Herpes simplexvirus type 1-infeksjon: diagnostikk og behandling

Sammendrag

Herpes simplexvirus type 1 (HSV-1) gir oftest asymptomatisk infeksjon eller orolabial herpes, men kan også forårsake genital herpes, keratitt, encefalitt, neonatal infeksjon og disseminert sykdom. Etter primærinfeksjonen etableres livslang latens i sensoriske ganglier. Reaktivering kan gi kliniske residiv eller asymptomatisk virusutskillelse. Globalt anslås det at omkring to tredjedeler av personer under 50 år bærer HSV-1 [1].

Typiske, milde residiv av herpes labialis kan diagnostiseres klinisk. Ved genitale lesjoner, atypisk sykdom, immunsuppresjon eller organmanifestasjon bør diagnosen verifiseres med typebestemmende HSV-PCR fra fersk lesjon eller relevant kroppsvæske. HSV-serologi viser tidligere eksponering, men kan vanligvis ikke lokalisere infeksjonen eller fastslå årsaken til en aktuell lesjon. HSV-IgM bør ikke brukes for å skille primærinfeksjon fra reaktivering [2,3].

Behandlingens hastegrad avgjøres av lokalisasjon, alvorlighetsgrad og vertsfaktorer. Mild herpes labialis trenger ofte bare symptomlindring. Peroral antiviral behandling bør vurderes ved primær gingivostomatitt, omfattende eller smertefull mukokutan infeksjon, genital førstegangsinfeksjon, hyppige residiv og immunsuppresjon. Intravenøst aciklovir skal gis umiddelbart ved mistenkt encefalitt, neonatal herpes, disseminert infeksjon, HSV-hepatitt, uttalt immunsuppresjon eller når peroral behandling ikke er mulig. Øyesmerter, lysskyhet eller synspåvirkning krever akutt vurdering av øyelege. Lokal kortikosteroidbehandling i øyet må ikke innledes uten samtidig antiviral behandling og ordinasjon fra øyelege.

Bakgrunn og epidemiologi

HSV-1 er et kappekledd dobbelttrådet DNA-virus i familien Herpesviridae. HSV-1 og HSV-2 har betydelig genetisk og antigenisk likhet, men typebestemmelse er klinisk viktig. HSV-1 dominerer ved orolabial infeksjon, keratitt og sporadisk herpesencefalitt. Både HSV-1 og HSV-2 kan forårsake genital og neonatal infeksjon.

I en global modell basert på systematisk litteraturgjennomgang ble det anslått at 3,75 milliarder personer i alderen 0 til 49 år hadde HSV-1-infeksjon i 2016, tilsvarende 66,6 prosent. Omkring 3,58 milliarder ble vurdert å ha oral infeksjon og 122 til 192 millioner genital HSV-1-infeksjon. Seroprevalensen varierer betydelig mellom regioner og øker med alderen [1].

HSV-1 overføres ved direkte kontakt med infisert hud, slimhinne, spytt eller genitalt sekret. Smitte kan skje både under symptomgivende infeksjon og ved asymptomatisk virusutskillelse. Orolabial infeksjon erverves ofte i barndommen, mens genital HSV-1 vanligvis overføres ved oral-genital kontakt. Synkende HSV-1-seroprevalens blant barn i noen høyinntektsland har gjort flere unge voksne mottakelige for genital primærinfeksjon [4].

Inkubasjonstiden er vanligvis 2 til 12 dager. Etter lokal replikasjon transporteres viruset retrograd langs sensoriske aksoner og etablerer latens, oftest i trigeminusganglionet etter oral infeksjon og i sakrale ganglier etter genital infeksjon. Reaktivering kan utløses av blant annet feber, ultrafiolett lys, lokal vevsskade, kirurgi og immunsuppresjon. Mange reaktiveringer er subkliniske.

Genital HSV-1 har bedre prognose enn genital HSV-2 når det gjelder residiv og virusutskillelse. Klinikken ved den første episoden er imidlertid ikke pålitelig for typebestemmelse. Genital HSV-1 kan derfor ikke diagnostiseres bare ut fra lesjonenes lokalisasjon eller utseende [2,4].

