Narkolepsi: diagnostikk og behandling

Sammendrag

Narkolepsi er en kronisk nevrologisk søvn- og våkenhetsforstyrrelse som vanligvis debuterer i ungdomsårene eller tidlig voksen alder. Kardinalsymptomet er uttalt dagtidssøvnighet med uimotståelige innsovninger. Narkolepsi type 1 kjennetegnes i tillegg av katapleksi og/eller mangel på oreksin, også kalt hypokretin, i cerebrospinalvæske. Ved narkolepsi type 2 mangler katapleksi, og oreksinnivået er normalt eller ikke analysert [1].

Diagnosen bygger på nøyaktig anamnese, minst to ukers dokumentasjon av søvnmønsteret og nattlig polysomnografi fulgt av multippel søvnlatenstest, MSLT. Diagnostisk støtte foreligger ved gjennomsnittlig søvnlatens på høyst 8 minutter og minst to innsovninger direkte i REM-søvn, såkalte SOREMP. Én SOREMP under forutgående nattlig polysomnografi kan regnes med. Ved typisk katapleksi, men inkonklusiv eller vanskelig tolkbar MSLT, kan lav konsentrasjon av oreksin-A i cerebrospinalvæske fastslå narkolepsi type 1 [2,3].

Behandlingen skal individualiseres etter dagtidssøvnighet, katapleksi, forstyrret nattesøvn, komorbiditet, svangerskapsplanlegging og sikkerhetskrav. Regelmessige korte blunder, stabil søvnplan og tilpasninger i skole eller arbeid anbefales til alle. Modafinil, pitolisant, solriamfetol og natriumoksybat har sterkest dokumentasjon for behandling av voksne. Natriumoksybat og pitolisant kan også redusere katapleksi, mens metylfenidat og amfetaminderivater først og fremst brukes mot gjenværende dagtidssøvnighet [4,5]. Antidepressive legemidler brukes av og til mot katapleksi, men dokumentasjonen er svakere enn den kliniske tradisjonen antyder [6].

Ingen behandling kurerer sykdommen eller gjenoppretter tapte oreksinnevroner. Oppfølgingen må derfor være langsiktig og omfatte effekt, bivirkninger, blodtrykk, vekt, psykisk helse, komorbide søvnforstyrrelser, studier eller arbeid og trafikksikkerhet.

Bakgrunn og epidemiologi

Narkolepsi hører til de sentrale hypersomnolenssykdommene. Tilstanden innebærer instabilitet mellom våkenhet, NREM-søvn og REM-søvn. Pasienten kan derfor få både uimotståelig søvnighet på dagtid og REM-relaterte fenomener i våken tilstand, først og fremst katapleksi, søvnparalyse og hypnagoge eller hypnopompe hallusinasjoner.

Prevalensen av narkolepsi med katapleksi er i epidemiologiske studier anslått til 25 til 50 per 100 000 innbyggere. Rapportert insidens er omkring 0,74 per 100 000 personår, men både insidens og prevalens påvirkes av diagnostisk tilgjengelighet og sannsynlig underdiagnostikk [7]. Symptomdebuten har en tydelig topp omkring 15 års alder og en mindre topp i 30- til 40-årsalderen. Sykdommen kan imidlertid debutere fra tidlig barndom til høy alder.

Diagnosen er ofte forsinket med 8 til 10 år. I en større klinisk sammenstilling var medianalderen ved symptomdebut 16 år og medianalderen ved diagnose 33 år. Omkring 60 prosent hadde fått minst én annen diagnose før narkolepsidiagnosen [2]. Vanlige feildiagnoser er depresjon, epilepsi, ADHD, atypisk psykose, synkope, idiopatisk hypersomni og obstruktiv søvnapné alene.

Narkolepsi type 1 er sterkt assosiert med HLA-DQB1*06:02. Allelet forekommer hos mer enn 90 prosent av pasienter med typisk narkolepsi type 1, men også hos 12 til 38 prosent av bakgrunnsbefolkningen. HLA-typing har derfor høy negativ informasjonsverdi i visse situasjoner, men utilstrekkelig spesifisitet til å bekrefte diagnosen alene [2,3].

Etter vaksinasjonene mot pandemisk H1N1-influensa i 2009 til 2010 ble det registrert en økt forekomst av narkolepsi etter den AS03-adjuverte vaksinen Pandemrix, særlig i Sverige og Finland. En metaanalyse anslo en 5 til 14 ganger høyere risiko i løpet av det første året hos barn og ungdom og en 2 til 7 ganger høyere risiko hos voksne. Den tilskrivbare risikoen blant barn og ungdom var omtrent ett tilfelle per 18 400 vaksinedoser [8]. Sammenhengen synes å være spesifikk for Pandemrix og skal ikke generaliseres til influensavaksiner eller vaksinasjoner generelt.

