"| J["Leverbiopsi med<br>ekspertvurdering"]
I -->|"Nei"| K["Vurder differensialdiagnoser på nytt"]
G --> L["Start UDCA og gjør<br>fibrosevurdering"]
J --> L
L --> M["Vurder biokjemisk respons<br>etter 6 til 12 måneder"]

Differensialdiagnoser

Gallestein er vanlig og kan være et bifunn. Forekomst av gallestein utelukker ikke samtidig PBC.

PBC med autoimmun hepatitt-variant

Begrepet overlappingssyndrom er heterogent og bør ikke brukes bare på grunn av moderat forhøyet ALAT eller enkelte histologiske tegn på interfaceaktivitet. Uttalt hepatittkomponent krever leverbiopsi og samlet klinisk vurdering.

Pariskriteriene krever vanligvis minst to PBC-kriterier og minst to kriterier for autoimmun hepatitt. AIH-komponenten omfatter ALAT minst 5 ganger øvre referansegrense, IgG minst 2 ganger øvre referansegrense eller forekomst av SMA samt moderat eller alvorlig interfacehepatitt. Histologisk interfacehepatitt er sentral for diagnosen [8].

Pasienter med overbevisende hepatittkomponent behandles vanligvis med UDCA i kombinasjon med glukokortikoid og ved behov azatioprin etter prinsippene for autoimmun hepatitt. Behandlingen bør håndteres av hepatolog fordi feilaktig immunsuppresjon ved ren PBC medfører risiko uten dokumentert nytte.

Behandling

Behandlingsmål

Behandlingen har tre parallelle mål:

1. Forhindre progresjon til cirrhose, leverdekompensasjon, transplantasjon og død.
2. Oppnå varig normal eller så lav som mulig ALP og normalt bilirubin.
3. Redusere kløe, fatigue og andre symptomer samt forebygge osteoporose og cirrhosekomplikasjoner.

Ursodeoksykolsyre

UDCA er førstelinjebehandling for alle pasienter med etablert PBC, uavhengig av symptomer og fibrosestadium. Anbefalt dose er 13 til 15 mg/kg kroppsvekt per døgn. Dosen kan gis én gang daglig eller fordelt på to doser. Dosen bør beregnes på nytt ved betydelig vektendring.

I en internasjonal kohort med 3 902 pasienter var 10-årig transplantasjonsfri overlevelse 79,7 prosent hos UDCA-behandlede og 60,7 prosent hos ubehandlede. Behandling var assosiert med lavere risiko for transplantasjon eller død også hos pasienter med utilstrekkelig biokjemisk respons [9]. UDCA skal derfor vanligvis fortsette også når andrelinjebehandling legges til.

Bivirkningene er oftest lette og omfatter diaré, dyspepsi og iblant vektøkning. Intoleranse er uvanlig. UDCA har omfattende erfaring under graviditet og kan vanligvis fortsette etter individuell vurdering.

Vurdering av behandlingsrespons

Kontroller etter 6 måneder dersom den opprinnelige sykdomsaktiviteten var høy eller dersom tidlig tilleggsbehandling vurderes. Formell risikovurdering gjøres senest etter 12 måneder.

Vurder:

• aktuell UDCA-dose i mg/kg
• etterlevelse
• ALP og bilirubin
• ALAT og ASAT
• albumin og INR
• trombocytter
• leverstivhet og andre tegn på fibrose
• symptomer og bivirkninger

ALP og bilirubin er sterkt assosiert med transplantasjonsfri overlevelse. I en internasjonal analyse var den transplantasjonsfrie 10-årsoverlevelsen 84 prosent ved ALP høyst 2 ganger øvre referansegrense sammenlignet med 62 prosent over dette nivået. Ved normalt bilirubin var tilsvarende overlevelse 86 prosent, sammenlignet med 41 prosent ved forhøyet bilirubin [10].

Flere responskriterier brukes:

GLOBE og UK-PBC har bedre prognostisk presisjon enn flere dikotome kriterier [2,11]. Behandlingsmålet bør ikke begrenses til å så vidt ligge under 1,67 ganger øvre referansegrense. Risikoen øker kontinuerlig med ALP, og normalisering er forbundet med best prognose [12].

