Mistenkt revmatisk systemsykdom: differensialdiagnostikk og utredning

Sammendrag

Mistenkt revmatisk systemsykdom utredes best fenotypestyrt. Utgangspunktet er ikke en bred pakke med autoantistoffer, men en strukturert vurdering av tidsforløp, objektive inflammasjonsfunn, organaffeksjon, legemidler og alternative årsaker. Infeksjon, malignitet, legemiddelreaksjon, tromboembolisk sykdom og endokrin eller hematologisk sykdom må vurderes aktivt før symptomene tilskrives autoimmunitet. Klassifikasjonskriterier kan støtte diagnostikken, men er utviklet for homogene forskningspopulasjoner og erstatter ikke klinisk diagnose [1].

Basisutredningen omfatter vanligvis blodstatus med differensialtelling, CRP, SR, kreatinin og eGFR, elektrolytter, leverstatus, albumin, kalsium, kreatinkinase, urinstiks med sediment samt kvantifisering av albuminuri eller proteinuri. ANA bør bare rekvireres ved klinisk mistanke om ANA-assosiert systemsykdom. Et svakt positivt ANA uten forenlig fenotype har lav positiv prediktiv verdi. Ved mistenkt vaskulitt rekvireres i første rekke antigenspesifikke PR3-ANCA og MPO-ANCA, men et negativt resultat utelukker ikke vaskulitt. Revmatoid faktor og anti-CCP brukes ved objektiv artritt, ikke som generell screening.

Akutt sykehusvurdering kreves ved mistenkt raskt progredierende glomerulonefritt, alveolær blødning, mononeuritis multiplex, myokarditt, alvorlig myositt med dysfagi eller respiratorisk svakhet, makrofagaktiveringssyndrom, katastrofalt antifosfolipidsyndrom eller kjempecellearteritt med synssymptomer. Ved potensielt irreversibel organaffeksjon må diagnostiske prøver og vevsprøver ikke føre til farlig forsinkelse av behandlingen.

Avgrensning og diagnostiske prinsipper

Artikkelen gjelder voksne med symptomer som kan tale for inflammatorisk systemsykdom, først og fremst:

• systemisk lupus erythematosus, SLE
• Sjögrens sykdom
• systemisk sklerose
• idiopatisk inflammatorisk myopati og overlappingsmyositt
• ANCA-assosiert og annen primær vaskulitt
• antifosfolipidsyndrom
• udifferensiert bindevevssykdom
• autoinflammatorisk sykdom, først og fremst Stills sykdom hos voksne
• inflammatorisk artritt som kan være del av en systemsykdom

Fokale smertetilstander, artrose, ukomplisert urinsyregikt og etablert revmatoid artritt behandles bare som differensialdiagnoser. Fibromyalgi kan foreligge samtidig med inflammatorisk sykdom, men forklarer ikke synovitt, nefritt, cytopeni, vevsiskemi eller objektiv muskelsvakhet.

Diagnose og klassifikasjon er ikke det samme

De fleste revmatiske systemsykdommer mangler en enkeltstående diagnostisk gullstandardtest. Diagnosen bygger på forenlig klinisk fenotype, objektive funn, målrettede immunologiske analyser, bildediagnostikk eller histopatologi samt rimelig utelukkelse av alternativer. Klassifikasjonskriterier er hovedsakelig konstruert for forskning og prioriterer reproduserbarhet og spesifisitet. En pasient kan derfor ha klinisk overbevisende tidlig sykdom uten å oppfylle kriterier, mens en annen kan oppnå en klassifikasjonsskår til tross for at infeksjon eller malignitet er en bedre forklaring [1].

Autoantistoffer skal tolkes som sannsynlighetsmodifikatorer:

• en positiv test får verdi først når den kliniske fenotypen passer
• en negativ test kan redusere sannsynligheten, men kan sjelden alene utelukke sykdom
• spesifisitet, titer, analysemetode og samtidige funn er viktigere enn bare positivt eller negativt svar
• serologi bør ikke gjentas uten et spørsmål som resultatet kan besvare

Klinisk første vurdering

Tidsforløp

Tidsforløpet styrer både differensialdiagnostikk og prioritet.

• Timer til dager: septisk artritt, krystallartritt, embolisering, legemiddelreaksjon, akutt infeksjon, katastrofalt antifosfolipidsyndrom, alveolær blødning eller akutt vaskulitt.
• Uker til måneder: inflammatorisk artritt, myositt, systemisk vaskulitt, SLE, Stills sykdom, subakutt endokarditt, virusinfeksjon eller paraneoplastisk syndrom.
• Måneder til år: Sjögrens sykdom, systemisk sklerose, udifferensiert bindevevssykdom, kronisk infeksjon, sarkoidose eller langsomt utviklet malignitet.

Dokumenter om symptomene er kontinuerlige, episodiske eller knyttet til feber, sol, kulde, fysisk aktivitet, svangerskap, infeksjon, vaksinasjon eller oppstart av legemiddel.