Risikogrupper for komplisert sykdom

Risikoen for omfattende, langvarig eller visceral infeksjon er særlig høy ved:

• hematologisk malignitet og hematopoetisk stamcelletransplantasjon
• uttalt T-celledefekt
• avansert ubehandlet HIV-infeksjon
• behandling med høydose kortikosteroider eller annen kraftig immunsuppresjon
• nyfødtperioden
• graviditet, særlig ved primær genital infeksjon nær fødselen
• omfattende atopisk eksem eller annen uttalt hudbarriereskade.

Nyresvikt øker ikke i seg selv risikoen for HSV-disseminering, men øker risikoen for aciklovirtoksisitet.

Det finnes ingen godkjent vaksine mot HSV-1. Antiviral behandling hemmer aktiv replikasjon, men eliminerer ikke latent virus.

Patofysiologi av betydning for håndteringen

Aciklovir fosforyleres først av viralt tymidinkinase og deretter av cellulære enzymer. Den aktive metabolitten hemmer viralt DNA-polymerase og terminerer DNA-kjeden. Valaciklovir er et peroralt prodrug til aciklovir med bedre biotilgjengelighet. Famciklovir omdannes til penciklovir og virker gjennom en liknende mekanisme.

Legemidlene påvirker bare replikerende virus. Behandlingen har derfor størst effekt når den innledes i prodromalfasen eller tidlig etter at lesjonene har debutert. Den kurerer ikke latent infeksjon og forhindrer ikke sikkert framtidig reaktivering.

Aciklovirresistens skyldes oftest mutasjoner som gir tap eller endring av viralt tymidinkinase. Dette medfører vanligvis kryssresistens mot valaciklovir og ofte også famciklovir. Resistens er sjelden hos immunkompetente, men betydelig vanligere ved langvarig antiviral eksponering og uttalt immunsuppresjon [5,6]. Foskarnet krever ikke aktivering av viralt tymidinkinase og er derfor førstevalget ved klinisk betydningsfull aciklovirresistens.

Intravenøst aciklovir elimineres hovedsakelig renalt. Utilstrekkelig dosetilpasning, dehydrering eller rask infusjon øker risikoen for krystallnefropati og nevrotoksisitet. Nevrotoksisitet kan gi konfusjon, tremor, hallusinasjoner, myoklonier eller kramper og kan feiltolkes som progresjon av encefalitt.

Klinisk bilde

Primær oral infeksjon

De fleste primærinfeksjoner er asymptomatiske. Symptomgivende primær herpetisk gingivostomatitt ses først og fremst hos barn, men forekommer også hos ungdommer og voksne. Typiske funn er:

• feber, sykdomsfølelse og cervikal lymfeknuteforstørrelse
• uttalt gingivitt med rødhet, hevelse og lettblødende gingiva
• multiple smertefulle vesikler og erosjoner på lepper, gingiva, tunge, gane og bukkalslimhinne
• økt salivasjon, halitose og vansker med å spise eller drikke
• periorale lesjoner.

Vesiklene brister raskt og kan derfor mangle ved undersøkelsen. Erosjonene tilheler vanligvis uten arr innen 10 til 14 dager. Dehydrering er den viktigste tidlige komplikasjonen hos barn. Primær gingivostomatitt skal skilles fra residiverende aftøs stomatitt, som ikke gir generell gingivitt og vanligvis er begrenset til ikke-keratinisert munnslimhinne [7].

Herpes labialis

Reaktivering i trigeminusområdet gir oftest herpes labialis. Et prodrom med prikking, kløe, svie eller lokal ømhet følges av grupperte vesikler på rød bunn, vanligvis ved overgangen mellom hud og leppens røde del. Vesiklene går over i erosjoner og skorper. Tilhelingsforløpet er vanligvis 7 til 10 dager.

Hyppige, uttalte eller langvarige residiv bør vekke mistanke om immunsuppresjon, feil diagnose eller legemiddelresistens. Residiv på samme sted kan også utløses av tanninngrep, kirurgi eller sterk soleksponering.

