Lymfom: prinsipper for behandling

Sammendrag

Lymfom omfatter et stort antall biologisk og klinisk ulike sykdommer. Behandlingen må derfor styres av en sikker hematopatologisk diagnose, sykdommens utbredelse og tempo, prognostiske markører, behandlingsmål samt pasientens komorbiditet og biologiske reserve. Eksstirpasjonsbiopsi eller en generøs grovnålsbiopsi er førstevalg. Finnålsaspirasjon alene er sjelden tilstrekkelig. FDG-PET/CT brukes til stadieinndeling og responsvurdering ved FDG-avid sykdom, mens kontrastforsterket CT og organspesifikk diagnostikk er viktigere ved visse indolente eller ekstranodale lymfomer [1,2].

Aggressive lymfomer behandles som regel umiddelbart med kurativ intensjon. Diffust storcellet B-cellelymfom behandles vanligvis med R-CHOP eller polatuzumab-R-CHP. Burkitt-lymfom krever akutt, intensiv behandling med CNS-aktiv terapi. Klassisk Hodgkins lymfom behandles med risiko- og PET-tilpasset cytostatikabehandling, ofte i kombinasjon med strålebehandling ved begrenset sykdom. Indolente lymfomer trenger derimot ikke å behandles bare fordi diagnosen er stilt. Aktiv observasjon er egnet ved asymptomatisk lav tumorbyrde. Lokal strålebehandling kan være kurativ ved lokalisert sykdom, og gastrisk MALT-lymfom kan gå i regress etter eradikering av Helicobacter pylori.

Ved residiv må ny biopsi vurderes, særlig ved raskt sykdomsforløp eller mistanke om histologisk transformasjon. Valget mellom konvensjonell salvagebehandling, autolog stamcelletransplantasjon, målrettede legemidler, bispesifikke antistoffer og CAR-T-celler avhenger av lymfomtype, tid til residiv, tidligere behandling og pasientens funksjonsnivå. Før behandling skal risikoen for tumorlysesyndrom, infeksjon, hepatitt B-reaktivering, infertilitet, hjertetoksisitet og sene komplikasjoner vurderes. Rutinemessig radiologisk overvåking etter avsluttet behandling bør unngås når den mangler klinisk indikasjon [1].

Bakgrunn og biologi som grunnlag for behandling

Lymfom inndeles i modne B-cellelymfomer, modne T- og NK-cellelymfomer, Hodgkins lymfom samt et antall uvanlige eller lokaliserte lymfoproliferative sykdommer. Inndelingen bygger på morfologi, immunfenotype, genetiske forandringer, virusassosiasjoner og klinisk presentasjon. Forskjellen mellom indolent og aggressiv sykdom er sentral, men ikke absolutt.

Indolente lymfomer, for eksempel follikulært lymfom, marginalsonelymfom og visse former for mantelcellelymfom, har ofte et langt naturlig forløp. De er vanligvis følsomme for behandling, men sjelden kurerbare med konvensjonell systemisk terapi når sykdommen er disseminert. Behandlingens mål er da symptomkontroll, lang remisjon og bevart livskvalitet. Lokaliserte indolente lymfomer kan derimot iblant kureres med strålebehandling eller annen lokal behandling.

Aggressive lymfomer, for eksempel diffust storcellet B-cellelymfom, Burkitt-lymfom, lymfoblastlymfom og flertallet av perifere T-cellelymfomer, kan progrediere i løpet av dager eller uker. Mange er samtidig potensielt kurerbare. Forsinket eller utilstrekkelig dosert behandling kan redusere muligheten for kurasjon.

Uttrykk av overflateantigener og avhengighet av spesifikke signalveier muliggjør målrettet behandling:

• CD20 uttrykkes av flertallet av modne B-cellelymfomer og utgjør mål for rituksimab og obinutuzumab.
• CD30 uttrykkes regelmessig ved klassisk Hodgkins lymfom og systemisk anaplastisk storcellet lymfom, noe som muliggjør behandling med brentuksimab vedotin.
• CD19 kan brukes som mål for CAR-T-celler og visse antistoffbaserte behandlinger.
• CD20 og CD3 kan samtidig engasjeres av bispesifikke antistoffer, noe som omdirigerer pasientens T-celler mot lymfomcellene.
• B-cellereseptorsignalering og BTK er terapeutisk viktige ved blant annet mantelcellelymfom og marginalsonelymfom.
• PD-1-signalering har særlig betydning ved klassisk Hodgkins lymfom, der PD-1-hemmere er svært aktive ved residiverende sykdom.

Infeksjonsdrevet antigenstimulering kan være behandlingsbar. Gastrisk MALT-lymfom er sterkt assosiert med H. pylori, og hepatitt C kan bidra til visse marginalsonelymfomer. Behandling av infeksjonen kan da gi lymfomregress [3,4].