Biokjemisk respons skal revurderes fortløpende. I en internasjonalt validert studie var tap av en tidligere adekvat respons assosiert med tydelig høyere risiko for transplantasjon eller død, mens gjenvunnet respons forbedret prognosen [13].

Andrelinjebehandling

Andrelinjebehandling vurderes ved:

• ALP minst 1,67 ganger øvre referansegrense etter 6 til 12 måneder med korrekt dosert UDCA
• vedvarende forhøyet bilirubin
• høy risiko etter GLOBE eller UK-PBC
• stigende leverstivhet eller annen fibroseprogresjon
• UDCA-intoleranse

Valget skal individualiseres etter fibrosegrad, kløe, komorbiditet, nyrefunksjon, interaksjoner og svensk tilgjengelighet.

PPAR-agonister

Elafibranor er en PPAR-alfa- og PPAR-delta-agonist. I ELATIVE-studien oppnådde 51 prosent biokjemisk respons etter 52 uker, sammenlignet med 4 prosent med placebo. ALP normaliserte seg hos 15 prosent. Effekten på kløe var ikke statistisk signifikant. Gastrointestinale bivirkninger var vanligere enn med placebo [14].

Seladelpar er en selektiv PPAR-delta-agonist. I RESPONSE-studien oppnådde 61,7 prosent biokjemisk respons sammenlignet med 20 prosent med placebo. ALP normaliserte seg hos 25 prosent sammenlignet med ingen i placebogruppen. Hos pasienter med moderat eller alvorlig kløe ble kløeintensiteten mer redusert med seladelpar [15].

Langtidsdata for transplantasjon, dekompensasjon og mortalitet er fortsatt begrenset for begge legemidlene. Elafibranor krever ingen dosejustering ved Child-Pugh A eller B, men anbefales ikke ved alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh C). Kreatinkinase kontrolleres før start av elafibranor, og regelmessige kontroller kan vurderes, særlig ved samtidig statinbehandling. For seladelpar er sikkerhet og effekt ikke fastslått ved Child-Pugh B eller C. Seponering bør vurderes dersom leverfunksjonen forverres til Child-Pugh B, og legemidlet anbefales ikke ved Child-Pugh C. Seladelpar skal unngås ved fullstendig galleveishinder, og samtidig behandling med probenecid anbefales ikke. Godkjenning, refusjon og faktisk tilgjengelighet kan endres raskt og skal kontrolleres mot aktuell svensk produktinformasjon.

Fibrater

Bezafibrat og fenofibrat brukes i flere land utenfor godkjent indikasjon. Bezafibrat har sterkest randomisert grunnlag. I BEZURSO-studien fikk pasienter med utilstrekkelig respons på UDCA tillegg av bezafibrat 400 mg daglig. Etter 24 måneder oppnådde 31 prosent fullstendig biokjemisk respons, sammenlignet med ingen med placebo. ALP normaliserte seg hos henholdsvis 67 og 2 prosent [16].

Kreatinin steg i gjennomsnitt og myalgi forekom hos 20 prosent. Kontroller kreatinin, ALAT, ASAT og kreatinkinase før og under behandling. Unngå eller utvis stor forsiktighet ved dekompensert cirrhose, uttalt nedsatt nyrefunksjon, gallesteinkomplikasjoner eller samtidig behandling som øker risikoen for myopati.

Obetikolsyre

Obetikolsyre er en farnesoid X-reseptoragonist. I POISE-studien ble det kombinerte biokjemiske endepunktet oppnådd hos 46 til 47 prosent med obetikolsyre sammenlignet med 10 prosent med placebo. Kløe var doseavhengig og forekom hos opptil 68 prosent [17].

Legemidlet har blitt forbundet med risiko for alvorlig leverskade ved avansert cirrhose og skal ikke brukes ved dekompensert cirrhose eller klinisk betydelig portal hypertensjon. EU-kommisjonen trakk dessuten tilbake den betingede godkjenningen i august 2024 fordi nytten ikke lenger ble vurdert å oppveie risikoen. Beslutningen ble midlertidig utsatt av tribunalen ved EU-domstolen, men ble iverksatt i november 2024. Obetikolsyre er derfor ikke godkjent i EU.