Patofysiologi

Oreksinsystemet

Oreksin-A og oreksin-B, også benevnt hypokretin-1 og hypokretin-2, produseres av en liten populasjon nevroner i laterale hypothalamus. Nevronene projiserer bredt til blant annet locus coeruleus, den tuberomammillære kjernen, raphekjernene, basale forhjerne og hjernebarken. Oreksinsystemet stabiliserer våkenhet og motvirker uhensiktsmessige overganger til REM-søvn.

Ved narkolepsi type 1 har omtrent 80 til 95 prosent av de oreksinproduserende nevronene gått tapt. Følgen blir manglende evne til å opprettholde stabil våkenhet og innsig av REM-fysiologi i våken tilstand. Katapleksi kan forstås som REM-søvnens muskelatoni under bevart bevissthet [1].

Narkolepsi type 1 betraktes som sannsynlig immunmediert. HLA-assosiasjonen, koblinger til T-cellereseptorgener og tidsmessige sammenhenger med visse infeksjoner støtter hypotesen. Noen sykdomsspesifikk test for sirkulerende autoantistoffer finnes imidlertid ikke, og en direkte autoimmun mekanisme er ennå ikke endelig bevist. Patofysiologien ved narkolepsi type 2 er betydelig mindre avklart, og gruppen er sannsynligvis heterogen.

Oreksin påvirker også appetitt, energiomsetning, belønningssystem, autonome funksjoner og nevroendokrin regulering. Dette kan bidra til rask vektøkning, fedme og autonom eller metabolsk komorbiditet, særlig ved tidlig debuterende narkolepsi type 1.

Implikasjoner for behandlingen

Nåværende behandling er symptomatisk og påvirker andre våkenhetsfremmende systemer, først og fremst dopamin, noradrenalin og histamin, eller bedrer nattesøvnen med oksybat. Immunmodulerende behandling med intravenøst immunglobulin, kortikosteroider, rituksimab eller andre immunterapier er bare studert i små ukontrollerte materialer med inkonsistente og vanligvis forbigående effekter. Immunterapi anbefales derfor ikke ved klinisk narkolepsi utenfor forskningsprotokoller [9].

Klinisk bilde

Uttalt dagtidssøvnighet

Uttalt dagtidssøvnighet er obligat. Pasienten beskriver uimotståelig søvnbehov, gjentatte ufrivillige innsovninger eller en stadig kamp for å holde seg våken. Innsovningene opptrer ofte under monotone aktiviteter, men kan ved alvorlig sykdom inntreffe under samtale, måltid, arbeid eller bilkjøring.

Korte blunder på 10 til 20 minutter er ofte forfriskende, noe som skiller narkolepsi fra mange tilfeller av idiopatisk hypersomni. Effekten er imidlertid forbigående. Pasienten kan også ha mikrosøvn, oppmerksomhetshull og automatisk atferd, der en innøvd aktivitet fortsetter med nedsatt bevisst tilstedeværelse og mangelfull hukommelse etterpå.

Epworth Sleepiness Scale, ESS, kan brukes til å kvantifisere søvnighet. Skalaen går fra 0 til 24. Verdier over 10 taler for patologisk søvnighet, og verdier på minst 16 innebærer vanligvis uttalt søvnighet. ESS er et oppfølgingsinstrument, ikke en diagnostisk test, og kan undervurdere problemene hos pasienter som unngår søvnfremkallende situasjoner [2].

Katapleksi

Katapleksi er plutselig, kortvarig bilateralt tap eller reduksjon av vilkårlig muskeltonus under bevart bevissthet. Vanlige utløsere er latter, spøk, overraskelse, glede, sinne eller konkurransesituasjoner. Anfallene varer typisk fra sekunder til et par minutter.

Partiell katapleksi kan gi hengende øyelokk, åpen munn, snøvlende tale, nikkende hode, knesvakhet eller at pasienten mister gjenstander. Ved generalisert katapleksi faller pasienten, men forblir bevisst og puster normalt. Øyemuskler og diafragma er vanligvis bevart. Langvarig eller tilbakevendende katapleksi kan opptre ved brå seponering av REM-suppressive legemidler.

Typisk emosjonelt utløst tonustap er sterkt diagnostisk for narkolepsi type 1. Atypiske anfall uten tydelig utløser, med bevissthetstap, unilateral motorikk eller lang varighet krever utredning av alternative diagnoser.