Før behandlingsbeslutning

Sikre diagnosen

Behandling bør, med unntak av umiddelbart livstruende situasjoner, ikke innledes før vevsdiagnose er oppnådd. Eksstirpasjonsbiopsi av en representativ lymfeknute er best når dette er praktisk mulig. En bildeveiledet grovnålsbiopsi med flere grove vevssylindre er et alternativ ved dype eller ekstranodale lesjoner.

Finnålsaspirasjon kan påvise en lymfoid malignitet, men gir ofte utilstrekkelig informasjon om arkitektur, gradering og transformasjon. I en systematisk oversikt ga finnålsaspirasjon eller grovnålsbiopsi en tilstrekkelig subtypespesifikk diagnose i median 74 prosent av tilfellene. Da krav om korrekt gradering av follikulært lymfom ble inkludert, falt andelen til 66 prosent [5].

Biopsien skal planlegges sammen med patologen slik at det finnes materiale for:

• histologi og immunhistokjemi
• flowcytometri når det er relevant
• FISH eller annen genetisk analyse
• molekylær diagnostikk
• virusdiagnostikk, for eksempel EBER ved mistenkt EBV-assosiert sykdom
• biobankprøve når dette er indisert

Kortikosteroider kan raskt lysere lymfomceller og vanskeliggjøre diagnostikken, særlig ved primært CNS-lymfom. Steroider bør derfor om mulig unngås før biopsi. Unntak er truet luftvei, ryggmargskompresjon, intrakranial trykkøkning eller annen akutt organpåvirkning.

Ved diffust storcellet B-cellelymfom bør MYC-rearrangement analyseres, med supplerende analyse av BCL2 når MYC er rearrangert. Dette identifiserer høyrisikobiologi som kan påvirke behandlingsvalg og håndtering. Celleopprinnelse, for eksempel germinalsenterfenotype eller aktivert B-cellefenotype, har prognostisk verdi, men styrer ikke alene rutinebehandlingen [6].

Vurder utbredelse og behandlingsmål

Anamnesen skal særlig omfatte:

• feber over 38 °C uten annen forklaring
• gjennomvåt nattesvette
• ufrivillig vekttap over 10 prosent i løpet av seks måneder
• tumorrelatert smerte, kløe eller tretthet
• symptomer på påvirkning av luftveier, nervesystem, mage-tarmkanal eller andre organer
• infeksjonsanamnese, vaksinasjoner og tidligere malignitet
• fertilitetsønsker
• tidligere cytostatika og strålebehandling

Status omfatter samtlige perifere lymfeknutestasjoner, lever og milt, hud, munnhule, nevrologisk status ved relevante symptomer og vurdering av funksjonsnivå.

Basale laboratorieprøver inkluderer blodstatus med differensialtelling, natrium, kalium, kalsium, fosfat, kreatinin, leverstatus, albumin, laktatdehydrogenase (LD), urat og ved behov beta-2-mikroglobulin. HIV, HBsAg, anti-HBc og anti-HBs skal analyseres før immunhemmende systembehandling. Hepatitt C-serologi tas ved epidemiologisk risiko, leversykdom eller lymfomtype med kjent assosiasjon.

FDG-PET/CT er standard for stadieinndeling av klassisk Hodgkins lymfom og flertallet av aggressive lymfomer. Undersøkelsen er også nyttig ved follikulært lymfom, særlig for å velge biopsisted når transformasjon mistenkes. Ved lymfom med varierende FDG-opptak brukes i første rekke kontrastforsterket CT og organspesifikk diagnostikk [1,2].

Benmargsbiopsi er ikke rutinemessig nødvendig for stadieinndeling av Hodgkins lymfom eller de fleste tilfeller av diffust storcellet B-cellelymfom når PET/CT er utført. Den er fortsatt relevant ved cytopeni, mistanke om lavgradig benmargskomponent, visse indolente lymfomer eller når resultatet kan endre behandlingen [1].

Stadieinndeling

Luganosystemet bruker en modifisert Ann Arbor-inndeling [1].

Stadium I og II uten stor tumormasse (bulky disease) betraktes ofte som begrenset sykdom. Stadium III og IV betraktes som avansert sykdom. Stadium II med stor tumormasse kan behandles etter prinsipper for avansert sykdom. Grensen for stor tumormasse varierer mellom diagnoser og protokoller og skal derfor angis i henhold til det aktuelle svenske behandlingsprogrammet.

Prognostiske indekser, for eksempel IPI (International Prognostic Index) ved aggressive lymfomer, FLIPI ved follikulært lymfom og MIPI ved mantelcellelymfom, anslår residivrisiko og overlevelse, men erstatter ikke klinisk vurdering. FLIPI omfatter alder over 60 år, hemoglobin under 120 g/l, forhøyet LD, stadium III eller IV samt mer enn fire affiserte nodale områder [7].

