Lungekreft

Sammendrag

Lungekreft er en heterogen gruppe maligniteter som deles inn i ikke-småcellet lungekreft, omkring 85 prosent, og småcellet lungekreft. Histologisk subtype, stadium, allmenntilstand, lungefunksjon, komorbiditet og tumorens molekylære profil styrer behandlingen. Tobakksrøyking er den viktigste risikofaktoren, men 15 til 20 prosent av tilfellene globalt oppstår hos personer som aldri har røykt [1,2].

Vanlige symptomer er nyoppstått eller endret hoste, hemoptyse, dyspné, brystsmerter, residiverende pneumoni, heshet, vekttap og tretthet. Hodepine, fokalnevrologiske symptomer og skjelettsmerter kan skyldes metastaser. Lungekreft kan også oppdages som et asymptomatisk funn ved computertomografi.

Basisutredningen omfatter kontrastforsterket CT av thorax og øvre abdomen, histologisk eller cytologisk diagnostikk, stadieinndeling og vurdering av pasientens funksjonsnivå. PET-CT brukes før potensielt kurativ behandling og for å vurdere fjernmetastaser og mediastinale lymfeknuter. PET-CT kan ikke alene sikkert fastslå mediastinalt lymfeknutestadium, og funn som påvirker behandlingen må derfor ofte verifiseres med endobronkial ultralyd og nålebiopsi eller annen invasiv prøvetaking [3].

Ved avansert ikke-småcellet lungekreft kreves bred molekylær analyse og PD-L1-analyse før systemisk behandling velges. Behandlingsbare forandringer omfatter blant annet EGFR, ALK, ROS1, BRAF V600E, KRAS G12C, MET exon 14, RET, NTRK og HER2 [4,5]. Plasmaanalyse av sirkulerende tumor-DNA kan supplere vevsanalysen, men et negativt plasmafunn utelukker ikke en tumormutasjon [6].

Potensielt kurerbar ikke-småcellet lungekreft behandles vanligvis med kirurgi, stereotaktisk strålebehandling eller multimodal behandling. Perioperativ cytostatika, immunterapi og målrettet behandling har fått en stadig større rolle [7,8]. Ikke-resektabelt stadium III behandles vanligvis med samtidig kjemoradioterapi etterfulgt av konsoliderende immunterapi hos egnede pasienter. Metastatisk sykdom behandles med målrettet behandling ved relevant genomisk forandring, ellers med immunterapi, cytostatika eller en kombinasjon.

Begrenset småcellet lungekreft behandles vanligvis med samtidig platina- og etoposidbasert cytostatika og torakal strålebehandling. Ved utbredt småcellet lungekreft er platina og etoposid i kombinasjon med en PD-L1-hemmer etablert førstelinjebehandling for pasienter som tåler dette [9,10].

Tidlig integrering av palliativ behandling bedrer symptomkontroll, livskvalitet og behandlingsplanlegging ved avansert sykdom [11]. Røykeslutt skal tilbys også etter diagnose, fordi fortsatt røyking forverrer behandlingsresultatene og øker komplikasjonsrisikoen. Rådgivning kombinert med legemiddelbehandling gir best effekt [12].

Bakgrunn og epidemiologi

Lungekreft er blant de vanligste kreftsykdommene globalt og den hyppigste årsaken til kreftrelatert død. I 2022 ble det anslått at omkring 2,5 millioner nye tilfeller og 1,8 millioner dødsfall inntraff globalt [13]. Sykdommen diagnostiseres hovedsakelig hos eldre, men forekommer også hos yngre personer. Lungekreft hos ungdom og yngre voksne er sjelden og viser oftere adenokarsinomhistologi og forandringer i EGFR, ALK eller ROS1 enn lungekreft hos eldre [13].

Ikke-småcellet lungekreft utgjør omkring 85 prosent av tilfellene. De viktigste undergruppene er:

• Adenokarsinom
• Plateepitelkarsinom
• Storcellet og andre lavt differensierte karsinomer
• Sarkomatoide og andre sjeldne varianter

Småcellet lungekreft utgjør omtrent 13 til 15 prosent. Den kjennetegnes av rask vekst, tidlig hematogen spredning og initialt høy følsomhet for cytostatika og strålebehandling. Samtidig er residivrisikoen svært høy [9].

Risikofaktorer

Tobakksrøyking er den dominerende risikofaktoren. Risikoen øker med kumulativ eksponering, vanligvis uttrykt i pakkeår. Ett pakkeår tilsvarer 20 sigaretter daglig i ett år. Risikoen avtar etter røykeslutt, men forblir forhøyet i lang tid.

Andre etablerte eller sannsynlige risikofaktorer er:

• Passiv røyking
• Radon
• Asbest
• Kvartsstøv og visse andre yrkeseksponeringer
• Luftforurensning
• Tidligere strålebehandling mot brystkassen
• Lungefibrose og visse andre kroniske lungesykdommer
• Arvelig predisposisjon og lungekreft hos førstegradsslektning

Røyking og asbest har en mer enn additiv risikoøkende effekt. Yrkesanamnesen er derfor viktig, også lenge etter avsluttet eksponering.

Lungekreft hos personer som aldri har røykt

Personer som har røykt færre enn 100 sigaretter i løpet av livet, klassifiseres i epidemiologiske studier vanligvis som aldri-røykere. Lungekreft i denne gruppen utgjør anslagsvis 15 til 20 prosent av alle tilfeller. Flertallet er adenokarsinomer. EGFR-mutasjoner og ALK-fusjoner er betydelig vanligere enn hos personer med røykeanamnese, mens tumormutasjonsbyrden ofte er lavere [2].

Fravær av røykeanamnese må derfor ikke føre til at relevante symptomer eller radiologiske funn avfeies. Screening med lavdose-CT er derimot ikke etablert for aldri-røykere uten andre uttalte risikofaktorer.