Øvrige REM-relaterte symptomer

• Søvnparalyse: forbigående manglende evne til å bevege seg ved innsovning eller oppvåkning, ofte med bevarte øyebevegelser og respirasjon.
• Hypnagoge og hypnopompe hallusinasjoner: livlige visuelle, taktile eller auditive opplevelser ved henholdsvis innsovning og oppvåkning. Innsikt kan mangle under episoden.
• REM-søvnatferd: drømmeutagering på grunn av ufullstendig muskelatoni under REM-søvn.
• Drømmer ved korte blunder: taler for svært tidlig REM-søvn, men er ikke spesifikt.

Søvnparalyse og hallusinasjoner forekommer også hos friske, særlig ved søvnmangel og uregelmessige sovetider. De har derfor begrenset diagnostisk verdi uten samtidig uttalt dagtidssøvnighet.

Forstyrret nattesøvn og assosierte symptomer

Til tross for uttalt dagtidssøvnighet er nattesøvnen ofte fragmentert med hyppige oppvåkninger, livlige drømmer og vansker med å sovne igjen. Total søvntid behøver ikke å være forlenget. Periodiske beinbevegelser, restless legs, mareritt, parasomnier og obstruktiv søvnapné er vanligere enn i bakgrunnsbefolkningen [10].

Kognitive plager omfatter nedsatt vedvarende oppmerksomhet, langsom informasjonsbearbeiding, hukommelsesproblemer og såkalt hjernetåke. Plagene påvirkes av søvnigheten, men kan vedvare selv om ESS bedres.

Barn og ungdom

Hos barn kan søvnighet komme til uttrykk som irritabilitet, aggressivitet, sosial tilbaketrekning, hyperaktivitet eller forverrede skoleresultater. At et barn som har sluttet å sove på dagtid igjen begynner med regelmessige blunder, er et viktig varselsignal.

Pediatrisk katapleksi kan tidlig gi både negative og aktive motoriske fenomener. Typiske funn er slapp ansiktsmimikk, tungen utenfor munnen, ptose, hodenikking og ustø gange, men også grimaser, stereotypier og rykkvise bevegelser. Emosjonell utløsning kan mangle i starten. Bildet kan feiltolkes som tics, epilepsi, dystoni eller atferdsforstyrrelse [10].

Rask vektøkning nær symptomdebuten er vanlig. Barn med tidlig narkolepsi type 1 har også økt risiko for fedme og tidlig pubertetsutvikling. Høyde, vekt, BMI og pubertetsstadium bør derfor følges.

Utredning og diagnostikk

Anamnese og status

Utredningen bør gjennomføres ved en enhet med erfaring med sentral hypersomnolens. Spør om følgende:

1. Debutalder, forløp og tidsmessig relasjon mellom søvnighet og katapleksi.
2. Ufrivillige innsovninger, blundenes varighet og om de er forfriskende.
3. Emosjonelt utløste episoder med svakhet i ansikt, nakke, kjeve eller knær.
4. Søvnparalyse, hallusinasjoner, automatisk atferd og drømmeutagering.
5. Faktisk nattlig søvntid, hverdag og helg, skiftarbeid og døgnrytme.
6. Snorking, pustestopp, restless legs og andre årsaker til fragmentert søvn.
7. Legemidler, alkohol, cannabis, sentralstimulerende midler og andre substanser.
8. Depresjon, bipolar lidelse, psykose, ADHD, nevrologisk sykdom og hodetraume.
9. Konsekvenser i skole, arbeid, relasjoner og trafikk.

Status er ofte normal. Dokumenter BMI, blodtrykk, nevrologisk status og psykisk helse. Ved atypisk bilde skal undersøkelsen rettes mot hypothalamisk, hjernestammerelatert eller annen strukturell sykdom.

Søvnlogg og aktigrafi

Minst to ukers søvndagbok anbefales før polysomnografi og MSLT. Aktigrafi bør brukes når søvntiden er usikker eller ved mistanke om utilstrekkelig søvn, forskjøvet søvnfase eller uregelmessig døgnrytme. Pasienten skal om mulig ha stabilisert sovetidene sine og fått tilstrekkelig søvn før testingen.

Polysomnografi og MSLT

Nattlig laboratoriepolysomnografi skal gjøres umiddelbart før MSLT. Hensikten er å dokumentere tilstrekkelig søvn, identifisere en nattlig SOREMP og utelukke for eksempel ubehandlet søvnapné eller uttalte periodiske beinbevegelser.

MSLT består vanligvis av fem planlagte blundforsøk med to timers mellomrom. Ved hvert forsøk måles søvnlatens og forekomst av REM-søvn innen 15 minutter etter innsovning. Gjennomsnittet beregnes over samtlige forsøk.

Hos barn bør forutgående polysomnografi gi minst 7 timers søvn under minst 8 timers registrering, helst tilpasset barnets aldersrelaterte søvnbehov [11]. For voksne bør minst 6 timers faktisk søvn dokumenteres, men lengre søvnmulighet er ofte hensiktsmessig.