Vurder pasientens behandlingsbarhet

Kronologisk alder er utilstrekkelig for å avgjøre behandlingsintensitet. Vurder:

• funksjonsstatus etter ECOG og premorbid aktivitetsnivå
• komorbiditet og polyfarmasi
• ernæring og vekttap
• kognisjon og risiko for delirium
• aktiviteter i dagliglivet
• ganghastighet og fallrisiko
• nyre-, lever-, hjerte- og lungefunksjon
• pasientens mål og aksept av risiko

Ved aggressivt lymfom hos eldre kan en forenklet geriatrisk vurdering skille mellom robuste, sårbare og skrøpelige pasienter. Robuste eldre pasienter bør tilbys kurativ behandling når dette er medisinsk rimelig. Dosereduksjon bare på grunn av alder risikerer å svekke muligheten for kurasjon. Pasienter fra omkring 80 års alder kan imidlertid ofte behandles sikrere med R-miniCHOP. Uttalt skrøpelige pasienter har sjelden nytte av ytterligere dosereduserte cytostatikabehandlinger og bør tilbys symptomlindrende behandling, lokal strålebehandling eller steroider når dette er egnet [8].

Før antrasyklinbehandling skal kardiovaskulær anamnese, EKG og venstre ventrikkelfunksjon vurderes. Ekkokardiografi er førstevalgsmetode. Ved hjertesykdom eller tidligere antrasyklineksponering bør onkokardiologisk vurdering overveies.

flowchart TD
A["Verifisert lymfomdiagnose<br>og utbredelse"] --> B["Vurder sykdomstempo<br>og behandlingsindikasjon"]
B -->|"Aggressivt eller organtruende"| C["Planlegg rask behandling<br>med kurativ intensjon om mulig"]
B -->|"Indolent og asymptomatisk"| D["Aktiv observasjon<br>eller lokal behandling"]
C --> E["Vurder funksjonsnivå,<br>organfunksjon og komorbiditet"]
E -->|"Behandlingsbar pasient"| F["Diagnosespesifikk standardbehandling"]
E -->|"Skrøpelig pasient"| G["Tilpasset eller palliativ<br>behandling"]
F --> H["Interimvurdering når den<br>kan endre behandlingen"]
H --> I["Endelig responsvurdering<br>og oppfølging"]
D --> I
G --> I

Behandlingsprinsipper

Når aktiv observasjon er riktig behandling

Aktiv observasjon er en planlagt strategi, ikke fravær av behandling. Den er egnet ved flere indolente lymfomer når pasienten mangler B-symptomer, truet organfunksjon, betydelig cytopeni, rask progresjon og stor symptomgivende tumorbyrde.

Ved asymptomatisk follikulært lymfom med lav tumorbyrde forbedrer tidlig cytostatikabehandling eller rituksimab ikke den totale overlevelsen. Behandling innledes når sykdommen forårsaker symptomer, benmargssvikt, truet organfunksjon, rask vekst eller plagsom tumormasse [7].

Også en undergruppe av mantelcellelymfom kan observeres, framfor alt ved leukemisk ikke-nodal presentasjon, lav tumorbyrde, fravær av symptomer og gunstig biologi. Blastoid morfologi, høy proliferasjonsgrad, TP53-avvik, stor tumorbyrde eller raskt forløp taler mot observasjon [9].

Vanlige behandlingsindikasjoner ved marginalsonelymfom er B-symptomer, symptomgivende splenomegali eller lymfadenopati, truet organfunksjon, stor tumormasse eller cytopeni. Foreslåtte cytopenigrenser er hemoglobin under 100 g/l, trombocytter under 80 x 10^9/l eller nøytrofile under 1,0 x 10^9/l, men symptomer, trend og alternative årsaker må veies inn [3].

Systemisk kjemoimmunterapi

Kombinasjonen av cytostatika og antistoff er sentral ved mange B-cellelymfomer. Cytostatikadelen gir direkte tumorcelledød, mens antistoffet gir antigenrettet effekt og kan forsterke immunmediert avdreping.

Diffust storcellet B-cellelymfom

R-CHOP gitt hver 21. dag er etablert førstelinjebehandling. Seks sykluser brukes vanligvis ved avansert sykdom. Ved begrenset sykdom kan færre sykluser kombineres med strålebehandling mot affiserte lokalisasjoner (involved site radiotherapy, ISRT) eller, i utvalgte lavrisikotilfeller, brukes uten strålebehandling i henhold til diagnosespesifikk protokoll.

Polatuzumab-R-CHP, der vinkristin er erstattet med polatuzumab vedotin, ga bedre progresjonsfri overlevelse enn R-CHOP i første linje, men det er ikke vist noen sikker gevinst i total overlevelse. Begge regimene brukes internasjonalt [6,10]. Svensk tilgang og refusjon kan avvike fra internasjonale godkjenninger og skal kontrolleres mot det aktuelle svenske nasjonale behandlingsprogrammet og regional legemiddelpraksis.