Anamnese

Anamnesen skal kartlegge organsystemer og eksponeringer, ikke bare leddsmerter.

Generelt

• verifisert feber, nattesvette og ufrivillig vekttap
• uttalt tretthet, men også dens relasjon til søvn, smerte, anemi og infeksjon
• gjentatte infeksjoner, nylig reise, dyrekontakt, flåtteksponering og tuberkuloserisiko
• kreftanamnese og aldersadekvat kreftscreening

Muskuloskeletalt

• varigheten av morgenstivheten
• observert leddhevelse
• inflammatoriske ryggsmerter, entesitt og daktylitt
• proksimal funksjonsnedsettelse, for eksempel vansker med å reise seg, gå i trapper eller løfte armene
• kjeveclaudicatio, ømhet i hodebunnen eller nyoppstått hodepine

Hud og slimhinner

• fotosensitivt utslett, subakutt kutant lupusliknende utslett eller diskoide lesjoner
• palpabel purpura, urtikaria som vedvarer mer enn ett døgn, livedo, nekrose eller sår
• psoriasis, erythema nodosum eller akne
• Gottrons papler, heliotropt utslett, mekanikerhender eller periungvale forandringer
• munnsår, nesesår, genitale sår og alopesi
• stram hud, hovne fingre, digitale sår eller kalkavleiringer

Kar og trombose

• Raynauds fenomen, debutalder, symmetri og forekomst av sår
• venøs eller arteriell trombose
• gjentatte svangerskapskomplikasjoner
• claudicatio, blodtrykksforskjell mellom ekstremitetene og iskemiske symptomer

Øyne, munn og luftveier

• tørre øyne og tørr munn, sandfølelse, svelgevansker med tørr mat og karies
• rødt, smertefullt øye, lysskyhet eller synsnedsettelse
• langvarig sinusitt, blodig snue, neseskorper, hørselstap og subglottiske symptomer
• tørrhoste, dyspné, hemoptyse og pleurittisk smerte

Nervesystem

• asymmetrisk sensorisk eller motorisk funksjonsnedsettelse
• droppfot, dropphånd eller smertefull multifokal nevropati
• epilepsi, psykose eller akutt konfusjon
• autonom dysfunksjon og brennende nevropatisk smerte

Legemidler og substanser

Gå gjennom reseptlegemidler, biologiske legemidler, naturlegemidler og rusmidler. Spør særlig etter hydralazin, prokainamid, isoniazid, minosyklin, terbinafin, protonpumpehemmere, tiazider, statiner, immuncheckpoint-hemmere og TNF-hemmere. Kokain som er forurenset med levamisol, kan gi purpura, nøytropeni og ANCA-positivitet.

Status

Status skal verifisere om det foreligger objektiv inflammasjon eller organaffeksjon.

• temperatur, metning, puls og blodtrykk
• blodtrykk i begge armer og palpasjon av perifere pulser ved mistanke om karsykdom
• temporalarteriene hos pasienter over 50 år med nyoppstått hodepine eller polymyalgisymptomer
• fullstendig leddstatus med hovne og ømme ledd, daktylitt og entesitt
• proksimal og distal muskelkraft, nakkefleksjon og evne til å reise seg uten å støtte med armene
• hud, hodebunn, neglefalser, håndflater, fotsåler og slimhinner
• digital temperatur, kapillær fylning, sår, arrgroper og sklerodaktyli
• lymfeknuter, lever og milt
• hjerte- og lungestatus, inkludert gnidningslyd og basale krepitasjoner
• nevrologisk status med særlig oppmerksomhet på multifokale utfall
• tåre- og spyttproduksjon i klinisk relevant omfang

Fotografer forbigående hudforandringer med pasientens samtykke. Et feberutslett eller et Raynaud-anfall kan ha forsvunnet ved konsultasjonen.

Fenotypestyrte ledetråder

Utredning og diagnostikk

Diagnostisk arbeidsgang

flowchart TD
A["Mistenkt revmatisk<br>systemsykdom"] --> B["Vurder akutt<br>organtrussel"]
B -->|"Ja"| C["Akutt sykehusbehandling<br>og målrettet prøvetaking"]
B -->|"Nei"| D["Definer klinisk<br>fenotype og tidsforløp"]
D --> E["Basisprøver, urinanalyse<br>og målrettet mikrobiologi"]
E --> F["Foreligger objektiv inflammasjon<br>eller organaffeksjon?"]
F -->|"Ja"| G["Fenotypestyrt serologi,<br>bildediagnostikk og biopsi"]
F -->|"Nei"| H["Vurder mekanisk,<br>endokrin og funksjonell årsak på nytt"]
G --> I["Prøv infeksjon, kreft<br>og legemidler som alternativ"]
I --> J["Integrer klinikk, laboratorium,<br>bilde og histopatologi"]
J --> K["Definert sykdom,<br>udifferensiert tilstand eller annen diagnose"]

Basisprøver

En rimelig første prøvepakke ved reell mistanke om systemsykdom er:

• blodstatus med differensialtelling
• CRP og SR
• kreatinin, eGFR, natrium og kalium
• ALAT, ASAT, ALP, bilirubin og albumin
• kalsium
• kreatinkinase
• urinstiks
• urinmikroskopi ved hematuri eller proteinuri
• urin-albumin/kreatinin-ratio eller urin-protein/kreatinin-ratio

Suppler ut fra situasjonen med laktatdehydrogenase, haptoglobin, retikulocytter, bilirubinfraksjoner, ferritin, triglyserider, fibrinogen, koagulasjonsprøver, immunglobuliner, serumproteinelektroforese, tyreoideaprøver, blodkulturer og målrettet infeksjonsserologi.