Legemidler som påvirker REM-søvn eller våkenhet må håndteres før testen. Antidepressive legemidler kan undertrykke SOREMP, mens brå seponering kan gi REM-rebound og falskt positiv test. Sentralstimulerende og sederende legemidler påvirker søvnlatensen. Dersom det er medisinsk forsvarlig, bør preparatene trappes ned i god tid, ofte minst to uker og lenger for legemidler med lang halveringstid. Seponering skal ikke gjennomføres dersom den medfører betydelig psykiatrisk eller medisinsk risiko.

Diagnosekriterier

MSLT har god reproduserbarhet ved narkolepsi type 1, men klart dårligere ved type 2. I en retrospektiv studie var to MSLT positive hos 78 prosent med type 1, men bare hos 18 prosent med type 2. Ved type 2 ble klassifiseringen ofte endret til idiopatisk hypersomni eller normal test ved ny vurdering [12]. En enkeltstående positiv MSLT skal derfor ikke overvurderes dersom anamnesen eller testforberedelsene er tvilsomme.

Cerebrospinalvæske og HLA

Oreksin-A i cerebrospinalvæske bør vurderes ved:

• typisk katapleksi, men negativ eller teknisk upålitelig MSLT
• manglende mulighet til å seponere REM-suppressive legemidler
• svært ung alder eller manglende evne til å gjennomføre MSLT
• mistenkt narkolepsi type 1 med atypisk presentasjon
• betydelig komorbid søvnforstyrrelse som vanskeliggjør tolkningen av MSLT.

Konsentrasjon under 110 pg/ml har høy diagnostisk spesifisitet for oreksinmangel, men intermediære verdier må vurderes mot analysemetode og klinikk [3]. Normalt oreksinnivå utelukker ikke narkolepsi type 2.

HLA-DQB1*06:02 skal ikke brukes som generell screeningtest. Et negativt resultat gjør idiopatisk narkolepsi type 1 mindre sannsynlig og kan være nyttig før spinalpunksjon, men et positivt resultat bekrefter ikke sykdommen.

Bildediagnostikk og øvrige prøver

MR av hjernen er ikke nødvendig ved typisk narkolepsi med normal nevrologisk status. MR med fokus på hypothalamus og hjernestamme er indisert ved akutt eller atypisk debut, fokalnevrologi, endokrin påvirkning, hodetraume, inflammatorisk sykdom eller mistanke om tumor.

Laboratorieprøver rettes etter anamnesen og kan omfatte blodstatus, ferritin, TSH, lever- og nyrestatus, glukose eller HbA1c samt toksikologisk analyse. Det finnes ingen rutinemessig blodprøve som diagnostiserer narkolepsi.

flowchart TD
A["Uttalt dagtidssøvnighet<br>i minst 3 måneder"] --> B["Anamnese, ESS, søvnlogg<br>og ved behov aktigrafi"]
B --> C["Korriger søvnmangel,<br>døgnrytme og legemidler"]
C --> D["Nattlig polysomnografi<br>fulgt av MSLT"]
D --> E["Søvnlatens høyst 8 min<br>og minst 2 SOREMP"]
E -->|"Ja, typisk katapleksi"| F["Narkolepsi type 1"]
E -->|"Ja, ingen katapleksi"| G["Utelukk alternative årsaker<br>og vurder type 2"]
E -->|"Nei eller usikkert"| H["Gjennomgå søvntid, legemidler,<br>søvnapné og testkvalitet"]
H --> I["Gjenta test eller analyser<br>oreksin-A ved mistenkt type 1"]

Differensialdiagnoser

Behandling

Behandlingsprinsipper

Behandlingen skal ta utgangspunkt i hvilke symptomer som begrenser pasienten mest. Målene bør formuleres konkret, for eksempel å kunne gjennomføre en skoledag, arbeide sikkert, redusere katapleksi til en viss frekvens eller kjøre bil uten søvnighet. Full symptomfrihet er ikke alltid mulig, og kombinasjonsbehandling er ofte nødvendig.

Europeiske retningslinjer anbefaler for dagtidssøvnighet hos voksne planlagte blunder, modafinil, pitolisant, natriumoksybat og solriamfetol med sterk anbefaling. Metylfenidat og amfetaminderivater har svakere anbefaling. Mot katapleksi anbefales først og fremst natriumoksybat, venlafaksin og klomipramin, mens pitolisant også kan vurderes [5]. Amerikanske retningslinjer gir sterk anbefaling for modafinil, pitolisant, natriumoksybat og solriamfetol hos voksne [4].