Forebygging og screening

Det viktigste forebyggende tiltaket er å hindre tobakksdebut og støtte røykeslutt. Eksponering for radon, asbest og andre lungekarsinogener skal minimeres.

Screening med lavdose-CT reduserer lungekreftspesifikk dødelighet i høyrisikopopulasjoner med betydelig røykeanamnese. En Cochrane-oversikt med 11 randomiserte studier og 94 445 deltakere fant 21 prosent relativ reduksjon i lungekreftdødelighet, RR 0,79 med 95 prosent konfidensintervall 0,72 til 0,87. Total dødelighet ble redusert med 5 prosent. Antall som måtte screenes for å forhindre ett dødsfall av lungekreft, ble anslått til 226 [14].

Screening medfører samtidig:

• Falskt positive funn
• Gjentatte CT-undersøkelser
• Flere invasive undersøkelser
• Stråleeksponering
• Tilfeldige funn
• Risiko for overdiagnostikk

I den samme oversikten var invasive undersøkelser 2,6 ganger vanligere i screeninggruppen. Den anslåtte overdiagnostikken var 18 prosent, men usikkerheten var stor [14]. Screening skal derfor gjennomføres som et organisert program med standardisert nodulhåndtering, kvalitetssikring og tilgang til røykeavvenning. Nøyaktige svenske inklusjonskriterier og intervaller skal følge gjeldende nasjonalt program, fordi innføring og kriterier kan avvike fra internasjonale retningslinjer.

Klinisk bilde

Tidlige tumorer er ofte asymptomatiske. Symptombildet avhenger av tumorens sentrale eller perifere beliggenhet, regional spredning, fjernmetastaser og paraneoplastiske effekter.

Lokale og intratorakale symptomer

Vanlige symptomer er:

• Nyoppstått hoste
• Endret karakter på kronisk hoste
• Hemoptyse
• Dyspné
• Brystsmerter
• Pipende pust eller ensidige ronkier
• Residiverende eller behandlingsrefraktær pneumoni
• Atelektase
• Heshet på grunn av recurrensparese
• Dysfagi
• Pleuritiske smerter eller pleuravæske
• Ensidig diafragmaparese

Hemoptyse hos en person med risikofaktorer for lungekreft skal utredes raskt selv om røntgen thorax er normalt. Massiv hemoptyse er en akutt livstruende tilstand.

Pancoast-tumor i lungetoppen kan gi skulder- og armsmerter, muskelsvakhet eller sensibilitetsforstyrrelser særlig innenfor C8 til T2 samt Horners syndrom med ptose, miose og nedsatt svetting.

Allmennsymptomer

Uspesifikke symptomer er vanlige:

• Ufrivillig vekttap
• Appetittløshet
• Tretthet
• Nedsatt fysisk yteevne
• Feber eller nattesvette
• Muskeltap og kakeksi

En inflammatorisk respons, redusert matinntak og endret metabolisme kan til sammen gi raskt tap av muskelmasse. Vekt og ernæringsstatus bør dokumenteres allerede ved diagnose.

Metastasesymptomer

Vanlige metastaselokalisasjoner er hjerne, skjelett, lever, binyrer og kontralateral lunge.

Hjernemetastaser kan gi:

• Hodepine
• Kvalme og oppkast
• Kognitive endringer eller personlighetsendringer
• Fokalnevrologiske utfall
• Epileptisk anfall
• Balansevansker
• Redusert bevissthet

Skjelettmetastaser gir ofte fokale smerter og kan gi patologisk fraktur, ryggmargskompresjon eller hyperkalsemi. Nyoppståtte ryggsmerter sammen med svakhet, nedsatt følelse eller blæreforstyrrelser skal håndteres som mistenkt metastatisk ryggmargskompresjon.

Levermetastaser kan gi abdominalsmerter, hepatomegali, stigende leverprøver eller ikterus, men er ofte asymptomatiske.

Paraneoplastiske syndromer

Småcellet lungekreft er særlig assosiert med:

• SIADH med hyponatremi
• Ektopisk ACTH-produksjon og Cushings syndrom
• Lambert-Eatons myastene syndrom
• Paraneoplastisk encefalomyelitt eller sensorisk nevropati

Lambert-Eatons syndrom gir først og fremst proksimal muskelsvakhet, autonome symptomer og nedsatte reflekser. Nevrologiske paraneoplastiske symptomer kan gå forut for kreftdiagnosen [9].

Plateepitelkarsinom kan gi PTH-relatert hyperkalsemi. Hypertrofisk osteoartropati med trommestikkfingre, periostitt og leddsmerter forekommer hovedsakelig ved ikke-småcellet lungekreft.

Vena cava superior-syndrom

Obstruksjon av vena cava superior kan skyldes tumorkompresjon, karinnvekst eller trombose. Symptomene er hevelse i ansikt, hals og armer, dilaterte vener over brystkassen, hodepine, dyspné og ortopné. De fleste tilfeller utvikler seg gradvis, men stridor, cerebral påvirkning eller hemodynamisk ustabilitet krever akutt tiltak. Endovaskulær stenting kan gi rask symptomlindring, mens tumorspesifikk behandling velges ut fra histologi og klinisk situasjon [15].

Differensialdiagnoser

Differensialdiagnostikken avhenger av om pasienten søker for symptomer, en lungenodul, en sentral lungemasse, lymfeknuteforstørrelse eller pleuravæske.

En radiologisk bedring etter antibiotika taler for infeksjon, men utelukker ikke en bakenforliggende obstruerende tumor. Vedvarende infiltrat, særlig hos eldre eller røykere, skal følges til fullstendig regresjon eller en annen forklaring er dokumentert.

Utredning

Utredningen skal samtidig besvare fire spørsmål:

1. Er forandringen malign?
2. Hvilken histologisk og molekylær type foreligger?
3. Hvilket stadium har sykdommen?
4. Hvilken behandling kan pasienten tåle og ha nytte av?

