Prognose ved asymptomatisk (ulmende) myelomatose

Klinisk bakgrunn

Smoldering (asymptomatisk) myelom er en forstadiefase med en heterogen progresjonsrisiko som strekker seg fra nesten fraværende til over 50 % innen to år. Den kliniske beslutningen instrumentet tjener, er hvor grensen går mellom observasjon og tidlig behandling. Uten en strukturert risikomodell blir beslutningen en individuell vurdering basert på usikre tommelfingerregler, med risiko både for overbehandling av pasienter med lav risiko og for forsinket intervensjon hos dem som progredierer raskt.

Mayo-modellen fra 2008 var det første bredt utbredte forsøket på å kvantifisere risikoen ved hjelp av tre enkle laboratoriemål, og dermed identifisere en høyrisikogruppe der tidlig intervensjon kunne vurderes. Modellen er siden delvis erstattet av nyere systemer for risikostratifisering, men den opprinnelige modellen brukes fortsatt klinisk og er grunnlaget for forståelsen av hvordan risiko ved SMM settes sammen.

Beregning av Mayo-modellen for smoldering myelom

Modellen bygger på tre binære risikofaktorer, der hver faktor gir 0 eller 1 poeng:

$$\text{Poeng} = \mathbf{1}$${\text{M-komponent i serum} \geq 3,\text{g/dL}} + \mathbf{1}{\text{BMPC} \geq 10,%} + \mathbf{1}_{\text{FLC-ratio} < 0{,}125 ,\text{eller}, > 8}

der $\mathbf{1}$ er en indikatorfunksjon som får verdien 1 dersom vilkåret er oppfylt og 0 ellers. Variablene er:

• M-komponent i serum ≥3 g/dL: monoklonalt protein i serum målt ved diagnose.
• Plasmaceller i benmarg ≥10 %: andel klonale plasmaceller i benmargsbiopsi.
• Ratio mellom frie lette kjeder i serum <0,125 eller >8: forholdet mellom involvert og ikke-involvert fri lett kjede, der ekstreme verdier i begge retninger indikerer klonalitet og risiko.

Utledningskohorten besto av 273 pasienter med smoldering myelom diagnostisert ved Mayo Clinic mellom 1970 og 1995 [1]. Median oppfølgingstid for overlevende pasienter var 12,4 år, og 59 % progredierte til aktivt myelom eller amyloidose i løpet av oppfølgingen. Utfallsmålet var tid til progresjon til symptomatisk sykdom. Ratioen mellom frie lette kjeder ble identifisert som en uavhengig risikofaktor med en hasardratio på 2,3 (95 % KI 1,6 til 3,2) for de pasientene der ratioen lå utenfor det normale intervallet [1].

Modellen forutsetter at diagnosen smoldering myelom allerede er stilt, altså at det ikke foreligger organskade som kan tilskrives myelomet (hyperkalsemi, nyresvikt, anemi eller skjelettlesjoner) og ingen av de biomarkørene som i seg selv definerer aktiv sykdom. Alle tre faktorene skal måles ved diagnosetidspunktet, og ratioen mellom frie lette kjeder må vurderes mot referanseintervallet for den aktuelle analysen, siden nyresvikt i seg selv forskyver ratioen.

Tolkning i praksis

Poengsummen deler pasientene inn i tre risikogrupper. De opprinnelige 5 års progresjonsfrekvensene fra utledningskohorten var:

Lav risiko (1 faktor): Pasienten kan håndteres med aktiv overvåking. Oppfølging med M-komponent i serum, frie lette kjeder og blodstatus hver tredje til sjette måned er rimelig. Årlig vurdering av benmarg og bildediagnostikk kan vurderes ved stabile verdier.

Intermediær risiko (2 faktorer): Her er beslutningen mer sammensatt. Progresjonsrisikoen er omtrent halvparten innen fem år, men modellen kan ikke alene avgjøre om tidlig behandling er berettiget. Pasienten bør tilbys tettere oppfølging, og henvisning til hematolog for individuell vurdering er indisert. Kliniske studier av tidlig intervensjon kan være aktuelle.

Høy risiko (3 faktorer): Disse pasientene har en 5 års progresjonsrisiko på 76 % og utgjør den gruppen der tidlig behandling mest konsekvent har vært vurdert. En fase III-studie fra den spanske PETHEMA-gruppen har vist at lenalidomidbasert tidlig behandling forsinker progresjon og bedrer overlevelsen hos pasienter med høyrisiko SMM [2]. Beslutningen om behandling bør likevel tas i samråd med hematolog og med hensyn til pasientens alder, komorbiditet og preferanser.

Et poeng som er lett å overse i praksis, er at risikoen ikke er konstant over tid. Progresjonsraten ved smoldering myelom er høyest i de første årene etter diagnose og faller deretter, slik at en pasient som har vært stabil i flere år har lavere risiko enn poengsummen alene antyder. Risikogruppen bør derfor beregnes på nytt når nye prøvesvar foreligger, og den brukes best sammen med utviklingen i verdiene over tid.

Validering og ytelse

Den opprinnelige Mayo-modellen har ikke gjennomgått omfattende ekstern validering i moderne kohorter med den reviderte IMWG-diagnostikken. En viktig endring er at IMWG i 2014 omdefinerte aktivt myelom til også å omfatte biomarkørpositive pasienter (plasmaceller i benmarg ≥60 %, ratio mellom involvert og ikke-involvert FLC ≥100, eller >1 fokal lesjon på MR), noe som innebar at pasientene med høyest risiko ble flyttet fra SMM-diagnosen til myelomdiagnosen [3]. Dette gjør at risikogruppene i den opprinnelige Mayo-modellen i moderne praksis gjenspeiler en populasjon der pasientene med ekstremt høy risiko allerede er ekskludert.