Legemiddeldoser

Behandling av kløe

Kløe skal behandles separat fra den biokjemiske sykdomsaktiviteten. Antihistaminer påvirker ikke den kolestatiske mekanismen, men sederende preparater kan iblant forbedre nattesøvnen.

Anbefalt trinnvis behandling er [18]:

1. Kolestyramin.
2. Rifampicin.
3. Naltrekson.
4. Sertralin.

Kolestyramin skal gis med minst fire timers avstand fra UDCA og andre perorale legemidler fordi absorpsjonen ellers kan reduseres. Rifampicin kan gi hepatitt, cytopeni og betydelige legemiddelinteraksjoner. Leverprøver og blodstatus kontrolleres etter cirka 2 og 4 uker, deretter regelmessig.

Naltrekson skal ikke gis ved pågående opioidbehandling. Start lavt fordi en forbigående abstinensliknende reaksjon kan oppstå. Ved alvorlig terapiresistent kløe bør spesialistsenter vurdere kombinasjonsterapi, nye legemidler rettet mot ileal gallesyretransportør, plasmaferese eller vurdering for levertransplantasjon. Seladelpar og bezafibrat kan samtidig forbedre kløe [15,16].

Fatigue

Det finnes ingen etablert spesifikk legemiddelbehandling med sikker klinisk relevant effekt. Utred behandlingsbare medvirkende faktorer:

• anemi
• hypotyreose
• søvnapné
• depresjon og angst
• nattlig kløe
• legemiddelbivirkninger
• autonom dysfunksjon og ortostatisme
• fysisk inaktivitet
• samtidig revmatisk sykdom

Anbefal individuelt tilpasset fysisk aktivitet, søvnhygiene og energiplanlegging. Modafinil anbefales ikke rutinemessig på grunn av utilstrekkelig grunnlag.

Osteoporose og vitaminmangel

Beintetthetsmåling med DXA bør gjøres ved diagnose, særlig hos postmenopausale kvinner, menn over 50 år og pasienter med lav vekt, røyking, fraktur, avansert kolestase eller glukokortikoidbehandling. Osteoporose har blitt rapportert hos omkring 20 til 37 prosent av pasienter med PBC [19].

Gjenta DXA vanligvis etter 2 til 3 år ved normal beintetthet og tidligere ved osteopeni eller andre risikofaktorer. Kontroller kalsium, fosfat, 25-OH-vitamin D og nyrefunksjon. Kalsium og vitamin D gis ved utilstrekkelig inntak eller påvist mangel. Osteoporose behandles etter etablerte retningslinjer, vanligvis med bisfosfonat når dette er egnet. Vær forsiktig med perorale bisfosfonater ved store øsofagusvaricer eller betydelig øsofagussykdom.

Fettløselige vitaminer, A, D, E og K, trenger ikke måles rutinemessig ved tidlig PBC uten ikterus. Kontroll er relevant ved uttalt kolestase, steatoré, malnutrisjon eller forlenget INR.

Hyperlipidemi

PBC medfører ofte høyt totalkolesterol og lipoprotein-X. Dette innebærer ikke automatisk proporsjonalt forhøyet ateroskleroserisiko. Kardiovaskulær risiko skal vurderes ut fra LDL-kolesterol, diabetes, blodtrykk, røyking og tidligere karsykdom. Statin kan brukes når vanlig kardiovaskulær indikasjon foreligger. PBC er ikke i seg selv en kontraindikasjon.

Siccasymptomer

Tørre øyne behandles med tåresubstitutt og ved behov vurdering hos øyelege. Munntørrhet krever god tannpleie, fluorprofylakse, salivaerstatning og ved alvorlige plager vurdering for Sjögrens syndrom. Pilokarpin kan vurderes hos utvalgte pasienter dersom kontraindikasjoner mangler.

Levertransplantasjon

Vurdering for transplantasjon er indisert ved:

• dekompensert cirrhose med ascites, variceblødning eller encefalopati
• stigende bilirubin og forverret syntesefunksjon
• hepatocellulær kreft innenfor aksepterte transplantasjonskriterier
• alvorlig terapiresistent kløe med uakseptabel livskvalitet
• annen raskt progredierende leverrelatert komplikasjon

Resultatene etter transplantasjon for PBC er gode. Eldre sammenstillinger rapporterer pasientoverlevelse omkring 82 til 86 prosent etter 5 år [20]. PBC kan residivere i transplantatet, men transplantattap på grunn av residiv er uvanlig. Fatigue kan vedvare også etter transplantasjon.