CRP og SR er uspesifikke. SR påvirkes blant annet av alder, kjønn, anemi, svangerskap, nyresvikt og immunglobulinnivå. CRP kan være lav ved aktiv SLE, særlig uten uttalt serositt eller infeksjon. Normale inflammasjonsmarkører utelukker ikke Sjögrens sykdom, systemisk sklerose, begrenset kutan lupus, myositt eller tidlig vaskulitt.

Urinanalyse er en sentral sikkerhetsprøve

Alle pasienter med mistenkt SLE eller systemisk vaskulitt bør avgi urinprøve, også uten urinveissymptomer. Glomerulonefritt kan være klinisk tyst til nyrefunksjonen er svekket.

Funn som styrker mistanken om glomerulær inflammasjon er:

• dysmorfe erytrocytter
• erytrocyttsylindre
• samtidig hematuri og proteinuri
• stigende kreatinin
• nyoppstått hypertensjon eller ødem

Menstruasjon, urinveisinfeksjon, stein og urologisk malignitet kan gi hematuri. Proteinuri kan skyldes diabetes, hypertensjon eller feber. Mistenkt aktiv glomerulonefritt skal vurderes raskt av nefrolog og revmatolog. Nyrebiopsi er ofte avgjørende for diagnose, aktivitetsvurdering og valg av behandling.

Immunologisk prøvetaking

ANA

ANA med indirekte immunfluorescens på HEp-2-celler er internasjonalt etablert referansemetode. Metoden angir vanligvis titer og fluorescensmønster. Automatiserte fastfasemetoder inneholder et begrenset utvalg antigener og kan derfor gi andre resultater enn immunfluorescens [2].

ANA skal rekvireres ved klinisk mistanke om SLE, Sjögrens sykdom, systemisk sklerose, inflammatorisk myopati eller overlappingssykdom. Det er ikke egnet som screening ved uspesifikk tretthet, diffuse smerter eller ukompliserte ryggsmerter.

Hos friske kan ANA forekomme hos cirka 30 prosent ved titer 1:40 og hos cirka 5 prosent ved titer 1:160. Frekvensen øker med alderen og er høyere hos kvinner. Positivitet forekommer også ved infeksjon, leversykdom, kreft og legemiddeleksponering [3]. Et isolert lavpositivt ANA uten organspesifikke funn gir derfor sjelden grunn til gjentatte immunologiske paneler.

Ved positivt ANA velges spesifikke analyser etter fenotype:

En negativ ANA-analyse utelukker ikke all systemsykdom. Anti-SSA/Ro, anti-Jo-1 og visse andre myosittantistoffer kan bli oversett med noen ANA-metoder. Hvis laboratorieresultatet er uforenlig med en sterk klinisk mistanke, bør analysemetode og videre testing diskuteres med klinisk immunolog [3].

ANA-titer skal ikke brukes til å følge sykdomsaktivitet. Anti-dsDNA og komplement kan derimot bidra ved oppfølging av kjent SLE, særlig sammen med urin- og nyrefunn.

Revmatoid faktor og anti-CCP

Rekvirer revmatoid faktor og anti-CCP ved klinisk synovitt eller sterk mistanke om inflammatorisk polyartritt. Tidlig artritt bør vurderes av revmatolog, helst innen tre måneder fra symptomdebut, fordi sen henvisning er forbundet med dårligere langtidsutfall [4].

Ved tidlig artritt har revmatoid faktor og anti-CCP moderat sensitivitet, ofte omkring 40 til 80 prosent. Anti-CCP har vanligvis høyere spesifisitet, ofte over 80 prosent [4]. Negative analyser utelukker altså ikke revmatoid artritt. Positiv revmatoid faktor forekommer dessuten ved Sjögrens sykdom, SLE, kronisk infeksjon, leversykdom og hos eldre. I en metaanalyse var sensitiviteten for revmatoid faktor med rutinemetoder cirka 69 prosent og spesifisiteten cirka 88 prosent [5].