IMWG publiserte i 2020 en oppdatert modell for risikostratifisering, kalt 2/20/20-modellen, basert på 1 996 pasienter fra 75 sentre i 23 land [3]. Denne modellen bruker høyere terskler: M-komponent i serum >2 g/dL (HR 2,1), plasmaceller i benmarg >20 % (HR 2,4) og ratio mellom involvert og ikke-involvert FLC >20 (HR 2,7). De resulterende 2 års progresjonsrisikoene var 6 % (0 faktorer), 18 % (1 faktor) og 44 % (2 til 3 faktorer) [3]. Med tillegg av cytogenetiske avvik (t(4;14), t(14;16), +1q, del13q) kunne fire grupper skilles ut, med 2 års progresjonsrisiko på henholdsvis 6, 23, 46 og 63 % [3].

I en nordisk kohortstudie publisert i 2026 ble inklusjonskriteriene i AQUILA-studien sammenlignet med 2/20/20-modellen i to uavhengige kohorter: den islandske populasjonsbaserte screeningkohorten iStopMM (n=193) og den danske kliniske kohorten DALY-CARE (n=1 147) [4]. I den kliniske kohorten ble 55 % klassifisert som høyrisiko etter AQUILA, men bare 19 % etter 2/20/20. For høyrisiko definert etter 2/20/20 var 2 års progresjonsrisikoen 44,1 % (95 % KI 37,1 til 51,1), mot 27,0 % (95 % KI 23,3 til 30,7) for høyrisiko definert etter AQUILA [4]. Studien fant at 2/20/20-modellen mer presist identifiserte en reelt høyrisikogruppe, mens AQUILA-kriteriene klassifiserte omtrent tre ganger så mange pasienter som høyrisiko, men med betydelig lavere faktisk progresjonsrisiko [4].

En separat Mayo-studie fra 2016 viste at dynamiske biomarkører, nærmere bestemt økende M-komponent (≥10 % økning innen 6 måneder ved M-protein ≥3 g/dL, eller ≥25 % økning innen 12 måneder) og fallende hemoglobin (≥0,5 g/dL innen 12 måneder), var sterke uavhengige prediktorer for tidlig progresjon [5]. Kombinert med plasmaceller i benmarg ≥20 % ga disse faktorene en 2 års progresjonsrisiko på 90,5 % hos pasienter med alle tre faktorene [5]. Dette understreker at statiske modeller, inkludert den opprinnelige Mayo-modellen, ikke fanger opp den dynamiske risikoutviklingen som er sentral for kliniske beslutninger.

Begrensninger

Gammel kohort: Utledningskohorten omfatter pasienter diagnostisert fra 1970 til 1995, før moderne bildediagnostikk, cytogenetikk og FLC-analyser var standard. Behandlingslandskapet for aktivt myelom har endret seg radikalt siden den gang, noe som påvirker både tolkningen av progresjonsrisiko og beslutningen om tidlig intervensjon.

Erstattet av nyere modeller: IMWG sin 2/20/20-modell fra 2020 bruker høyere terskler og er validert i en betydelig større og mer moderne kohort [3]. Den opprinnelige Mayo-modellen, med tersklene 3 g/dL, 10 % plasmaceller og FLC-ratio 8/0,125, identifiserer en bredere høyrisikogruppe med lavere spesifisitet enn 2/20/20-modellen.

Ingen cytogenetiske data: Den opprinnelige modellen omfatter ikke cytogenetiske risikomarkører som t(4;14), del(17p) eller +1q, som er uavhengige prediktorer for progresjon og inngår i den utvidede versjonen av 2/20/20-modellen [3].

Statiske mål: Modellen bygger på verdier fra ett tidspunkt og fanger ikke opp pasienter med raskt økende M-komponent eller fallende hemoglobin, som utgjør en egen høyrisikogruppe [5].

IMWG-omdefineringen: Etter 2014 omfatter SMM-diagnosen ikke lenger pasienter med plasmaceller i benmarg ≥60 %, FLC-ratio ≥100 eller fokale lesjoner på MR, ettersom disse nå klassifiseres som aktivt myelom [3]. Dette innebærer at høyrisikogruppen i den opprinnelige modellen i moderne praksis ikke lenger omfatter pasientene med aller høyest risiko.

Avhengighet av utredningens omfang: Risikogruppen er bare gyldig dersom aktiv sykdom faktisk er utelukket. Blir en skjelettlesjon eller en fokal lesjon oversett fordi utredningen var mangelfull, vil pasienten feilaktig bli klassifisert som smoldering myelom, og modellen vil undervurdere risikoen. Dette er særlig relevant når sensitiv bildediagnostikk av hele kroppen ikke er gjennomført.

Kilder

1. Dispenzieri A m.fl. Immunoglobulin free light chain ratio is an independent risk factor for progression of smoldering (asymptomatic) multiple myeloma. Blood 2008. PMID: 17942755
2. Joseph NS, Dhodapkar MV, Lonial S. The Role of Early Intervention in High-Risk Smoldering Myeloma. Am Soc Clin Oncol Educ Book 2020. PMID: 32182141
3. Mateos MV m.fl. International Myeloma Working Group risk stratification model for smoldering multiple myeloma (SMM). Blood Cancer J 2020. PMID: 33067414
4. Maeng CV m.fl. Identifying High-Risk Smoldering Multiple Myeloma for Early Intervention. JAMA Oncol 2026. PMID: 42024373
5. Ravi P m.fl. Evolving changes in disease biomarkers and risk of early progression in smoldering multiple myeloma. Blood Cancer J 2016. PMID: 27471870