Oppfølging og prognose

Oppfølgingsintervaller

PBC krever livslang oppfølging. Intervallene individualiseres:

• Stabil tidlig sykdom med god respons: vanligvis laboratorieprøver hver 6. til 12. måned.
• Utilstrekkelig respons eller ny andrelinjebehandling: vanligvis hver 3. til 6. måned, tettere initialt avhengig av legemiddel.
• Cirrhose eller stigende bilirubin: spesialistoppfølging minst hver 3. til 6. måned.

Ved hver kontroll vurderes:

• vekt og aktuell UDCA-dose
• etterlevelse og bivirkninger
• ALP, bilirubin, ALAT, ASAT og albumin
• INR, blodstatus og trombocytter ved avansert sykdom
• kreatinin og legemiddelspesifikke sikkerhetsprøver
• kløe, fatigue og siccasymptomer
• tegn på portal hypertensjon eller dekompensasjon
• alkohol, røyking, metabolsk risiko og vaksinasjoner

Transient elastografi kan gjentas omtrent hvert tredje år ved stabil sykdom med lav risiko og tidligere ved biokjemisk forverring eller mistenkt progresjon. En økning over cirka 2,1 kPa per år har i en kohort vært assosiert med kraftig økt risiko for dekompensasjon, transplantasjon eller død [7].

Cirrhosekomplikasjoner

Pasienter med cirrhose skal håndteres etter generelle retningslinjer for cirrhose. Dette omfatter blant annet:

• ultralydovervåking for hepatocellulær kreft hver 6. måned
• vurdering av klinisk signifikant portal hypertensjon
• gastroskopi eller ikke-invasiv risikovurdering etter gjeldende cirrhosekriterier
• nutrisjonell vurdering og forebygging av sarkopeni
• vaksinasjon mot hepatitt A og B når immunitet mangler
• behandling av ascites, varicer og encefalopati etter vanlige prinsipper

I en metaanalyse var insidensen av hepatocellulær kreft 4,17 per 1 000 personår i hele PBC-populasjonen og 15,7 per 1 000 personår hos pasienter med cirrhose. Insidensen var høyere hos menn enn hos kvinner [21]. Dette støtter overvåking ved cirrhose. Noen retningslinjer anbefaler også overvåking hos menn med PBC uten sikker cirrhose, men evidensen er svakere og beslutningen bør individualiseres.

Graviditet

PBC forverres ikke alltid under graviditet, men kløe kan øke og biokjemisk forverring kan ses etter fødselen. I en metaanalyse var PBC assosiert med en moderat økt risiko for spontanabort [22]. Kvinner med cirrhose eller portal hypertensjon krever multidisiplinær planlegging før graviditet.

UDCA kan vanligvis fortsette etter individuell nytte-risikovurdering. Rifampicin og andre kløelegemidler krever særskilt obstetrisk og hepatologisk vurdering. Andrelinjebehandlinger med begrensede graviditetsdata skal unngås eller håndteres i spesialistsenter. Elafibranor er kontraindisert ved kjent eller mistenkt graviditet og til fertile kvinner uten effektiv prevensjonsmetode. Graviditetsstatus kontrolleres før start. Elafibranor reduserer eksponeringen for etinyløstradiol, så fertile kvinner skal bruke ikke-hormonell prevensjonsmetode eller supplere hormonell metode med barrieremetode under behandlingen og minst 3 uker etter siste dose.

Prognose

Prognosen varierer kraftig. Pasienter som diagnostiseres tidlig og får normalt bilirubin og normal eller nesten normal ALP under UDCA kan ha en overlevelse nær normalbefolkningens. UDCA forbedrer prognosen også ved ufullstendig biokjemisk respons [9].

Faktorer som taler for høy risiko er:

• ung alder ved diagnose, særlig under 45 år
• forhøyet bilirubin
• vedvarende høy ALP
• lavt albumin
• trombocytopeni
• høy leverstivhet
• histologisk duktopeni eller avansert fibrose
• portal hypertensjon
• tap av tidligere behandlingsrespons

En tidligere god respons er ikke en garanti for fortsatt lav risiko. ALP, bilirubin og øvrige prognostiske variabler skal derfor følges gjennom hele sykdomsforløpet [13].