ANCA

ANCA skal rekvireres når klinikken taler for småkarsvaskulitt, for eksempel ved:

• raskt progredierende glomerulonefritt
• lungeblødning eller lungenoduli
• destruktiv eller langvarig sykdom i øvre luftveier
• mononeuritis multiplex
• palpabel purpura med systemaffeksjon
• orbital inflammasjon
• uforklart kombinasjon av nyre-, lunge- og ØNH-manifestasjoner

Primær testing bør gjøres med antigenspesifikke analyser for PR3-ANCA og MPO-ANCA. Metaanalyse viser en spesifisitet på cirka 97 til 98 prosent for PR3-ANCA og cirka 96 prosent for MPO-ANCA, mens sensitiviteten varierer betydelig mellom vaskulittfenotyper [6]. Et positivt resultat uten forenlig klinikk er ikke diagnostisk. Falsk eller sekundær positivitet forekommer ved infeksjon, inflammatorisk tarmsykdom, autoimmun leversykdom, legemiddeleksponering og iblant kreft.

Negativ PR3-ANCA og MPO-ANCA utelukker ikke granulomatøs polyangiitt, eosinofil granulomatøs polyangiitt eller mikroskopisk polyangiitt. Vevsbiopsi bør tilstrebes fra et trygt og aktivt organ, for eksempel nyre, hud, lunge eller perifer nerve, særlig ved seronegativ eller atypisk sykdom.

Komplement, kryoglobuliner og immunglobuliner

Lav C3 og C4 kan ses ved immunkomplekssykdom, særlig aktiv SLE. Isolert lav C4 vekker også mistanke om kryoglobulinemi. Rekvirer kryoglobuliner ved purpura, nevropati, artritt, glomerulonefritt, Raynauds fenomen, sår eller hypokomplementemi. Prøven krever korrekt varm håndtering før serumseparasjon, ellers kan resultatet bli falskt negativt.

Polyklonal hypergammaglobulinemi kan støtte Sjögrens sykdom, SLE, kronisk infeksjon eller leversykdom. Monoklonal komponent krever hematologisk vurdering og kan være knyttet til plasmacellesykdom, lymfom, kryoglobulinemi eller amyloidose.

Antifosfolipidantistoffer

Antifosfolipidantistoffer rekvireres ved uforklart venøs, arteriell eller mikrovaskulær trombose, typiske svangerskapskomplikasjoner eller sterk klinisk mistanke om SLE med trombotiske manifestasjoner. Analysepakken omfatter:

• lupusantikoagulans
• antikardiolipin IgG og IgM
• anti-beta-2-glykoprotein I IgG og IgM

Diagnosen antifosfolipidsyndrom forutsetter en relevant klinisk manifestasjon og persisterende laboratoriefunn. Forbigående positivitet kan forekomme ved infeksjon. Antikoagulasjonsbehandling kan forstyrre analysen av lupusantikoagulans, og prøvetakingen bør planlegges sammen med koagulasjonslaboratoriet.

ACR/EULAR-kriteriene fra 2023 krever for klassifikasjon minst én positiv antifosfolipidtest innen tre år fra et forenlig klinisk kriterium, og deretter tilstrekkelig poengsum innenfor både kliniske og laboratoriemessige domener. Kriteriene hadde 99 prosent spesifisitet, men 84 prosent sensitivitet i valideringskohorten, og skal ikke brukes for å utelukke klinisk antifosfolipidsyndrom [7].

Fenotypestyrt videre utredning

Inflammatorisk artritt

Synovitt fastslås først og fremst klinisk. Leddultralyd kan påvise synovitt og tenosynovitt når status er vanskelig å tolke, men subkliniske funn må veies mot symptomer og differensialdiagnoser. Konvensjonell røntgen av hender og føtter er relevant ved vedvarende småleddsartritt. Erosjoner ved baseline er prognostisk betydningsfulle, men fravær av erosjon utelukker ikke tidlig sykdom [4].

Akutt monoartritt eller uttalt oligoartritt skal punkteres hvis septisk artritt eller krystallartritt er mulig. Analyser celletall, differensialtelling, krystaller, direktemikroskopi og dyrkning. Påviste uratkrystaller eller kalsiumpyrofosfatkrystaller utelukker ikke samtidig infeksjon.

Raynauds fenomen og mistenkt systemisk sklerose

Primært Raynauds fenomen er vanlig og forekommer hos omkring 5 prosent av befolkningen. Sekundært Raynauds fenomen utgjør omtrent 10 til 20 prosent av tilfellene og kan kompliseres av sår, vevstap eller gangren [8].

Tegn på sekundært Raynauds fenomen er:

• debut etter 30 til 40 års alder
• asymmetriske eller svært smertefulle anfall
• digitale sår, nekrose eller arrgroper
• hovne fingre eller sklerodaktyli
• patologiske kapillærer i neglefalsen
• positivt sykdomsspesifikt autoantistoff
• tegn på karokklusjon i middels store eller store kar

Kapillaroskopi av neglefalsen skiller ofte primært fra sekundært Raynauds fenomen og kan påvise et sklerodermimønster før manifest hudfibrose utvikles [9]. Dopplerundersøkelse eller angiografisk metode brukes ved mistenkt makrovaskulær okklusjon.