Hos pasienter som er minst 80 år og fortsatt vurderes å kunne behandles kurativt, er R-miniCHOP et etablert alternativ. En kort steroidforfase kan forbedre funksjonsnivået og redusere komplikasjoner under den første syklusen. Risikoen for delirium, hyperglykemi og infeksjon må tas i betraktning [8].

Ved absolutt kontraindikasjon mot antrasyklin kan doksorubicin erstattes med for eksempel etoposid, men kurativ effekt er dårligere dokumentert. Å helt utelate antrasyklin hos en ellers behandlingsbar pasient skal derfor være en velbegrunnet beslutning [8].

Burkitt-lymfom

Burkitt-lymfom er en medisinsk hastetilstand med svært høy proliferasjonshastighet og stor risiko for spontant eller behandlingsutløst tumorlysesyndrom. Behandlingen skal sentraliseres og innledes raskt etter diagnostikk, risikoklassifisering og profylakse mot tumorlyse.

Rituksimab kombineres med korte, intensive og CNS-aktive regimer, for eksempel DA-EPOCH-R, R-CODOX-M/R-IVAC eller andre protokoller utviklet for Burkitt-lymfom. CNS-profylakse eller CNS-behandling inngår i regimet. En metaanalyse av 17 hovedsakelig ikke-randomiserte studier fant en samlet toårsoverlevelse på 83 prosent. Resultatene så gunstige ut for DA-EPOCH-R, men sammenligningen var kraftig begrenset av forskjeller i risikoprofil og fravær av randomiserte studier [11].

Perifere T-cellelymfomer

Perifere T-cellelymfomer er heterogene og bør behandles ved sentre med særlig erfaring. CHOP eller CHOEP har lenge vært basisbehandling. Ved tidligere ubehandlet CD30-positivt perifert T-cellelymfom, der 70 prosent av pasientene hadde systemisk anaplastisk storcellet lymfom, forbedret brentuksimab vedotin kombinert med syklofosfamid, doksorubicin og prednison (A+CHP) både progresjonsfri overlevelse (HR 0,71; 95 % KI 0,54–0,93) og total overlevelse (HR 0,66; 95 % KI 0,46–0,95) sammenlignet med CHOP i ECHELON-2. Progresjonsfri overlevelse etter tre år var 57,1 prosent med A+CHP og 44,4 prosent med CHOP. I undergruppen med systemisk anaplastisk storcellet lymfom var HR for progresjonsfri overlevelse 0,59, men studien hadde ikke styrke for sammenligninger mellom subtyper [12].

Autolog stamcelletransplantasjon i første remisjon kan vurderes ved flere nodale T-cellelymfomer, men nytten varierer mellom subtyper. Den gjøres normalt ikke rutinemessig ved ALK-positivt anaplastisk storcellet lymfom med god risikoprofil [13].

Hodgkins lymfom

Klassisk Hodgkins lymfom er som regel kurerbart. Behandlingen velges etter stadium, risikofaktorer, tumorvolum og metabolsk respons på interim-PET. Målet er å beholde høy kurasjonsrate samtidig som eksponeringen for bleomycin, alkylerende cytostatika og stråling begrenses [14].

Ved begrenset sykdom brukes ofte kort cytostatikabehandling med ABVD fulgt av ISRT. Hos nøye utvalgte pasienter med negativ interim-PET kan strålebehandling iblant utelates, men dette kan øke residivrisikoen og krever en informert beslutning.

Ved avansert sykdom brukes PET-tilpasset ABVD-basert behandling, brentuksimab vedotin kombinert med AVD eller i visse protokoller mer intensiv behandling. Bleomycin kan ofte utelates etter negativ interim-PET for å redusere lungetoksisitet. Nivolumab i kombinasjon med AVD ga lengre progresjonsfri overlevelse enn brentuksimab vedotin kombinert med AVD i den randomiserte, åpne fase 3-studien S1826 hos pasienter fra 12 års alder med nydiagnostisert klassisk Hodgkins lymfom i stadium III–IV (progresjonsfri overlevelse etter to år 92 mot 83 prosent; HR 0,45; 95 % KI 0,30–0,65), men innføring og finansiering varierer mellom land og over tid [15]. Svensk praksis skal følges i henhold til det aktuelle svenske nasjonale behandlingsprogrammet.

Ved residiv brukes salvagebehandling fulgt av høydosebehandling og autolog stamcelletransplantasjon hos transplantasjonsbare pasienter med behandlingsfølsom sykdom. Brentuksimab vedotin og PD-1-hemmere er viktige ved residiverende eller refraktær sykdom og kan brukes som bro til transplantasjon eller som senere behandling.

Indolente B-cellelymfomer

Follikulært lymfom

Lokalisert stadium I eller begrenset stadium II kan behandles med ISRT med kurativ intensjon. Ved disseminert og behandlingskrevende sykdom brukes anti-CD20-antistoff sammen med bendamustin, CHOP eller CVP. Rituksimab kombinert med lenalidomid er et cytostatikafritt alternativ i utvalgte situasjoner. Vedlikehold med anti-CD20-antistoff forlenger progresjonsfri overlevelse, men innebærer lengre B-celledeplesjon og høyere infeksjonsbyrde [7].