Kilder

1. Hirschfield GM et al. The British Society of Gastroenterology/UK-PBC primary biliary cholangitis treatment and management guidelines. Gut 2018. PMID: 29593060
2. Gazda J et al. Treatment response to ursodeoxycholic acid in primary biliary cholangitis: A systematic review and meta-analysis. Digestive and Liver Disease 2023. PMID: 36593158
3. Goet JC et al. Risk stratification and prognostic modelling in primary biliary cholangitis. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 2018. PMID: 30343715
4. Fiorucci S et al. Current Landscape and Evolving Therapies for Primary Biliary Cholangitis. Cells 2024. PMID: 39329760
5. Levy C et al. New Treatment Paradigms in Primary Biliary Cholangitis. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2023. PMID: 36809835
6. Chinese Society of Hepatology, Chinese Medical Association. Guidelines on the diagnosis and management of primary biliary cholangitis (2021). Zhonghua Nei Ke Za Zhi 2021. PMID: 34856679
7. Corpechot C et al. Noninvasive elastography-based assessment of liver fibrosis progression and prognosis in primary biliary cirrhosis. Hepatology 2012. PMID: 22271046
8. Czaja AJ. Diagnosis and management of the overlap syndromes of autoimmune hepatitis. Canadian Journal of Gastroenterology 2013. PMID: 23862175
9. Harms MH et al. Ursodeoxycholic acid therapy and liver transplant-free survival in patients with primary biliary cholangitis. Journal of Hepatology 2019. PMID: 30980847
10. Lammers WJ et al. Levels of alkaline phosphatase and bilirubin are surrogate end points of outcomes of patients with primary biliary cirrhosis: an international follow-up study. Gastroenterology 2014. PMID: 25160979
11. Lammers WJ et al. Development and Validation of a Scoring System to Predict Outcomes of Patients With Primary Biliary Cirrhosis Receiving Ursodeoxycholic Acid Therapy. Gastroenterology 2015. PMID: 26261009
12. de Veer RC et al. Liver transplant-free survival according to alkaline phosphatase and GLOBE score in patients with primary biliary cholangitis treated with ursodeoxycholic acid. Alimentary Pharmacology & Therapeutics 2022. PMID: 36138566
13. Roberts SB et al. Loss of biochemical response at any time worsens outcomes in UDCA-treated patients with primary biliary cholangitis. JHEP Reports 2024. PMID: 39380718
14. Kowdley KV et al. Efficacy and Safety of Elafibranor in Primary Biliary Cholangitis. New England Journal of Medicine 2024. PMID: 37962077
15. Hirschfield GM et al. A Phase 3 Trial of Seladelpar in Primary Biliary Cholangitis. New England Journal of Medicine 2024. PMID: 38381664
16. Corpechot C et al. A Placebo-Controlled Trial of Bezafibrate in Primary Biliary Cholangitis. New England Journal of Medicine 2018. PMID: 29874528
17. Nevens F et al. A Placebo-Controlled Trial of Obeticholic Acid in Primary Biliary Cholangitis. New England Journal of Medicine 2016. PMID: 27532829
18. Düll MM, Kremer AE. Treatment of Pruritus Secondary to Liver Disease. Current Gastroenterology Reports 2019. PMID: 31367993
19. Trivedi HD et al. Osteoporosis in Primary Biliary Cholangitis: Prevalence, Impact and Management Challenges. Clinical and Experimental Gastroenterology 2020. PMID: 32021374
20. Khungar V, Goldberg DS. Liver Transplantation for Cholestatic Liver Diseases in Adults. Clinics in Liver Disease 2016. PMID: 26593299
21. Natarajan Y et al. Incidence of Hepatocellular Carcinoma in Primary Biliary Cholangitis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Digestive Diseases and Sciences 2021. PMID: 32743773
22. El Jamaly H et al. Primary biliary cholangitis in pregnancy: A systematic review with meta-analysis. Hepatobiliary & Pancreatic Diseases International 2022. PMID: 35361530