Etter klassifikasjonskriteriene fra 2013 er hudfortykkelse proksimalt for metakarpofalangealleddene tilstrekkelig for klassifikasjon som systemisk sklerose. Ellers veies blant annet sklerodaktyli, fingertupplesjoner, telangiektasier, patologisk kapillaroskopi, interstitiell lungesykdom, pulmonal hypertensjon, Raynauds fenomen og sykdomsspesifikke antistoffer sammen [10].

Ved mistenkt systemisk sklerose bør organutredningen omfatte lungefunksjonsundersøkelse med diffusjonskapasitet og lav terskel for høyoppløselig CT thorax. EKG og ekkokardiografi brukes for å vurdere hjerteaffeksjon og pulmonal hypertensjon.

Mistenkt SLE

SLE kan være multisystemisk eller domineres av ett enkelt organ. Diagnosen er klinisk og kan i uvanlige tilfeller foreligge til tross for negativ standardserologi [1].

EULAR/ACR-kriteriene fra 2019 bruker ANA minst én gang som obligatorisk inngangskriterium. Deretter summeres vektede kliniske og immunologiske funn, og minst 10 poeng kreves for klassifikasjon. Kriterienes sensitivitet var 96,1 prosent og spesifisiteten 93,4 prosent i valideringskohorten [11].

Utredningen skal alltid omfatte:

• blodstatus med differensialtelling
• kreatinin og eGFR
• urinstiks, sediment og kvantifisert proteinuri
• ANA, anti-dsDNA, anti-Sm, C3 og C4
• antifosfolipidantistoffer når resultatet kan påvirke håndteringen
• målrettet utredning av hud, lunger, hjerte og nervesystem

Anti-dsDNA er relativt spesifikt og kan samvariere med sykdomsaktivitet og nyreaffeksjon. Anti-Sm er svært spesifikt, men har lav sensitivitet. Anti-SSA/Ro er assosiert med blant annet kutane manifestasjoner og neonatal lupus, mens anti-U1-RNP også forekommer ved blandet bindevevssykdom. Ingen av disse analysene erstatter organutredning [12].

Sicca og mistenkt Sjögrens sykdom

Sicca er vanlig og skyldes ofte legemidler, aldring, dehydrering, diabetes, munnpusting eller lokal øyesykdom. Antikolinerge legemidler, antidepressiva, antihistaminer, opioider og diuretika bør få særlig oppmerksomhet.

Objektiv utredning kan omfatte:

• Schirmers test
• okulær farging utført av øyelege
• ustimulert spyttsekresjon
• anti-SSA/Ro
• biopsi av leppespyttkjertel
• iblant ultralyd av spyttkjertlene

ACR/EULAR-kriteriene fra 2016 gir tre poeng hver for anti-SSA/Ro og fokal lymfocytær sialadenitt med fokusskår minst 1. Patologisk okulær farging, Schirmers test høyst 5 mm på 5 minutter og ustimulert spyttsekresjon høyst 0,1 ml/min gir ett poeng hver. Minst fire poeng klassifiserer sykdommen hos en pasient med relevant mistanke. Sensitiviteten var 96 prosent og spesifisiteten 95 prosent i valideringskohorten [13].

Sjögrens sykdom kan debutere med nevropati, purpura, interstitiell lungesykdom, nyretubulær acidose eller artritt før siccasymptomene er blitt framtredende. Sensorisk småfibernevropati kan gi brennende smerte til tross for normal nevrografi [14]. Persisterende parotishevelse, lymfadenopati, monoklonal komponent, kryoglobuliner, lav C4 eller uforklart cytopeni skal vekke mistanke om lymfoproliferativ sykdom.

Muskelsvakhet og mistenkt inflammatorisk myopati

Skill myalgi fra objektiv muskelsvakhet. Inflammatorisk myopati gir vanligvis subakutt proksimal svakhet, men visse undergrupper har normal eller bare lett forhøyet kreatinkinase. Klinisk amyopatisk dermatomyositt kan gi typiske hudforandringer og alvorlig interstitiell lungesykdom uten uttalt muskelsvakhet.

Utred med:

• kreatinkinase, ALAT, ASAT og laktatdehydrogenase
• myosittspesifikke og myosittassosierte antistoffer
• EKG og troponin ved mistenkt hjerteaffeksjon
• lungefunksjonsundersøkelse og høyoppløselig CT ved lungesymptomer eller risikoantistoff
• MR av muskulatur for å kartlegge ødem, atrofi og biopsisted
• elektromyografi ved relevant nevromuskulær differensialdiagnostikk
• muskelbiopsi når diagnose eller subtype er uklar

Inflammatoriske myopatier omfatter blant annet dermatomyositt, immunmediert nekrotiserende myopati, antisyntetasesyndrom, overlappingsmyositt og inklusjonslegememyositt. Diagnosen krever integrasjon av svakhetsmønster, bildediagnostikk, autoantistoffer og histopatologi [15].