Utredningen bør koordineres tverrfaglig slik at prøvetakingen gir tilstrekkelig materiale uten unødvendige eller gjentatte invasive inngrep.

Anamnese og status

Anamnesen skal omfatte:

• Symptomer og symptomvarighet
• Hemoptyse og infeksjonsanamnese
• Nåværende og tidligere tobakksbruk
• Pakkeår og tid siden røykeslutt
• Passiv røyking
• Yrkeseksponering for asbest, kvarts, dieseleksos og andre karsinogener
• Radoneksponering
• Tidligere kreft og kreftbehandling
• Komorbiditet, særlig hjerte- og lungesykdom
• Autoimmun sykdom, transplantasjon eller immunsuppresjon
• Legemidler, inkludert antikoagulantia
• Vekttap og ernæringsstatus
• Funksjonsnivå etter ECOG eller WHO
• Pasientens ønsker og sosiale forutsetninger

Status bør inkludere allmenntilstand, vekt, oksygenmetning, lunge- og hjerteauskultasjon, lymfeknutestasjoner, tegn på pleuravæske, nevrologisk status, skjelettømhet, leverforstørrelse, trommestikkfingre og tegn på vena cava superior-syndrom.

Laboratorieprøver

Prøvene tilpasses klinikken, men omfatter vanligvis:

• Hematologisk status
• Elektrolytter, inkludert natrium og kalsium
• Kreatinin og estimert glomerulær filtrasjonsrate
• Leverprøver
• Albumin
• CRP
• Glukose
• Koagulasjonsprøver før invasiv diagnostikk

LD kan gi prognostisk informasjon ved småcellet lungekreft, men er uspesifikk. Serumtumormarkører har ikke tilstrekkelig diagnostisk nøyaktighet til å bekrefte eller utelukke lungekreft og skal ikke erstatte bildediagnostikk eller vevsprøve.

Bildediagnostikk

Røntgen thorax

Røntgen thorax kan vise tumor, hilusforstørrelse, atelektase eller pleuravæske, men har utilstrekkelig sensitivitet til å utelukke lungekreft. Ved vedvarende klinisk mistanke skal CT utføres selv om røntgen thorax er normalt.

Computertomografi

Kontrastforsterket CT av thorax og øvre abdomen er standard. Undersøkelsen skal vurdere:

• Primærtumorens størrelse og lokalisasjon
• Relasjon til bronkier, kar, pleura, diafragma og mediastinum
• Separate lungenoduler
• Hilære og mediastinale lymfeknuter
• Pleuravæske eller pleurale metastaser
• Lever og binyrer
• Skjelettforandringer innenfor undersøkt område

PET-CT

FDG-PET-CT brukes hovedsakelig ved potensielt kurativt behandlingsopplegg og ved uklar metastasemistanke. Metoden kan identifisere uventede metastaser og bidra til å velge egnet biopsilokalisasjon.

Inflammasjon og infeksjon kan gi falskt positivt opptak. Små tumorer, subsolide noduler, mucinøse adenokarsinomer og karsinoider kan gi falskt negativt resultat. PET-CT har også begrenset oppløsning ved noduler med solid komponent mindre enn omkring 8 mm [16].

PET-CTs nøyaktighet er ikke tilstrekkelig til alene å avgjøre mediastinalt lymfeknutestadium. I en systematisk oversikt varierte sensitiviteten omkring 77 til 81 prosent og spesifisiteten omkring 79 til 90 prosent avhengig av kriterium, med betydelig heterogenitet mellom studiene [3].

Hjerneavbildning

MR caput med kontrast er mer sensitiv enn CT for små hjernemetastaser. Den bør utføres ved nevrologiske symptomer, småcellet lungekreft, lokalavansert ikke-småcellet lungekreft og når funnet kan endre kurativ eller systemisk behandling. Ved kontraindikasjon brukes kontrastforsterket CT.

Håndtering av lungenodul

En solitær lungenodul er en rundet forandring på opptil 30 mm omgitt av lungeparenkym. Større forandringer klassifiseres som lungemasser og har høyere sannsynlighet for malignitet.

Malignitetsrisikoen påvirkes av:

• Alder
• Røyking og annen karsinogeneksponering
• Tidligere kreft
• Familieanamnese
• Emfysem eller lungefibrose
• Nodulens diameter og volum
• Vekst over tid
• Spikulert eller lobulert kontur
• Lokalisasjon i overlapp
• Solid, delvis solid eller mattglasskarakter
• Størrelse og vekst av solid komponent

Størrelse er en sterk risikomarkør. I en aktuell oversikt ble malignitetsrisikoen angitt som mindre enn 1 prosent ved noduler under 5 mm, 2 til 6 prosent ved 5 til 9 mm, omkring 18 prosent ved 8 til 20 mm og mer enn 50 prosent ved minst 20 mm. Disse anslagene varierer imidlertid med populasjon og øvrige risikofaktorer [16].

Tidligere bilder skal alltid etterspørres. Vekst i en solid nodul defineres ofte som minst 2 mm økning i diameter. For subsolide noduler er også økt tetthet eller tilkomst av solid komponent av betydning. Validerte modeller, for eksempel Brock-modellen, kan støtte, men ikke erstatte, klinisk vurdering [16,17].

Lavrisikonoduler følges med CT etter standardisert protokoll. Ved intermediær risiko vurderes PET-CT, vevsprøve eller kortere radiologisk oppfølging. Ved høy risiko og operabel pasient kan diagnostisk reseksjon være aktuelt selv om en forutgående biopsi ikke har vært diagnostisk.

Vevsdiagnostikk

Prøvetaking velges ut fra tumorens lokalisasjon, mistenkt stadium, sikkerhet og behovet for materiale til histologi og molekylære analyser.

Bronkoskopi

Bronkoskopi er egnet ved sentrale tumorer, endobronkiale forandringer, atelektase eller når mediastinal prøvetaking er nødvendig. Biopsi, børsteprøve og skyllevæske kan kombineres. Små cytologiske prøver kan være diagnostiske, men gir iblant utilstrekkelig materiale for fullstendig molekylær analyse.