Tilgjengelighet, produktgodkjenning og refusjon varierer mellom land. Svensk forskrivning må derfor alltid kontrolleres mot gjeldende preparatomtale, FASS og regionale legemiddelrutiner. Preparater som anbefales internasjonalt, kan ha annen indikasjon, aldersgrense eller begrenset tilgjengelighet i Sverige.

Ikke-farmakologisk behandling

Alle pasienter bør tilbys:

• regelmessige sovetider og tilstrekkelig nattlig søvn
• én til tre planlagte blunder, ofte 10 til 20 minutter, lagt før forutsigbare bølgedaler
• fysisk aktivitet og regelmessige måltider
• unngåelse av alkohol og sederende substanser
• tilpasning av skole eller arbeid med mulighet for blund, pauser, senere oppstartstid og varierte arbeidsoppgaver
• informasjon til familie, skole og arbeidsgiver etter pasientens samtykke
• rådgivning om trafikksikkerhet, risikoarbeid og arbeid i høyden eller med maskiner.

Blunder skal planlegges, ikke erstatte tilstrekkelig nattesøvn. Kognitiv atferdsterapi eller psykologisk støtte kan hjelpe ved depresjon, angst, stigma, følelsesunngåelse på grunn av katapleksi og vansker med å tilpasse seg en kronisk sykdom.

Legemidler mot dagtidssøvnighet

Modafinil

Modafinil er ofte førstevalg ved dominerende dagtidssøvnighet uten alvorlig katapleksi. Vanlig startdose er 100 mg om morgenen, med økning til 200 mg om morgenen. Ved utilstrekkelig varighet kan dosen deles mellom morgen og lunsjtid. Høyeste vanlige anbefalte døgndose er 400 mg.

Vanlige bivirkninger er hodepine, kvalme, nedsatt appetitt, angst og insomni. Blodtrykk og psykiske symptomer bør følges. Alvorlige hudreaksjoner og overfølsomhet er sjeldne, men krever umiddelbar seponering. Modafinil kan indusere CYP3A4 og redusere effekten av hormonelle prevensjonsmidler.

Modafinil reduserer dagtidssøvnighet, men behandler ikke katapleksi på en pålitelig måte. I en liten randomisert studie bedret 400 mg modafinil kjøreevnen hos pasienter med narkolepsi eller idiopatisk hypersomni, men behandlingen normaliserer ikke automatisk trafikksikkerheten [13].

Pitolisant

Pitolisant er en histamin-H3-reseptorantagonist og invers agonist som øker histaminerg nevrotransmisjon. Det kan bedre både dagtidssøvnighet og katapleksi. Ifølge preparatomtalen innledes behandlingen med 9 mg én gang daglig til frokost i den første uken. Dosen kan deretter økes til 18 mg i uke 2 og til høyst 36 mg i uke 3, eller senkes til 4,5 mg, avhengig av effekt og toleranse. Ved nedsatt nyrefunksjon er høyeste døgndose 18 mg [14].

I poolede placebokontrollerte studier var forskjellen i ESS omtrent 3,3 poeng til pitolisants fordel. Antallet som måtte behandles for klinisk respons, var 3 til 5 for dagtidssøvnighet og 3 til 4 for katapleksi [15]. Effekt kan la vente på seg i to til tre uker under titreringen.

Vanlige bivirkninger er hodepine, kvalme, insomni og angst. Unngå kombinasjon med andre QT-forlengende legemidler, og vis forsiktighet ved hjertesykdom, elektrolyttforstyrrelse samt nedsatt lever- eller nyrefunksjon. Pitolisant har lavt dokumentert misbrukspotensial, men kan interagere med legemidler som påvirker CYP2D6 og CYP3A4.

Solriamfetol

Solriamfetol hemmer reopptak av dopamin og noradrenalin og brukes mot uttalt dagtidssøvnighet. Anbefalt startdose ved narkolepsi er vanligvis 75 mg én gang daglig ved oppvåkning. Dosen kan økes til 150 mg daglig. Det skal ikke tas senere enn cirka ni timer før planlagt leggetid.

I en randomisert studie over 12 uker reduserte 150 mg ESS med 5,4 poeng fra utgangsverdien, sammenliknet med 1,6 poeng med placebo. Latensen i Maintenance of Wakefulness Test, MWT, økte med 9,8 minutter sammenliknet med 2,1 minutter med placebo [16]. Effekten vedvarte i opptil ett år i en forlengelsesstudie, men solriamfetol har ingen etablert effekt på katapleksi [17].

Kontroller blodtrykk og puls før behandling og regelmessig deretter. Vanlige bivirkninger er hodepine, kvalme, nedsatt appetitt, munntørrhet, angst og insomni. Dosen må reduseres ved nedsatt nyrefunksjon. Samtidig behandling med monoaminoksidasehemmere er kontraindisert.