Tenk særlig på:

• anti-MDA5 ved raskt progredierende interstitiell lungesykdom
• antisyntetaseantistoffer ved kombinasjonen myositt, artritt, Raynauds fenomen, mekanikerhender og lungesykdom
• anti-HMGCR ved vedvarende uttalt stigning i kreatinkinase etter seponering av statin
• inklusjonslegememyositt ved langsom asymmetrisk svakhet i fingerfleksorer og quadriceps hos person over 50 år
• kreftassosiert dermatomyositt ved høy alder, vekttap, dysfagi, nekrotiske hudforandringer eller visse antistoffprofiler

Mistenkt vaskulitt

Vaskulittdiagnostikk skal ta utgangspunkt i karstørrelse og organmønster. Biopsi bør tas fra aktivt og trygt tilgjengelig vev. Hudbiopsi skal om mulig inkludere tilstrekkelig dypt vev og kan suppleres med direkte immunfluorescens. Nyrebiopsi har høy diagnostisk betydning ved glomerulonefritt.

Ved mistenkt kjempecellearteritt anbefales ultralyd av temporal- og aksillararteriene som førstevalgsundersøkelse der det finnes tilstrekkelig kompetanse og rask tilgjengelighet. FDG-PET eller MR kan brukes for kranielle og ekstrakranielle arterier når ultralyd ikke er tilgjengelig eller er inkonklusiv. Ved mistenkt Takayasus arteritt er MR førstevalgsmetode ifølge EULAR [16]. Svensk tilgang og lokale hurtigspor varierer, og diagnostikken skal følge regionalt etablert rutine.

Synssymptomer, kjeveclaudicatio eller annen truende iskemisk manifestasjon krever umiddelbar spesialistvurdering. Bildediagnostikk eller biopsi må ikke forsinke behandlingen når synet er truet.

Feber og hyperferritinemi

Stills sykdom hos voksne kjennetegnes typisk av høyspikende feber, artritt eller artralgi, forbigående laksrosa utslett, nøytrofil leukocytose, sår hals, lymfadenopati, leveraffeksjon og hyperferritinemi. Insidensen er lav, omkring 0,16 til 0,4 per 100 000 personer og år [17].

Ferritin er uspesifikt. Uttalt stigning forekommer også ved:

• sepsis
• makrofagaktiveringssyndrom eller hemofagocytisk lymfohistiocytose
• levernekrose
• hematologisk malignitet
• jernoverskudd
• alvorlig systemsykdom

Yamaguchi-kriteriene krever minst fem kriterier, hvorav minst to hovedkriterier, etter at infeksjon, malignitet og annen revmatisk sykdom er utelukket. Stills sykdom er derfor en eksklusjonsdiagnose. Fallende trombocytter, cytopenier, hypofibrinogenemi, stigende triglyserider, leveraffeksjon og raskt økende ferritin skal vekke mistanke om makrofagaktiveringssyndrom [17].

FDG-PET kan lokalisere inflammatoriske eller maligne prosesser ved uklar feber, men kan ikke sikkert skille mellom infeksjon, kreft og steril inflammasjon. I studier av feber av uklar årsak bidro undersøkelsen diagnostisk i omtrent 56 prosent, men dokumentasjonen bygger hovedsakelig på observasjonsstudier [18].

Differensialdiagnoser

Infeksjon

Infeksjon er den viktigste farlige imitatoren. Den kan gi feber, artritt, vaskulittliknende hudforandringer, glomerulonefritt, cytopeni, komplementforbruk og autoantistoffer.

Vurder særlig:

• infeksiøs endokarditt
• tuberkulose
• hepatitt B og C
• HIV
• parvovirus B19
• disseminert gonokokkinfeksjon
• borreliose ved forenlig eksponering og fenotype
• bakteriell artritt
• dype abscesser og proteseinfeksjon
• SARS-CoV-2 og andre virusinfeksjoner

Ta blodkulturer før antibiotika ved feber og mistanke om endokarditt. Ekkokardiografi kreves ved bilyd, emboliske funn, risikoklaff, intravenøst rusmiddelbruk eller persisterende bakteriemi. Prokalsitonin kan støtte bakteriell infeksjon, men har utilstrekkelig sensitivitet for å utelukke infeksjon og kan stige også ved aktiv Stills sykdom og vaskulitt [18].

Malignitet

Lymfom, leukemi, myelomatose og solide tumorer kan gi stigning i inflammasjonsmarkører, feber, vekttap, artritt, myositt, vaskulitt, eosinofili og autoantistoffer. Paraneoplastiske revmatiske syndromer er uvanlige, men kan være det første tegnet på kreft [19].

Varselsignaler er:

• nyoppstått atypisk inflammatorisk sykdom i høy alder
• uttalt vekttap eller nattesvette
• uforholdsmessig høy laktatdehydrogenase
• splenomegali eller generalisert lymfadenopati
• pancytopeni, leukoerytroblastisk blodbilde eller monoklonal komponent
• dårlig eller kortvarig respons på forventet behandling
• raskt residiv etter initial bedring
• dermatomyositt, særlig med høyrisikoprofil
• RS3PE, altså seronegativ symmetrisk synovitt med pittingødem

RS3PE kan forekomme isolert, men også sammen med annen inflammatorisk sykdom eller med hematologisk og solid malignitet [20]. Kreftutredningen skal være tilpasset alder, kjønn og risiko, ikke en uspesifisert prøvepakke.