Tidlig residiv innen 24 måneder etter første kjemoimmunterapi er en ugunstig prognostisk markør. Ved uventet rask progresjon, kraftig stigende LD, nye B-symptomer eller fokalt høyt FDG-opptak skal transformasjon til aggressivt lymfom mistenkes og ny biopsi utføres.

Marginalsonelymfom og MALT-lymfom

Behandlingen styres av anatomisk subtype og infeksjonsassosiasjon. Lokalisert ekstranodalt marginalsonelymfom behandles ofte med ISRT, vanligvis omkring 24 Gy. En totaldose på 4 Gy kan gi god palliasjon, men medfører høyere lokal residivrisiko og skal ikke likestilles med kurativ standarddose [4,16].

Ved gastrisk MALT-lymfom er eradikering av H. pylori førstelinjebehandling. Europeiske anbefalinger støtter ofte eradikering også når initial H. pylori-diagnostikk er negativ, fordi falskt negative prøver og andre Helicobacter-arter forekommer. Komplett remisjon ses hos omkring 70 til 80 prosent av H. pylori-positive pasienter og hos en mindre andel av H. pylori-negative pasienter. Regresjonen kan drøye i 12 til 24 måneder eller lenger [4,17].

Gjenværende stabil histologisk sykdom etter vellykket eradikering trenger ikke behandles umiddelbart. I en serie med 108 pasienter med minimal histologisk restsykdom hadde 94 prosent et gunstig forløp, mens progresjon ble sett hos 5 prosent [17]. Lokal strålebehandling gir nær 100 prosent komplett remisjon når ytterligere behandling er nødvendig.

Ved disseminert symptomgivende marginalsonelymfom brukes rituksimab alene eller i kombinasjon med bendamustin, CVP eller annen kjemoimmunterapi. Rituksimabmonoterapi kan være særlig egnet ved splenisk marginalsonelymfom eller hos skrøpelige pasienter. BTK-hemmere er aktive ved residiv, men svensk tilgang og refusjon må kontrolleres [3].

Mantelcellelymfom

Mantelcellelymfom har vanligvis t(11;14), overuttrykk av cyklin D1 og et residiverende sykdomsforløp. Behandlingsvalget styres av symptomer, MIPI, Ki-67, morfologi, TP53-status og pasientens funksjonsnivå [9].

Yngre, robuste pasienter har tradisjonelt blitt behandlet med cytarabinbasert induksjon fulgt av autolog stamcelletransplantasjon og rituksimabvedlikehold. BTK-hemmere har fått en stadig større rolle både i første linje og ved residiv, noe som endrer indikasjonen for transplantasjon. Eldre pasienter behandles ofte med bendamustin og rituksimab eller annen mindre intensiv kjemoimmunterapi fulgt av vedlikehold.

Ved residiv er BTK-hemmere sentrale. CD19-rettet CAR-T-cellebehandling kan gi dype remisjoner etter svikt på BTK-hemmere. TP53-avvik og blastoid sykdom innebærer særlig dårlig effekt av konvensjonell cytostatikabehandling og bør føre til tidlig diskusjon om klinisk studie, målrettet behandling eller celleterapi.

Primært CNS-lymfom og andre særlige lokalisasjoner

Primært CNS-lymfom skal ikke behandles som systemisk diffust storcellet B-cellelymfom. Høydosemetotreksat, som passerer blod-hjerne-barrieren, utgjør behandlingsbasen, ofte i kombinasjon med rituksimab og andre CNS-aktive legemidler. Konsolidering kan skje med høydosebehandling og autolog stamcelletransplantasjon eller, hos utvalgte pasienter, strålebehandling. Høydosemetotreksat krever alkalinisering av urinen, hydrering, kalsiumfolinat (leukovorin) som rescue og nøyaktig bestemmelse av metotreksatkonsentrasjonen. Håndteringen skal sentraliseres [18].

Testikulært lymfom, brystimplantatassosiert anaplastisk storcellet lymfom, primære kutane lymfomer, intravaskulært storcellet B-cellelymfom og posttransplantasjonslymfoproliferativ sykdom krever organspesifikke behandlingsprinsipper og tverrfaglig vurdering.

Strålebehandling

Lymfomer er generelt strålefølsomme. Moderne ISRT rettes mot det opprinnelig affiserte vevet med marginer tilpasset anatomi, bildediagnostikk og behandlingsrespons. Teknikken har erstattet eldre behandling med store strålefelt [16].