Metylfenidat og amfetaminderivater

Tradisjonelle sentralstimulerende legemidler kan brukes når mer moderne våkenhetsfremmende behandling ikke er tilstrekkelig, ikke tolereres eller ikke er tilgjengelig. Metylfenidat gis ofte initialt 5 til 10 mg om morgenen og titreres etter effekt. Kort- og langtidsvirkende beredninger kan kombineres, vanligvis til en totaldose på 20 til 60 mg per døgn.

Vær oppmerksom på blodtrykksstigning, takykardi, nedsatt appetitt, vekttap, tics, irritabilitet, angst, psykoserisiko og avhengighetspotensial. Hos barn skal høyde og vekt følges. Vurder anamnese på substansbruk, mani, psykose, arytmi og strukturell hjertesykdom før oppstart.

Natriumoksybat

Natriumoksybat kan samtidig bedre dagtidssøvnighet, katapleksi og fragmentert nattesøvn. Standardbehandling med hurtigvirkende natriumoksybat innledes vanligvis med totalt 4,5 g per natt, fordelt på 2,25 g ved leggetid og 2,25 g etter 2,5 til 4 timer. Døgndosen kan økes med 1,5 g per natt med minst én ukes intervall til høyst 9 g per natt.

En metaanalyse av seks randomiserte studier viste at særlig 9 g per natt reduserte katapleksi og søvnanfall samt bedret objektiv våkenhet. Kvalme, oppkast og svimmelhet var vanligere enn med placebo [18]. En depotberedning for dosering én gang per natt har i en fase 3-studie bedret dagtidssøvnighet, katapleksi og globalt klinisk inntrykk ved doser på 6 til 9 g [19], men tilgjengelighet og godkjenning i Sverige må kontrolleres særskilt.

Oksybat skal tas i sengen og minst to til tre timer etter mat. Alkohol, opioider, benzodiazepiner, sedative hypnotika og andre sentralt respirasjonsdempende legemidler skal ikke kombineres med oksybat. Vurder søvnapné før oppstart, og sikre at klinisk betydningsfull søvnapné blir behandlet. Forsiktighet kreves ved depresjon, suicidalitet, parasomnier og tidligere substansbruk. Informer om risiko for forvirring, søvngjengeri, enurese, fall, kvalme og utilsiktet feildosering.

Natriumoksybat inneholder betydelige mengder natrium. Dette skal veies inn ved hypertensjon, hjertesvikt, nyresykdom og høy kardiovaskulær risiko. Lavnatriumberedninger finnes i visse markeder, men tilgjengeligheten i Sverige kan avvike.

Legemidler mot katapleksi

Dersom natriumoksybat eller pitolisant ikke er egnet, kan REM-suppressive antidepressive legemidler brukes utenfor godkjent indikasjon. Vanligst er venlafaksin, ofte 37,5 mg daglig med titrering til 75 eller 150 mg. Klomipramin kan gis i lav dose, for eksempel 10 til 25 mg til natten, med forsiktig økning opp til 75 mg per døgn.

Venlafaksin kan gi blodtrykksstigning, kvalme, seksuelle bivirkninger og seponeringssymptomer. Klomipramin kan gi antikolinerge bivirkninger, ortostatisme og hjertepåvirkning. Fluoksetin og andre SSRI-preparater brukes av og til, men har vanligvis svakere antikataplektisk effekt.

Antidepressiva skal trappes ned langsomt. Brå seponering kan gi kraftig rebound-katapleksi eller i sjeldne tilfeller langvarige serier av katapleksi. En Cochrane-oversikt fant bare fem små studier med til sammen 246 deltakere og kunne ikke påvise dokumentasjon av høy kvalitet for antidepressiva ved narkolepsi [6]. Bruken er derfor hovedsakelig basert på klinisk erfaring og indirekte dokumentasjon.

Samlet dosetabell

Dosene må tilpasses preparatomtalen, alder, organfunksjon, interaksjoner og svensk tilgjengelighet. Kombinasjonsbehandling bør bygges opp trinnvis slik at effekt og bivirkninger kan tilskrives riktig preparat.

Barn og ungdom

Behandlingen bør håndteres av barnenevrolog, barnelege eller søvnmedisinsk spesialist med erfaring med narkolepsi. Skolen trenger en skriftlig plan for blunder, prøvesituasjoner, fysisk aktivitet og sikkerhet.

Europeiske retningslinjer gir sterk anbefaling for planlagte blunder og natriumoksybat ved pediatrisk dagtidssøvnighet. Modafinil, metylfenidat, pitolisant og amfetaminderivater har svakere dokumentasjon. Ved katapleksi har natriumoksybat sterkest dokumentasjon [5]. Godkjente aldersgrenser varierer mellom preparater og land.