Legemiddelutløst sykdom

Legemiddelutløst lupus kan gi artralgi, artritt, feber, serositt, ANA og antihistonantistoffer. Nyre- og CNS-affeksjon er mindre vanlig ved klassisk legemiddelutløst lupus. Subakutt kutan lupus kan utløses av blant annet tiazider, protonpumpehemmere, terbinafin og visse onkologiske legemidler. TNF-hemmere kan indusere ANA og anti-dsDNA uten klinisk lupus, og serokonversjon alene er derfor ikke indikasjon for seponering [21].

Immuncheckpoint-hemmere kan gi artritt, myositt, myokarditt, sicca, vaskulitt og polymyalgiliknende syndrom. Statiner kan gi toksisk myopati og sjeldnere anti-HMGCR-assosiert immunmediert nekrotiserende myopati. Sammenhengen vurderes ut fra tidsrelasjon, kjent legemiddelprofil, bedring etter seponering og rimelig utelukkelse av idiopatisk sykdom.

Endokrine, metabolske og nevrologiske tilstander

Hypotyreose kan gi tretthet, myalgi, stigning i kreatinkinase, karpaltunnelsyndrom og sicca. Hypertyreose kan gi muskelsvakhet og osteoporose. Hyperparatyreoidisme, D-vitaminmangel, osteomalasi og elektrolyttforstyrrelser kan gi muskuloskeletale symptomer.

Nevrologiske differensialdiagnoser til myositt omfatter motornevronsykdom, polynevropati, myasthenia gravis, inflammatorisk demyeliniserende polynevropati og muskeldystrofi. Smerte begrenser ofte kraftutviklingen og skal ikke automatisk tolkes som myositt.

Andre inflammatoriske sykdommer

Sarkoidose kan gi artritt, erythema nodosum, uveitt, parotishevelse, sicca, lungeforandringer og nevropati. Hilusadenopati, uveitt og hyperkalsemi taler for sarkoidose, mens anti-SSA/Ro og fokal lymfocytær sialadenitt støtter Sjögrens sykdom. Tilstandene kan i sjeldne tilfeller forekomme samtidig [22].

IgG4-relatert sykdom kan gi hevelse i spyttkjertlene, orbital inflammasjon, pankreatitt, retroperitoneal fibrose, nyreforandringer og aortittliknende funn. Forhøyet serum-IgG4 er verken tilstrekkelig sensitivt eller spesifikt. Diagnosen krever typisk organbilde og ofte vevsprøve.

Når skal pasienten henvises?

Akutt eller samme dag

• synssymptomer eller kjeveclaudicatio ved mistenkt kjempecellearteritt
• raskt stigende kreatinin med aktivt urinsediment
• hemoptyse, hypoksemi eller mistenkt alveolær blødning
• akutt mononeuritis multiplex
• myositt med dysfagi, aspirasjon, nakkesvakhet eller respiratorisk påvirkning
• mistenkt myokarditt
• alvorlig digital iskemi eller gangren
• multiple samtidige tromboser eller mistenkt katastrofalt antifosfolipidsyndrom
• feber med cytopenier, koagulopati og raskt stigende ferritin

Snarlig spesialistvurdering

• objektiv synovitt med mistenkt inflammatorisk artritt
• Raynauds fenomen med sår, hovne fingre, patologisk kapillaroskopi eller sykdomsspesifikt antistoff
• proteinuri, glomerulær hematuri eller uforklart nedsatt nyrefunksjon
• inflammatorisk muskelsvakhet eller tydelig forhøyet kreatinkinase
• interstitiell lungesykdom med mulig systemsykdom
• gjentatt purpura, nevropati eller hypokomplementemi
• anti-SSA/Ro med systemmanifestasjoner eller svangerskapsplanlegging
• persisterende sicca med objektive funn
• uforklart trombose med antifosfolipidantistoffer

Ved tidlig artritt anbefales revmatologvurdering så snart som mulig. Utfallet er bedre når vurdering og behandling skjer innen omtrent tre måneder fra symptomdebut [23].

Oppfølging når diagnosen er uklar

Ikke alle pasienter kan klassifiseres ved første konsultasjon. En arbeidsdiagnose som udifferensiert bindevevssykdom eller udifferensiert artritt er ofte mer korrekt enn en for tidlig fastsatt spesifikk diagnose.