EBUS og EUS

Endobronkial ultralyd med transbronkial nåleaspirasjon, EBUS-TBNA, brukes til prøvetaking av mediastinale og hilære lymfeknuter. Endoskopisk ultralyd via øsofagus kan nå supplerende lymfeknutestasjoner og visse venstresidige binyreforandringer.

Ved negativ endoskopisk prøvetaking, men vedvarende sterk mistanke om mediastinal metastase, kan mediastinoskopi eller kirurgisk prøvetaking være nødvendig, særlig dersom resultatet avgjør om pasienten skal opereres.

Transtorakal biopsi

CT-veiledet transtorakal nålebiopsi er særlig nyttig ved perifere tumorer. Diagnostisk sensitivitet og spesifisitet er høy, men pneumotoraks er en vanlig komplikasjon. Drenasje kreves i omtrent 7 prosent i sammenstillinger, med høyere risiko ved emfysem, lang nålevei og gjentatte stikk [16].

Pleuraprøve

Ved pleuravæske utføres ultralydveiledet torakocentese for cytologi og vanlig pleuravæskeanalyse. Negativ cytologi utelukker ikke malign pleuravæske. Gjentatt prøvetaking, pleurabiopsi eller medisinsk torakoskopi kan da være nødvendig.

Biopsi av metastase

En overfladisk lymfeknute, levermetastase, skjelettmetastase eller annen lett tilgjengelig lesjon kan være det sikreste prøvetakingsstedet. Biopsi fra en metastase kan samtidig bekrefte stadium IV, forutsatt at funnet er representativt og ikke mistenkes å være en annen primærtumor.

Patologi og molekylær diagnostikk

WHO-klassifikasjonen tar utgangspunkt i morfologi, supplert med immunhistokjemi og molekylær diagnostikk. Små prøver skal håndteres sparsomt slik at tilstrekkelig materiale bevares til prediktive analyser [18].

Vanlige immunhistokjemiske markører er:

Ved avansert ikke-plateepiteldifferensiert ikke-småcellet lungekreft anbefales bred genomisk profilering. Det er ofte mer effektivt og mer vevsbesparende å bruke neste generasjons sekvensering enn å analysere ett gen om gangen [4].

Analysen bør tilpasses gjeldende behandlingsmuligheter og omfatte relevante forandringer i blant annet:

• EGFR
• ALK
• ROS1
• BRAF
• KRAS
• MET
• RET
• NTRK
• HER2

PD-L1 analyseres immunhistokjemisk og brukes sammen med histologi, sykdomsbyrde, kontraindikasjoner og molekylære funn for å velge immunterapi.

Plasmaanalyse av sirkulerende tumor-DNA er nyttig når vev mangler, prøvetaking er risikabel eller et raskt svar er nødvendig. Positive funn kan være behandlingsstyrende når metoden er validert. Et negativt funn må derimot følges av vevsanalyse dersom det er klinisk mulig, fordi mengden tumor-DNA i plasma kan være lav [6].

Vurdering før kurativ behandling

Før kirurgi kreves vurdering av:

• ECOG- eller WHO-funksjonsnivå
• Spirometri, særlig FEV1
• Diffusjonskapasitet
• Forventet postoperativ lungefunksjon
• Kardiovaskulær risiko
• Ernæringsstatus og skrøpelighet
• Evne til å gjennomføre rehabilitering

Ved usikker funksjonsreserve kan arbeidsbelastningstest eller kardiopulmonal belastningstest være nødvendig. Prehabilitering med fysisk trening, pusteøvelser, røykeslutt og ernæringsstøtte kan redusere komplikasjoner og lette restitusjonen [7].

Diagnostiske kriterier

Det finnes ikke noe enkeltstående klinisk eller radiologisk kriterium som sikkert fastslår lungekreft. Diagnosen krever normalt:

1. Histologisk eller cytologisk verifisering av malign epitelial lungetumor.
2. Klassifisering som ikke-småcellet eller småcellet lungekreft og, når mulig, mer spesifikk subtype.
3. Klinisk og radiologisk korrelasjon som taler for pulmonalt utgangspunkt.
4. Stadieinndeling etter TNM.
5. Prediktiv molekylær og immunhistokjemisk analyse når den kan påvirke behandlingen.

Hos en operabel pasient med en perifer nodul med sterk mistanke om malignitet kan kirurgisk reseksjon iblant gjennomføres uten forutgående nålebiopsi. Diagnosen fastslås da med frysesnitt eller endelig histopatologi. Dette forutsetter at sannsynligheten for malignitet er høy og at inngrepet er rimelig også med tanke på risikoen for benign diagnose.

TNM-klassifikasjon

TNM-systemet brukes for både ikke-småcellet og småcellet lungekreft:

• T beskriver primærtumorens størrelse og lokale utbredelse.
• N beskriver regional lymfeknutespredning.
• M beskriver fjernmetastaser, inkludert pleurale eller perikardiale metastaser og kontralaterale lungenoduler.

Stadium grupperes fra stadium I, lokalisert sykdom, til stadium IV, metastatisk sykdom. Nøyaktig TNM-versjon skal angis, fordi klassifikasjonen revideres over tid.

Småcellet lungekreft

Småcellet lungekreft stadieinndeles med TNM, men beskrives også praktisk som:

• Begrenset sykdom: stadium I til III som kan dekkes av et tolererbart definitivt strålefelt.
• Utbredt sykdom: stadium IV eller intratorakal sykdom som ikke sikkert kan dekkes av et slikt strålefelt.

Omtrent to tredjedeler har utbredt sykdom ved diagnose. MR caput inngår i stadieutredningen fordi hjernemetastaser er vanlige og kan være asymptomatiske [9].