I en studie av barn og ungdom i alderen 7 til 16 år opprettholdt natriumoksybat effekten på katapleksi og søvnighet i opptil ett års behandling. Vanlige bivirkninger var enurese, kvalme, oppkast, hodepine, vekttap, nedsatt appetitt og svimmelhet [20]. Pediatrisk oksybatdosering er vektbasert og skal følge gjeldende preparatomtale. Farmakokinetiske data viser at kroppsvekt er den viktigste faktoren for eksponering [21].

Graviditet, amming og prevensjon

Svangerskapsplanlegging skal diskuteres tidlig. Data for samtlige narkolepsilegemidler under graviditet er begrensede. Modafinil og armodafinil er assosiert med en mulig økt risiko for større medfødte misdannelser i graviditetsregistre, selv om materialet er lite og selektert [22]. Preparatene bør derfor unngås under graviditet med mindre en spesialistvurdert nytte tydelig oppveier risikoen.

Modafinil og pitolisant kan redusere effekten av hormonelle prevensjonsmidler. Pasienten skal informeres om effektiv ikke-hormonell eller supplerende prevensjonsmetode under behandlingen og i anbefalt tid etter seponering.

Før graviditet gjøres en individuell avveining mellom fosterrisiko og morens risiko for ulykker, fall eller alvorlig katapleksi uten behandling. Ikke-farmakologiske tiltak og sykmelding eller arbeidstilpasning kan måtte forsterkes. Amming vurderes preparatspesifikt og i samråd med spesialist.

Oppfølging og prognose

Klinisk oppfølging

Følg opp etter hver oppstart eller doseendring, vanligvis innen 4 til 12 uker, og deretter minst hver 6. til 12. måned. Tettere kontakt er nødvendig hos barn, gravide, pasienter med instabil psykiatrisk sykdom eller ved kombinasjonsbehandling.

Ved hvert besøk bør følgende dokumenteres:

• ESS eller ESS-CHAD, behov for blunder og ufrivillige innsovninger
• frekvens, alvorlighetsgrad og utløsere for katapleksi
• forstyrret nattesøvn, hallusinasjoner, søvnparalyse og parasomnier
• etterlevelse av legemiddelbehandlingen, doseringstidspunkt og bivirkninger
• blodtrykk, puls, vekt og BMI
• psykisk helse inkludert depresjon og suicidalitet
• alkohol, rusmidler og risiko for feilbruk
• funksjon i skole, arbeid, relasjoner og hverdag
• bilkjøring, ulykker og nestenulykker.

Depresjon eller depressive symptomer forekommer hos anslagsvis 32 prosent av pasienter med narkolepsi. Sammenliknet med friske kontroller var oddsen omkring 3,5 ganger høyere i en metaanalyse, selv om heterogeniteten mellom studiene var stor [23]. Regelmessig screening og aktiv behandling av depresjon er derfor berettiget.

Kardiometabolsk risiko

Observasjonsdata taler for økt forekomst av fedme, hypertensjon, dyslipidemi og diabetes, men kausaliteten er ikke avklart. En ekspertkonsensus anbefaler minst årlig kontroll av blodtrykk, vekt og livvidde samt prøvetaking for lipider og diabetes i henhold til generelle retningslinjer. Tettere kontroll bør gjøres ved fedme, søvnapné, diabetes, hereditet eller behandling som øker blodtrykket [24].

Behandle obstruktiv søvnapné aktivt. Våkenhetsfremmende legemidler erstatter ikke CPAP eller annen behandling av luftveisobstruksjon.

Trafikk og risikoarbeid

Ubehandlet eller gjenværende dagtidssøvnighet medfører betydelig ulykkesrisiko. Pasienten skal avstå fra bilkjøring ved søvnanfall, ufrivillige innsovninger eller utilstrekkelig behandlingskontroll. ESS alene avgjør ikke kjøreevnen. Klinisk vurdering kan suppleres med MWT når kjøreevnen er uklar, eller når yrkesmessig kjøring vurderes.

Planlagte blunder før kjøring, pauser og legemidler reduserer risikoen, men opphever den ikke. Svensk lege må følge gjeldende forskrift om medisinske krav til førerkort og vurdere eventuell meldeplikt.

Prognose

Narkolepsi er vanligvis livslang. Dagtidssøvnighet vedvarer ofte, mens katapleksi hos noen avtar med årene. Symptombildet kan endre seg, og en pasient som i starten er klassifisert som type 2, kan senere utvikle katapleksi eller påvist oreksinmangel.