Strålebehandling kan brukes:

• kurativt ved lokalisert indolent lymfom
• som del av kombinasjonsbehandling ved begrenset Hodgkins lymfom
• som konsolidering av gjenværende lokal høyrisikosykdom eller stor tumormasse
• ved isolert residiv
• palliativt mot smerte, kompresjon eller annen lokal påvirkning

Dose og målvolum bestemmes av histologi, lokalisasjon, behandlingsmål og forutgående systembehandling. Sene risikoer omfatter sekundær malignitet, kardiovaskulær sykdom, hypotyreose, lungeskade, infertilitet og organspesifikk dysfunksjon. Risikoen må veies mot muligheten for kurasjon eller langvarig lokal kontroll.

Behandling ved residiv og refraktær sykdom

Ved residiv skal følgende klarlegges:

1. Er det et reelt residiv eller en infeksiøs, inflammatorisk eller annen malign prosess?
2. Har den histologiske subtypen endret seg?
3. Hvor lang var forutgående remisjon?
4. Hvilke målstrukturer er fortsatt til stede?
5. Er pasienten kandidat for transplantasjon eller celleterapi?

Ny biopsi er særlig viktig etter lang remisjon, ved uvanlig residivlokalisasjon eller mistenkt transformasjon.

Ved sent residiv av aggressivt B-cellelymfom kan platinabasert salvagebehandling fulgt av autolog stamcelletransplantasjon være kurativ dersom sykdommen er behandlingsfølsom. Ved primær refraktæritet eller residiv innen 12 måneder er CD19-rettet CAR-T-cellebehandling nå en foretrukket andrelinjestrategi for mange pasienter [6,10].

CAR-T-celler kan gi langvarig sykdomsfri overlevelse hos omkring 30 til 40 prosent av tungt forbehandlede pasienter med storcellet B-cellelymfom. Behandlingen krever aferese, produksjonstid, lymfodepleterende cytostatika og behandling ved et sertifisert senter. Cytokinfrigjøringssyndrom forekommer hos omkring 50 til 90 prosent og alvorlig nevrotoksisitet hos en mindre andel [10].

Bispesifikke CD20/CD3-antistoffer, for eksempel glofitamab og epcoritamab, er ferdigproduserte og kan gi raske responser også etter CAR-T-cellebehandling. I studier av residiverende storcellet B-cellelymfom er komplett respons sett hos omkring 40 prosent. Evidensen for kurasjon er ennå svakere enn for CAR-T-celler [10]. En systematisk oversikt av 19 tidlige studier fant infeksjoner hos 38 til 60 prosent, varierende grad av cytokinfrigjøringssyndrom og hyppige cytopenier. Alvorlig nevrotoksisitet var uvanlig [19].

Støttebehandling

Tumorlysesyndrom

Risikovurdering skal gjøres før cytostatika, antistoffbehandling og iblant også før steroider. Høy risiko foreligger særlig ved Burkitt-lymfom, lymfoblastlymfom, stor tumorbyrde, høy LD, nedsatt nyrefunksjon eller svært behandlingsfølsom sykdom.

Forebyggende tiltak omfatter:

• adekvat intravenøs eller peroral hydrering
• tette kontroller av kalium, fosfat, kalsium, urat og kreatinin
• allopurinol ved lav til intermediær risiko
• rasburikase ved høy risiko eller etablert hyperurikemi
• innleggelse og telemetri ved uttalt risiko

Ved laboratoriemessig eller klinisk tumorlysesyndrom skal elektrolyttforstyrrelser behandles raskt og nefrolog kontaktes tidlig. Dialyse kan være nødvendig [20].

Infeksjonsprofylakse og vaksinasjon

Risikoen for febril nøytropeni bestemmes av regime, alder, komorbiditet, benmargsaffeksjon og tidligere infeksjoner. Primær G-CSF-profylakse anbefales når den forventede risikoen for febril nøytropeni er høy, og ofte ved R-CHOP hos pasienter fra 65 års alder. Infeksjonsrisikoen er størst under den første syklusen [8].

Profylakse mot Pneumocystis jirovecii, herpesvirus og soppinfeksjon skal vurderes ut fra regimet. Profylakse er særlig relevant ved langvarig høydosesteroidbehandling, purinanaloger, bendamustin, intensiv T-cellelymfombehandling, transplantasjon, CAR-T-celler og visse bispesifikke antistoffer.

Inaktiverte vaksiner kan gis, men responsen er ofte nedsatt under og etter B-celledepleterende behandling. Levende vaksiner skal unngås ved betydelig immunsuppresjon. Vaksinasjonsplanen bør samordnes før behandling når tiden tillater det.

Hepatitt B

Alle pasienter som skal få systemisk lymfombehandling, bør testes med HBsAg og anti-HBc, gjerne også anti-HBs. HBsAg-positive pasienter skal få antiviral profylakse. Også HBsAg-negative, anti-HBc-positive pasienter som skal behandles med anti-CD20-antistoff, CAR-T-celler eller annen uttalt B-celledepleterende behandling, bør som regel få profylakse. Entekavir eller tenofovir er førstevalgsalternativer [21].