Behandling

Alle behandlingsbeslutninger bør diskuteres på tverrfaglig møte. Målet kan være kurasjon, langvarig sykdomskontroll eller symptomlindring. Pasientens verdier, funksjonsnivå og komorbiditet skal veies inn sammen med tumorens stadium og biologi.

Røykeslutt og generelle tiltak

Røykeslutt skal tilbys aktivt også når kreft allerede er diagnostisert. Fortsatt røyking øker risikoen for postoperative komplikasjoner, behandlingsrelatert toksisitet, kardiovaskulær sykdom, ny primærtumor og dårligere overlevelse.

Effektiv behandling omfatter:

• Tydelig og empatisk anbefaling om å slutte
• Atferdsstøtte
• Nikotinlegemidler, vareniklin eller annet egnet legemiddel
• Planlagt oppfølging i minst én måned, gjerne lenger

I en Cochrane-oversikt økte rådgivning som startet under sykehusoppholdet og fortsatte lenger enn én måned sannsynligheten for røykeslutt, RR 1,36. Nikotinlegemidler økte også sannsynligheten, RR 1,33 [12].

Vaksinasjoner, behandling av KOLS, optimalisering av hjertesykdom, fysisk aktivitet og ernæringstiltak skal integreres i behandlingen. Evidensen for trening spesifikt ved manifest kreftkakeksi er fortsatt svært usikker, men individuelt tilpasset rehabilitering kan bedre funksjonen og bør ikke holdes tilbake utelukkende på grunn av avansert sykdom [19].

Ikke-småcellet lungekreft, stadium I og II

Kirurgi

Kirurgisk reseksjon er førstelinjebehandling for medisinsk operable pasienter med resektabel sykdom. Lobektomi med systematisk lymfeknuteprøvetaking eller disseksjon er tradisjonell standard. Anatomisk segmentreseksjon kan være egnet ved små perifere tumorer og begrenset lungereserve. Kilereseksjon gir mindre vevstap, men dårligere marginer og lymfeknutestadieinndeling og brukes mer selektivt.

Minimalt invasiv teknikk, som videoassistert eller robotassistert torakal kirurgi, reduserer ofte postoperative smerter og liggetid når onkologisk radikalitet kan opprettholdes.

Stereotaktisk strålebehandling

Stereotaktisk kroppsstrålebehandling er et standardalternativ ved tidlig, nodenegativ sykdom når pasienten ikke kan eller vil opereres. Metoden gir høy lokal kontroll. Sentrale eller ultrasentrale tumorer krever særskilt fraksjonering og risikovurdering på grunn av nærhet til store bronkier, øsofagus og kar.

Perioperativ systemisk behandling

Platinabasert adjuvant cytostatika anbefales som regel ved resesert stadium II og III og vurderes i visse høyrisikotilfeller av stadium IB. Behandlingen skal ikke erstattes av målrettet behandling uten tydelig støtte, fordi adjuvant cytostatika fortsatt kan gi nytte også ved EGFR-mutert kreft.

Neoadjuvant eller perioperativ immunterapi kombinert med cytostatika har bedret hendelsesfri overlevelse og patologisk respons ved resektabelt stadium II til III hos egnede pasienter uten EGFR- eller ALK-driverforandring. I flere randomiserte studier ga neoadjuvant kjemoimmunterapi bedre resultater enn cytostatika alene uten tydelig økning i risikoen for at operasjonen ikke kunne gjennomføres [7,20].

Ved komplett resesert EGFR-mutert kreft med klassisk sensibiliserende mutasjon kan adjuvant osimertinib gis etter vanlig vurdering av cytostatikaindikasjon. En Cochrane-oversikt fant bedret totaloverlevelse sammenlignet med placebo eller kun understøttende behandling, HR 0,54, men understreket gjenværende usikkerhet om optimal behandlingsvarighet og i hvilken grad effekten representerer kurasjon eller utsatt residiv [8].

Adjuvant eller perioperativ immunterapi velges ut fra stadium, PD-L1, histologi, tidligere neoadjuvant behandling, molekylær profil og kontraindikasjoner. Svensk refusjon og godkjent indikasjon kan være snevrere enn internasjonale retningslinjer, og derfor skal gjeldende nasjonalt handlingsprogram og legemiddelbeslutninger følges.

Ikke-småcellet lungekreft, stadium III

Stadium III er heterogent og omfatter alt fra potensielt resektabel tumor med begrenset mediastinal lymfeknutespredning til omfattende ikke-resektabel sykdom. Resektabilitet skal vurderes før behandling av et erfarent tverrfaglig team [21].

Mulige strategier er:

• Kirurgi innenfor et multimodalt opplegg for nøye selekterte pasienter
• Definitiv samtidig kjemoradioterapi
• Sekvensiell cytostatika og strålebehandling når samtidig behandling ikke tolereres
• Konsoliderende immunterapi etter gjennomført kjemoradioterapi hos egnede pasienter
• Palliativ systemisk behandling eller strålebehandling ved lavt funksjonsnivå eller svært omfattende sykdom

Samtidig kjemoradioterapi er mer effektiv, men mer toksisk enn sekvensiell behandling. Øsofagitt, pneumonitt, benmargssuppresjon og tretthet er viktige komplikasjoner. Mistenkt strålepneumonitt må skilles fra infeksjon, tumorprogresjon og immunrelatert pneumonitt.

Postoperativ strålebehandling gis ikke rutinemessig etter fullstendig reseksjon og adekvat lymfeknutedisseksjon, men vurderes ved mikroskopisk eller makroskopisk gjenværende tumor og i visse høyrisikotilfeller [7].

Metastatisk ikke-småcellet lungekreft

Målet er vanligvis å forlenge overlevelsen, redusere symptomer og bevare livskvalitet. Behandlingen styres av molekylær profil, PD-L1, histologi, metastasemønster, tidligere behandling og funksjonsnivå.