Prognosen bedres av tidlig diagnose, effektiv symptombehandling, stabil søvnplan og tilpasninger i skole eller arbeid. Mange pasienter kan studere, arbeide og kjøre bil, men betydelig gjenværende funksjonsnedsettelse er vanlig. Behandlingsplanen bør derfor vurderes på nytt ved hver større livsfase og ikke begrenses til en enkelt ESS-verdi.

Kilder

1. Kornum BR et al. Narcolepsy. Nature Reviews Disease Primers 2017. PMID: 28179647
2. Morse AM. Narcolepsy in Children and Adults: A Guide to Improved Recognition, Diagnosis and Management. Medical Sciences 2019. PMID: 31783668
3. Mignot E et al. The role of cerebrospinal fluid hypocretin measurement in the diagnosis of narcolepsy and other hypersomnias. Archives of Neurology 2002. PMID: 12374492
4. Maski K et al. Treatment of central disorders of hypersomnolence: an American Academy of Sleep Medicine clinical practice guideline. Journal of Clinical Sleep Medicine 2021. PMID: 34743789
5. Bassetti CLA et al. European guideline and expert statements on the management of narcolepsy in adults and children. European Journal of Neurology 2021. PMID: 34173695
6. Vignatelli L et al. Antidepressant drugs for narcolepsy. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008. PMID: 18254030
7. Longstreth WT Jr et al. The epidemiology of narcolepsy. Sleep 2007. PMID: 17310860
8. Sarkanen TO et al. Incidence of narcolepsy after H1N1 influenza and vaccinations: Systematic review and meta-analysis. Sleep Medicine Reviews 2018. PMID: 28847694
9. Giannoccaro MP et al. Reviewing the Clinical Implications of Treating Narcolepsy as an Autoimmune Disorder. Nature and Science of Sleep 2021. PMID: 34007229
10. Morse AM et al. Narcolepsy: Beyond the Classic Pentad. CNS Drugs 2025. PMID: 40111737
11. Maski KP et al. Recommended protocols for the Multiple Sleep Latency Test and Maintenance of Wakefulness Test in children: guidance from the American Academy of Sleep Medicine. Journal of Clinical Sleep Medicine 2024. PMID: 38149645
12. Ruoff C et al. The MSLT is Repeatable in Narcolepsy Type 1 But Not Narcolepsy Type 2: A Retrospective Patient Study. Journal of Clinical Sleep Medicine 2018. PMID: 29198301
13. Philip P et al. Modafinil improves real driving performance in patients with hypersomnia: a randomized double-blind placebo-controlled crossover clinical trial. Sleep 2014. PMID: 24587570
14. Romigi A et al. Profile of pitolisant in the management of narcolepsy: design, development, and place in therapy. Drug Design, Development and Therapy 2018. PMID: 30214155
15. Meskill GJ et al. Clinical Impact of Pitolisant on Excessive Daytime Sleepiness and Cataplexy in Adults With Narcolepsy: An Analysis of Randomized Placebo-Controlled Trials. CNS Drugs 2022. PMID: 34935103
16. Thorpy MJ et al. A randomized study of solriamfetol for excessive sleepiness in narcolepsy. Annals of Neurology 2019. PMID: 30694576
17. Malhotra A et al. Long-term study of the safety and maintenance of efficacy of solriamfetol in the treatment of excessive sleepiness in participants with narcolepsy or obstructive sleep apnea. Sleep 2020. PMID: 31691827
18. Alshaikh MK et al. Sodium oxybate for narcolepsy with cataplexy: systematic review and meta-analysis. Journal of Clinical Sleep Medicine 2012. PMID: 22893778
19. Kushida CA et al. Once-nightly sodium oxybate demonstrated improvement of symptoms in a phase 3 randomized clinical trial in patients with narcolepsy. Sleep 2022. PMID: 34358324
20. Lecendreux M et al. Long-term safety and maintenance of efficacy of sodium oxybate in the treatment of narcolepsy with cataplexy in pediatric patients. Journal of Clinical Sleep Medicine 2022. PMID: 35689598
21. Chen C et al. Population and Noncompartmental Pharmacokinetics of Sodium Oxybate Support Weight-Based Dosing in Children and Adolescents With Narcolepsy With Cataplexy. Clinical and Translational Science 2020. PMID: 32216084
22. Kaplan S et al. Pregnancy and Fetal Outcomes Following Exposure to Modafinil and Armodafinil During Pregnancy. JAMA Internal Medicine 2021. PMID: 33074297
23. Li X et al. Prevalence of Depression or Depressive Symptoms in Patients with Narcolepsy: a Systematic Review and Meta-Analysis. Neuropsychology Review 2021. PMID: 32671534
24. Kwon Y et al. Cardiovascular Risks in People With Narcolepsy: Expert Panel Consensus Recommendations. Journal of the American Heart Association 2024. PMID: 39119988