Uten profylakse er HBV-reaktivering rapportert hos 8,3 til 25 prosent av pasienter med gjennomgått HBV-infeksjon som får rituksimab. Reaktivering kan inntreffe lenge etter avsluttet behandling. Profylaksens varighet og etterfølgende HBV-DNA-monitorering skal derfor planlegges sammen med infeksjons- eller hepatittspesialist [21].

Fertilitet

Fertilitetsspørsmålet skal tas opp før første behandling, ikke etter at behandlingen er startet. Menn bør tilbys spermiefrysing. For kvinner kan oocytt- eller embryofrysing, ovarialvevsfrysing og i visse tilfeller ovarial suppresjon vurderes. Metodevalget avhenger av alder, ovarialreserve, lymfomtype, behandlingsregime og hvor raskt behandlingen må starte [22,23].

ABVD har relativt lav gonadotoksisitet, mens alkylerende behandling, høydosebehandling med stamcellestøtte og bekkenbestråling innebærer betydelig større risiko. Etter intensiv BEACOPP er amenoré rapportert hos omkring 51 prosent av kvinner under 30 år og 95 prosent fra 30 års alder [22]. Ovarialvevsfrysing krever særlig forsiktighet ved lymfom med risiko for ovarial affeksjon.

Responsvurdering

Ved FDG-avide lymfomer brukes PET/CT og Deauvilleskalaen [1,2].

Poeng 1 til 3 tilsvarer vanligvis komplett metabolsk respons. Poeng 4 eller 5 kan bety gjenværende aktiv sykdom, men inflammatorisk opptak er en viktig feilkilde. Dersom resultatet skulle føre til salvagebehandling, høydosebehandling eller annen potensielt toksisk strategi, bør gjenværende fokal PET-positivitet om mulig verifiseres med biopsi.

Interim-PET skal bare brukes når resultatet har en forhåndsdefinert behandlingskonsekvens, tydeligst ved Hodgkins lymfom. Uplanlagt behandlingseskalering på grunn av en enkelt interim-PET kan forårsake overbehandling.

Endelig PET/CT utføres vanligvis flere uker etter avsluttet cytostatikabehandling og senere etter strålebehandling for å redusere risikoen for falskt positive inflammatoriske funn. Ved ikke FDG-avid sykdom brukes CT, organspesifikk undersøkelse, endoskopi, benmargsprøve eller kliniske parametere avhengig av diagnosen.

Oppfølging og prognose

Oppfølgingen skal tilpasses lymfomtype, residivrisiko, tidligere behandling og sene komplikasjoner. Konsultasjonene bør inneholde anamnese, status, blodstatus og rettede laboratorieprøver. Pasienten skal informeres om å søke lege ved nye lymfeknuter, B-symptomer, uforklarlig vekttap, nyoppstått smerte eller nevrologiske symptomer.

Rutinemessige gjentatte CT- eller PET/CT-undersøkelser hos symptomfrie pasienter etter komplett remisjon anbefales ikke generelt. De fleste klinisk betydningsfulle residiv oppdages gjennom symptomer, status eller laboratorieavvik, mens overvåkingsundersøkelser medfører stråling, falskt positive funn og ytterligere invasiv diagnostikk [1].

Etter kurativ behandling bør oppfølgingen også omfatte:

• hjerte- og karrisiko etter antrasyklin eller mediastinal strålebehandling
• lungefunksjon etter bleomycin eller torakal strålebehandling
• tyreoideafunksjon etter halsbestråling
• hypogonadisme, infertilitet og seksuell helse
• perifer nevropati etter vinkristin, brentuksimab vedotin eller polatuzumab
• sekundære maligniteter
• vaksinasjoner og immunglobulinmangel etter langvarig B-celledeplesjon
• psykisk helse, fatigue, arbeid og fysisk rehabilitering

Ved gastrisk MALT-lymfom kreves endoskopisk oppfølging med multiple biopsier, fordi histologisk remisjon kan drøye og risikoen for gastrisk adenokarsinom er forhøyet. Atrofisk gastritt og intestinal metaplasi påvirker behovet for langsiktig gastroskopisk overvåking [17].

Prognosen varierer sterkt. Klassisk Hodgkins lymfom, diffust storcellet B-cellelymfom, Burkitt-lymfom og ALK-positivt anaplastisk storcellet lymfom kan kureres også ved avansert stadium. Indolente lymfomer har ofte overlevelse over ti år, men preges av gjentatte behandlinger. Tidlig residiv, behandlingsrefraktæritet, transformasjon, TP53-avvik og redusert funksjonsnivå er gjennomgående ugunstige faktorer.

Når kurasjon ikke lenger er realistisk, skal behandlingsmålet uttrykkes tydelig. Palliativ lymfombehandling kan fortsatt gi betydelig symptomlindring og forlenget overlevelse, men behandlingsbyrden må veies mot forventet nytte. Tidlig palliativmedisinsk medvirkning er egnet ved refraktær sykdom, raskt synkende funksjonsnivå eller gjentatt sykehuskrevende toksisitet.