Tumor med genomisk driverforandring

Ved relevant behandlingsbar forandring er målrettet behandling normalt førstevalg. Eksempler er:

EGFR- og ALK-rettede legemidler gir generelt bedre respons og progresjonsfri overlevelse enn cytostatika når riktig biomarkør foreligger. CNS-aktivitet er viktig fordi hjernemetastaser er vanlige. For eksempel reduserer osimertinib risikoen for CNS-progresjon sammenlignet med eldre EGFR-hemmere, og moderne ALK-hemmere har betydelig bedre intrakraniell effekt enn crizotinib [5].

Ved progresjon bør man skille mellom:

• Enkeltstående progresjonslokalisasjon, oligoprogresjon
• Utbredt systemisk progresjon
• Progresjon kun i CNS
• Farmakologisk intoleranse
• Ny resistensmekanisme

Ved oligoprogresjon kan lokal strålebehandling eller kirurgi kombineres med fortsatt målrettet behandling. Ved mer omfattende progresjon vurderes ny vevs- eller plasmaanalyse for å identifisere resistensmekanisme og styre neste behandlingslinje.

Tumor uten behandlingsbar forandring

Ved fravær av driverforandring baseres førstelinjebehandlingen hovedsakelig på PD-L1, histologi, funksjonsnivå og kontraindikasjoner. Alternativene omfatter:

• Immunterapi som monoterapi ved høyt PD-L1-nivå hos egnet pasient
• Immunterapi kombinert med platinabasert cytostatika
• Cytostatika uten immunterapi ved kontraindikasjon
• Symptomlindrende behandling uten tumorrettet behandling når risikoen overstiger nytten

Valget mellom cisplatin og karboplatin påvirkes av nyrefunksjon, hørsel, nevropati, benmargsreserve og allmenntilstand. Pemetrexed brukes ved ikke-plateepiteldifferensiert kreft, men ikke ved plateepitelkarsinom. Antiangiogen behandling kan være aktuelt i utvalgte tilfeller, men unngås blant annet ved betydelig hemoptyse eller høy blødningsrisiko.

ASCOs levende retningslinjer oppdateres jevnlig fordi behandlingslandskapet endrer seg raskt, og de skiller tydelig mellom sykdom med og uten genomisk driverforandring [22,23].

Immunrelaterte bivirkninger

Immunterapi kan gi inflammasjon i praktisk talt alle organer, for eksempel:

• Pneumonitt
• Kolitt
• Hepatitt
• Tyreoiditt og hypofysitt
• Binyrebarksvikt
• Nefritt
• Myokarditt
• Dermatitt
• Artritt
• Nevrologiske syndromer

Nye symptomer under eller etter immunterapi skal vurderes som potensielt immunrelaterte. Ved grad 2 pauseres behandlingen ofte og kortikosteroider vurderes. Grad 3 krever vanligvis behandlingspause og høydose kortikosteroider med langsom nedtrapping over minst fire til seks uker. Grad 4 fører som regel til permanent seponering, med unntak for visse kontrollerbare endokrinopatier [24].

Oligometastatisk sykdom

Pasienter med et begrenset antall metastaser kan i selekterte tilfeller tilbys lokal behandling av samtlige kjente tumorlokalisasjoner, vanligvis stereotaktisk strålebehandling eller kirurgi, i kombinasjon med systemisk behandling. En felles retningslinje fra ASTRO og ESTRO vurderer lokal definitiv behandling som relevant når alle sykdomslokalisasjoner kan behandles trygt, vanligvis ved høyst fem distinkte metastaselokalisasjoner. Evidensen for overlevelsesgevinst er fortsatt begrenset, og beslutningen skal være tverrfaglig [25].

Småcellet lungekreft

Svært tidlig sykdom

Ved stadium I til IIA uten lymfeknutemetastaser kan kirurgi vurderes etter invasiv mediastinal stadieinndeling. Lobektomi med lymfeknutedisseksjon etterfølges av platina- og etoposidbasert cytostatika. Pasienter som ikke kan opereres, kan behandles med stereotaktisk eller konvensjonelt fraksjonert strålebehandling sammen med systemisk behandling [9,10].

Begrenset sykdom

Standard er samtidig cytostatika og torakal strålebehandling, vanligvis med cisplatin eller karboplatin og etoposid. Strålebehandlingen bør starte tidlig, helst med første eller andre cytostatikakur når pasientens tilstand og logistikken tillater det [10].

Torakal strålebehandling to ganger daglig er en veletablert standard. Behandling én gang daglig er et akseptert alternativ når to behandlinger per dag ikke er gjennomførbare eller hensiktsmessige.

Etter god behandlingsrespons vurderes profylaktisk kraniell bestråling. Den reduserer risikoen for hjernemetastaser, men kan gi nevrokognitive bivirkninger. Hos eldre, skrøpelige eller kognitivt sårbare pasienter skal nytten veies mot MR-basert oppfølging. MR caput skal utføres før beslutning [10].

Utbredt sykdom

Førstelinjebehandlingen for pasienter med tilstrekkelig funksjonsnivå er:

• Karboplatin eller cisplatin
• Etoposid
• Atezolizumab eller durvalumab, etterfulgt av vedlikehold med aktuell PD-L1-hemmer

I IMpower133 økte tillegg av atezolizumab medianoverlevelsen fra 10,3 til 12,3 måneder. I CASPIAN økte durvalumab medianoverlevelsen fra 10,3 til 13,0 måneder [9].

Ved hjernemetastaser velges rekkefølgen mellom systemisk behandling og strålebehandling ut fra nevrologiske symptomer. Symptomatiske metastaser krever ofte tidlig lokal behandling. Torakal konsoliderende strålebehandling kan vurderes ved behandlingsrespons og gjenværende intratorakal sykdom [10].

Ved residiv styrer tiden fra avsluttet behandling, tidligere respons, toksisitet og allmenntilstand valget. Rebehandling med platinakombinasjon kan være aktuelt ved sent residiv. Ved tidlig eller resistent residiv brukes andre cytostatika eller nyere behandling i henhold til gjeldende handlingsprogram og tilgjengelighet. Klinisk studie bør vurderes.