Planlegg oppfølgingen ut fra risiko:

• uker ved nyoppstått organaffeksjon, cytopeni, proteinuri eller stigning i inflammasjonsmarkører
• noen måneder ved stabil artritt, Raynauds fenomen med risikomarkører eller objektiv sicca
• ny vurdering ved nye objektive symptomer hvis sannsynligheten er vurdert som lav

Ved oppfølging bør de samme sentrale organparametrene følges, for eksempel blodstatus, kreatinin, urinanalyse, proteinuri, kreatinkinase og lungefunksjon avhengig av fenotype. Gjenta ikke ANA rutinemessig. Ny målrettet serologi er berettiget hvis fenotypen endres, for eksempel hvis en pasient med Raynauds fenomen utvikler hovne fingre, eller hvis artritt følges av interstitiell lungesykdom.

Dokumenter tydelig:

• hvilke kliniske funn som taler for systemsykdom
• hvilke farlige manifestasjoner som er utelukket
• hvilke infeksiøse, maligne og legemiddelrelaterte alternativer som gjenstår
• hvilken endring som skal føre til akutt kontakt
• når og av hvem ny vurdering skal gjøres

Kilder

1. Fanouriakis A et al. Update on the diagnosis and management of systemic lupus erythematosus. Annals of the Rheumatic Diseases 2021. PMID: 33051219
2. Agmon-Levin N et al. International recommendations for the assessment of autoantibodies to cellular antigens referred to as anti-nuclear antibodies. Annals of the Rheumatic Diseases 2014. PMID: 24126457
3. Tešija Kuna A et al. Assessment of antinuclear antibodies: National recommendations on behalf of the Croatian society of medical biochemistry and laboratory medicine. Biochemia Medica 2021. PMID: 33927550
4. Hua C et al. Diagnosis, prognosis and classification of early arthritis: results of a systematic review informing the 2016 update of the EULAR recommendations for the management of early arthritis. RMD Open 2017. PMID: 28155923
5. Motta F et al. Rheumatoid factor isotypes in rheumatoid arthritis diagnosis and prognosis: a systematic review and meta-analysis. RMD Open 2023. PMID: 37541740
6. Guchelaar NAD et al. The value of anti-neutrophil cytoplasmic antibodies testing for the diagnosis of ANCA-associated vasculitis, a systematic review and meta-analysis. Autoimmunity Reviews 2021. PMID: 33197574
7. Barbhaiya M et al. The 2023 ACR/EULAR Antiphospholipid Syndrome Classification Criteria. Arthritis & Rheumatology 2023. PMID: 37635643
8. Lis-Święty A. Recent advances in the workup and management of Raynaud phenomenon. Polish Archives of Internal Medicine 2019. PMID: 31577265
9. Smith V et al. Standardisation of nailfold capillaroscopy for the assessment of patients with Raynaud's phenomenon and systemic sclerosis. Autoimmunity Reviews 2020. PMID: 31927087
10. van den Hoogen F et al. 2013 classification criteria for systemic sclerosis: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Annals of the Rheumatic Diseases 2013. PMID: 24092682
11. Aringer M et al. 2019 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology classification criteria for systemic lupus erythematosus. Annals of the Rheumatic Diseases 2019. PMID: 31383717
12. Cozzani E et al. Serology of Lupus Erythematosus: Correlation between Immunopathological Features and Clinical Aspects. Autoimmune Diseases 2014. PMID: 24649358
13. Shiboski CH et al. 2016 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Classification Criteria for Primary Sjögren's Syndrome. Arthritis & Rheumatology 2017. PMID: 27785888
14. Birnbaum J. Peripheral nervous system manifestations of Sjögren syndrome: clinical patterns, diagnostic paradigms, etiopathogenesis, and therapeutic strategies. The Neurologist 2010. PMID: 20827117
15. Schmidt J. Current Classification and Management of Inflammatory Myopathies. Journal of Neuromuscular Diseases 2018. PMID: 29865091
16. Dejaco C et al. EULAR recommendations for the use of imaging in large vessel vasculitis in clinical practice: 2023 update. Annals of the Rheumatic Diseases 2024. PMID: 37550004
17. Macovei LA et al. Adult-Onset Still's Disease, A Complex Disease, a Challenging Treatment. International Journal of Molecular Sciences 2022. PMID: 36361602
18. Mabey E et al. Differentiating Disease Flare From Infection: A Common Problem in Rheumatology. Do 18F-FDG PET/CT Scans and Novel Biomarkers Hold The Answer? Current Rheumatology Reports 2018. PMID: 30225546
19. Azar L, Khasnis A. Paraneoplastic rheumatologic syndromes. Current Opinion in Rheumatology 2013. PMID: 23026875
20. Olivieri I et al. RS3PE syndrome: an overview. Clinical and Experimental Rheumatology 2000. PMID: 10948764
21. Dalle Vedove C et al. Drug-induced lupus erythematosus with emphasis on skin manifestations and the role of anti-TNFα agents. Journal der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft 2012. PMID: 22937775
22. Ramos-Casals M et al. Sarcoidosis or Sjögren syndrome? Clues to defining mimicry or coexistence in 59 cases. Medicine 2004. PMID: 15028962
23. Combe B et al. 2016 update of the EULAR recommendations for the management of early arthritis. Annals of the Rheumatic Diseases 2017. PMID: 27979873