Kilder

1. Cheson BD et al. Recommendations for Initial Evaluation, Staging, and Response Assessment of Hodgkin and Non-Hodgkin Lymphoma: The Lugano Classification. Journal of Clinical Oncology 2014. PMID: 25113753
2. Ricard F et al. Application of the Lugano Classification for Initial Evaluation, Staging, and Response Assessment of Hodgkin and Non-Hodgkin Lymphoma: The PRoLoG Consensus Initiative, Part 1, Clinical. Journal of Nuclear Medicine 2023. PMID: 35835580
3. Peters A et al. Management of Marginal Zone Lymphoma: A Canadian Perspective. Current Oncology 2023. PMID: 36826096
4. Kaddu-Mulindwa D et al. Management of Extranodal Marginal Zone Lymphoma: Present and Upcoming Perspectives. Cancers 2022. PMID: 35740684
5. Frederiksen JK et al. Systematic Review of the Effectiveness of Fine-Needle Aspiration and/or Core Needle Biopsy for Subclassifying Lymphoma. Archives of Pathology and Laboratory Medicine 2015. PMID: 25611108
6. Tavakkoli M, Barta SK. 2024 Update: Advances in the Risk Stratification and Management of Large B-Cell Lymphoma. American Journal of Hematology 2023. PMID: 37647158
7. Jacobsen E. Follicular Lymphoma: 2023 Update on Diagnosis and Management. American Journal of Hematology 2022. PMID: 36255040
8. Lugtenburg PJ, Mutsaers PGNJ. How I Treat Older Patients with DLBCL in the Frontline Setting. Blood 2023. PMID: 36413153
9. Radhakrishnan VS et al. Mantle Cell Lymphoma: A Clinical Review of the Changing Treatment Paradigms with the Advent of Novel Therapies, and an Insight into Indian Data. Cancer Reports 2022. PMID: 34821081
10. Trabolsi A et al. Bispecific Antibodies and CAR-T Cells: Dueling Immunotherapies for Large B-Cell Lymphomas. Blood Cancer Journal 2024. PMID: 38331870
11. Lu X et al. Comparison of Chemotherapy Regimens Plus Rituximab in Adult Burkitt Lymphoma: A Single-Arm Meta-Analysis. Frontiers in Oncology 2022. PMID: 36620579
12. Horwitz S et al. Brentuximab Vedotin with Chemotherapy for CD30-Positive Peripheral T-Cell Lymphoma (ECHELON-2): A Global, Double-Blind, Randomised, Phase 3 Trial. Lancet 2019. PMID: 30522922
13. Gromowsky MJ et al. ALK-Positive Anaplastic Large Cell Lymphoma in Adults. Faculty Reviews 2023. PMID: 37655119
14. Rossi C et al. Classic Hodgkin Lymphoma: The LYSA Pragmatic Guidelines. European Journal of Cancer 2024. PMID: 39509848
15. Herrera AF et al. Nivolumab+AVD in Advanced-Stage Classic Hodgkin's Lymphoma. New England Journal of Medicine 2024. PMID: 39413375
16. Yahalom J et al. Modern Radiation Therapy for Extranodal Lymphomas: Field and Dose Guidelines from the International Lymphoma Radiation Oncology Group. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics 2015. PMID: 25863750
17. Matysiak-Budnik T et al. Clinical Management of Patients with Gastric MALT Lymphoma: A Gastroenterologist's Point of View. Cancers 2023. PMID: 37568627
18. Ferreri AJM et al. Primary Central Nervous System Lymphomas: EHA-ESMO Clinical Practice Guideline for Diagnosis, Treatment and Follow-up. Annals of Oncology 2024. PMID: 38839484
19. Bayly-McCredie E et al. Safety and Efficacy of Bispecific Antibodies in Adults with Large B-Cell Lymphomas: A Systematic Review of Clinical Trial Data. International Journal of Molecular Sciences 2024. PMID: 39273684
20. Jones GL et al. Guidelines for the Management of Tumour Lysis Syndrome in Adults and Children with Haematological Malignancies on Behalf of the British Committee for Standards in Haematology. British Journal of Haematology 2015. PMID: 25876990
21. Mak JWY et al. Prevention and Management of Hepatitis B Virus Reactivation in Patients with Hematological Malignancies in the Targeted Therapy Era. World Journal of Gastroenterology 2023. PMID: 37731995
22. Schüring AN et al. Practical Recommendations for Fertility Preservation in Women by the FertiPROTEKT Network. Part I: Indications for Fertility Preservation. Archives of Gynecology and Obstetrics 2018. PMID: 29177593
23. Schmidt KT, Andersen CY. Recommendations for Fertility Preservation in Patients with Lymphomas. Journal of Assisted Reproduction and Genetics 2012. PMID: 22562284