Symptomlindrende behandling

Pleuravæske

Asymptomatisk malign pleuravæske trenger ikke alltid å tappes. Ved symptomer bør en større diagnostisk og terapeutisk torakocentese avklare om dyspneen bedres og om lungen ekspanderer.

Ved residiverende symptomer og ekspanderbar lunge kan både talkpleurodese og tunnelert pleurakateter brukes. Ved ikke-ekspanderbar lunge eller mislykket pleurodese anbefales vanligvis tunnelert pleurakateter [26].

Hjernemetastaser

Behandlingsalternativene er:

• Kortikosteroid ved symptomgivende ødem
• Stereotaktisk strålekirurgi ved et begrenset antall egnede metastaser
• Kirurgi ved stor, symptomgivende eller diagnostisk uklar lesjon
• Helhjernebestråling ved utbredt sykdom
• CNS-aktiv målrettet behandling i visse molekylære undergrupper

Akutt nevrologisk forverring, hydrocephalus eller risiko for herniering krever umiddelbar spesialistvurdering.

Skjelettmetastaser

Smertefulle metastaser behandles ofte effektivt med palliativ strålebehandling. Ortoped eller ryggkirurg skal kontaktes ved instabilitet, truende fraktur eller ryggmargskompresjon. Antiresorptiv behandling kan redusere skjelettrelaterte hendelser, men krever vurdering av nyrefunksjon, kalsium og tannstatus.

Venøs tromboembolisme

Lungekreft medfører høy tromboserisiko. En metaanalyse anslo insidensen av venøs tromboembolisme til 6 prosent og av lungeemboli til 3 prosent. Avansert stadium, metastaser og cytostatika økte risikoen [27]. Nyoppstått dyspné, brystsmerter, takykardi eller beinhevelse skal derfor utredes med lav terskel. Valg av antikoagulasjon individualiseres ut fra blødningsrisiko, nyrefunksjon, interaksjoner og tumorlokalisasjon.

Tidlig palliativ behandling

Palliativ behandling skal ikke reserveres for livets sluttfase. Den bør integreres parallelt med tumorrettet behandling ved avansert sykdom. I en randomisert studie av metastatisk ikke-småcellet lungekreft bedret tidlig palliativ behandling livskvaliteten og reduserte depressive symptomer. Pasientene fikk mindre aggressiv behandling i livets sluttfase, og medianoverlevelsen var 11,6 sammenlignet med 8,9 måneder [11].

Oppfølging

Oppfølgingen skal tilpasses behandlingens formål, tumortype, residivrisiko, vedvarende bivirkninger og pasientens funksjonsnivå.

Etter behandling med kurativ intensjon ved ikke-småcellet lungekreft

Formålet er å:

• Oppdage behandlingsbart residiv
• Identifisere ny primær lungekreft
• Behandle kirurgiske og strålerelaterte komplikasjoner
• Følge lungefunksjon, ernæring og fysisk funksjon
• Støtte fortsatt røykfrihet
• Håndtere engstelse, depresjon og sosiale konsekvenser

Oppfølgingen omfatter klinisk vurdering og CT thorax, ofte hver sjette måned de første to årene og deretter årlig, men intervallene skal følge gjeldende nasjonalt handlingsprogram og tilpasses individuelt. PET-CT brukes ikke rutinemessig, men ved mistenkt residiv eller vanskelig tolkbare funn. En aktuell konsensus vektlegger strukturert CT-basert overvåking og tverrfaglig vurdering av nye funn [28].

Residivrisikoen er sterkt stadieavhengig. I en metaanalyse var residivfri overlevelse etter kirurgi omkring 82 prosent etter fem år ved stadium I og 34 prosent ved stadium III [29].

Under systemisk behandling

Følg:

• Symptomer og ECOG- eller WHO-funksjonsnivå
• Vekt og ernæringsstatus
• Hematologisk status, lever- og nyrefunksjon
• Behandlingsspesifikke laboratorieprøver
• Radiologisk respons
• Bivirkninger og legemiddelinteraksjoner
• Pasientrapporterte symptomer og livskvalitet

Radiologisk evaluering gjøres vanligvis etter to til tre behandlingskurer eller etter behandlingsspesifikk protokoll. Ved målrettet behandling og nye nevrologiske symptomer skal MR caput vurderes selv om øvrig sykdom er stabil.

Ved immunterapi skal immunrelaterte bivirkninger tas i betraktning også etter avsluttet behandling. Endokrin dysfunksjon kan bli permanent og kreve livslang hormonsubstitusjon.

Etter småcellet lungekreft

Småcellet lungekreft har høy residivrisiko, særlig de første to årene. Oppfølgingen er derfor tettere enn ved mange former for ikke-småcellet lungekreft og omfatter klinisk vurdering og CT.

Hos pasienter som ikke har fått profylaktisk kraniell bestråling, anbefales regelmessig MR caput fordi asymptomatiske metastaser kan oppdages i et behandlingsbart stadium. MR-basert overvåking er særlig viktig dersom den er valgt som alternativ til profylaktisk kraniell bestråling [10].

Senkomplikasjoner og rehabilitering

Oppfølgingen skal aktivt se etter:

• Postoperative smerter og nedsatt lungefunksjon
• Strålepneumonitt og senere lungefibrose
• Øsofagusstriktur
• Hjertepåvirkning etter torakal strålebehandling
• Nevropati, hørselstap og nyrepåvirkning etter platina
• Endokrin dysfunksjon etter immunterapi
• Osteoporose etter langvarig kortikosteroidbehandling
• Kognitiv påvirkning etter hjernebestråling
• Depresjon, angst og frykt for residiv
• Underernæring, sarkopeni og fysisk inaktivitet

Rehabiliteringen kan omfatte fysioterapi, pustetrening, ergoterapi, klinisk ernæringsfysiolog, psykologisk støtte, smertebehandling og arbeidsrettede tiltak. Trening og ernæringstiltak individualiseres og kombineres når det er mulig.

Symptomer som krever rask ny vurdering

Pasienten skal instrueres om å ta kontakt ved:

• Nyoppstått eller økende hemoptyse
• Raskt tiltakende dyspné
• Feber under cytostatikabehandling
• Nyoppstått hodepine, kramper eller fokalnevrologi
• Ryggsmerter med svakhet, følelsestap eller blæreforstyrrelser
• Hevelse i ansikt og armer
• Uttalt diaré, abdominalsmerter eller ikterus under immunterapi
• Brystsmerter, palpitasjoner eller synkope
• Ensidig beinhevelse eller mistenkt lungeemboli
• Raskt vekttap eller manglende evne til å spise og drikke

Kilder

1. Molina JR et al. Non-small cell lung cancer: epidemiology, risk factors, treatment, and survivorship. Mayo Clinic Proceedings 2008. PMID: 18452692
2. Murphy C et al. Lung Cancer in Nonsmoking Individuals: A Review. JAMA 2025. PMID: 41114991
3. Schmidt-Hansen M et al. PET-CT for assessing mediastinal lymph node involvement in patients with suspected resectable non-small cell lung cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014. PMID: 25393718
4. VanderLaan PA, Roy-Chowdhuri S. Current and future trends in non-small cell lung cancer biomarker testing: The American experience. Cancer Cytopathology 2020. PMID: 32885913
5. Gálffy G et al. Targeted therapeutic options in early and metastatic NSCLC-overview. Pathology Oncology Research 2024. PMID: 38605928
6. Li W et al. Liquid biopsy in lung cancer: significance in diagnostics, prediction, and treatment monitoring. Molecular Cancer 2022. PMID: 35057806
7. Jiao W et al. Clinical practice guidelines for perioperative multimodality treatment of non-small cell lung cancer. Chinese Medical Journal 2025. PMID: 40246578
8. Occhipinti M et al. Adjuvant epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitors (TKIs) for the treatment of people with resected stage I to III non-small-cell lung cancer and EGFR mutation. Cochrane Database of Systematic Reviews 2025. PMID: 40421698
9. Ganti AKP et al. Small Cell Lung Cancer, Version 2.2022, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Journal of the National Comprehensive Cancer Network 2021. PMID: 34902832
10. Simone CB 2nd et al. Radiation Therapy for Small Cell Lung Cancer: An ASTRO Clinical Practice Guideline. Practical Radiation Oncology 2020. PMID: 32222430
11. Temel JS et al. Early palliative care for patients with metastatic non-small-cell lung cancer. New England Journal of Medicine 2010. PMID: 20818875
12. Streck JM et al. Interventions for smoking cessation in hospitalised patients. Cochrane Database of Systematic Reviews 2024. PMID: 38770804
13. Sumiya R et al. Lung cancer in young individuals; risk factors and epidemiology. Journal of Thoracic Disease 2025. PMID: 40223949
14. Bonney A et al. Impact of low-dose computed tomography (LDCT) screening on lung cancer-related mortality. Cochrane Database of Systematic Reviews 2022. PMID: 35921047
15. Wright K et al. Malignant Superior Vena Cava Syndrome: A Scoping Review. Journal of Thoracic Oncology 2023. PMID: 37146753
16. Park S, Park SJ. Diagnostic approach for incidental pulmonary nodules. Korean Journal of Internal Medicine 2025. PMID: 40859810
17. Brims F et al. The TSANZ Practical Guide for Clinicians in the Management of Screen- and Incidentally-Detected Nodules. Respirology 2025. PMID: 40438947
18. Nicholson AG et al. The 2021 WHO Classification of Lung Tumors: Impact of Advances Since 2015. Journal of Thoracic Oncology 2022. PMID: 34808341
19. Grande AJ et al. Exercise for cancer cachexia in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2021. PMID: 33735441
20. Cuppens K et al. Immune checkpoint inhibition in early-stage non-small cell lung cancer. Lung Cancer 2024. PMID: 38896941
21. Eberhardt WE et al. 2nd ESMO Consensus Conference in Lung Cancer: locally advanced stage III non-small-cell lung cancer. Annals of Oncology 2015. PMID: 25897013
22. Jaiyesimi IA et al. Therapy for Stage IV Non-Small Cell Lung Cancer Without Driver Alterations: ASCO Living Guideline, Version 2023.3. Journal of Clinical Oncology 2024. PMID: 38417098
23. Bazhenova L et al. Therapy for Stage IV Non-Small Cell Lung Cancer With Driver Alterations: ASCO Living Guideline, Version 2024.2. Journal of Clinical Oncology 2024. PMID: 39531596
24. Schneider BJ et al. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: ASCO Guideline Update. Journal of Clinical Oncology 2021. PMID: 34724392
25. Iyengar P et al. Treatment of Oligometastatic Non-Small Cell Lung Cancer: An ASTRO/ESTRO Clinical Practice Guideline. Practical Radiation Oncology 2023. PMID: 37294262
26. Feller-Kopman DJ et al. Management of Malignant Pleural Effusions. An Official ATS/STS/STR Clinical Practice Guideline. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2018. PMID: 30272503
27. Yang R et al. Incidence and risk factors of VTE in lung cancer: a meta-analysis. Annals of Medicine 2024. PMID: 39183726
28. Sachithanandan A et al. Surgical consensus for screening, diagnosis, staging, multimodal management and surveillance of early-stage resectable non-small cell lung cancer (NSCLC) in Malaysia. Translational Lung Cancer Research 2025. PMID: 40799423
29. Rajaram R et al. Recurrence-Free Survival in Patients With Surgically Resected Non-Small Cell Lung Cancer: A Systematic Literature Review and Meta-Analysis. Chest 2024. PMID: 38065405