Genital HSV-1-infeksjon

Førstegangsinfeksjon kan gi multiple bilaterale genitale eller perianale vesikler, pustler og smertefulle ulcerasjoner. Feber, lymfadenopati, dysuri, cervicitt, uretritt, proktitt, meningisme og sakral radikulitt kan forekomme. Urinretensjon kan skyldes sterke smerter eller autonom sakral påvirkning.

Klinikken kan være diskret og bestå av enkelte fissurer, erytem, svie eller tilbakevendende uspesifikk irritasjon. Genital HSV-1 og HSV-2 er klinisk uatskillelige, men genital HSV-1 gir betydelig færre senere residiv og mindre asymptomatisk virusutskillelse [2,4].

Herpetisk finger

Herpetisk finger gir smerter, hevelse og grupperte vesikler, ofte distalt på en finger eller rundt neglevollen. Regional lymfangitt og lymfadenitt kan forekomme. Tilstanden kan feiltolkes som bakteriell paronyki eller pulpaabscess. Kirurgisk incisjon skal unngås fordi den ikke behandler virusinfeksjonen og kan forårsake bakteriell superinfeksjon eller forsinket tilheling. Ukompliserte tilfeller tilheler ofte spontant [8].

Eczema herpeticum

Eczema herpeticum er en potensielt alvorlig, disseminert kutan HSV-infeksjon hos pasienter med først og fremst atopisk eksem. Klinikken består av raskt tilkommende, monomorfe vesikler, pustler eller stanseformede erosjoner, ofte innenfor eksemområder, sammen med smerter, feber og allmennpåvirkning. Lesjonene er mer ensartede enn ved bakterielt infisert eksem. Øyeaffeksjon, bakteriemi og visceral spredning kan forekomme [9].

Keratitt og annen øyeinfeksjon

HSV-keratitt kan gi ensidige smerter, fremmedlegemefølelse, økt tåreflod, lysskyhet, konjunktival injeksjon og nedsatt syn. Epitelial keratitt kjennetegnes av en dendrittisk eller geografisk korneal epiteldefekt. Stromal keratitt gir stromalt ødem, uklarhet, karinnvekst og iblant fremre uveitt.

Tidligere HSV-keratitt er en sterk risikofaktor for residiv. Tilbakevendende stromal keratitt kan forårsake arrdannelse, korneal fortynning og permanent synsnedsettelse. Fravær av samtidige leppeblemmer utelukker ikke okulær HSV-infeksjon.

Encefalitt

HSV-1 er en av de vanligste behandlingsbare årsakene til sporadisk encefalitt. Typiske manifestasjoner er akutt eller subakutt feber, hodepine, personlighetsendring, konfusjon, språkforstyrrelse, hukommelsespåvirkning, fokalnevrologi og epileptiske anfall. Temporallappsaffeksjon er karakteristisk, men ikke obligat.

Normalt celletall i cerebrospinalvæsken utelukker ikke herpesencefalitt, særlig ikke tidlig i forløpet eller hos immunsupprimerte. Forsinket aciklovirbehandling, særlig mer enn 48 timer etter innleggelse, er forbundet med dårligere prognose [10].

Neonatal og visceral infeksjon

Neonatal herpes debuterer ofte i de første leveukene og inndeles i:

1. infeksjon begrenset til hud, øyne og munn
2. CNS-infeksjon
3. disseminert infeksjon, ofte med lever-, lunge- og CNS-affeksjon.

Hudvesikler kan mangle. Sepsisliknende sykdom, hepatitt, koagulopati, pneumonitt, letargi, irritabilitet, dårlig matinntak eller kramper hos et nyfødt barn skal derfor foranledige HSV-diagnostikk og umiddelbar empirisk behandling [11,12].

Hos immunsupprimerte og gravide kan HSV forårsake øsofagitt, pneumonitt, hepatitt eller multiorgansvikt. HSV-hepatitt kan gi feber, svært høye aminotransferaser, leukopeni, trombocytopeni og koagulopati, iblant uten mukokutane lesjoner. Ubehandlet sykdom har svært høy mortalitet [13].

Utredning og diagnostikk

Initial klinisk vurdering

Vurder:

• lesjonenes debut, utvikling, lokalisasjon og eventuelle prodrom
• tidligere liknende episoder
• oral og seksuell eksponering
• feber, allmennpåvirkning, dehydrering og smerter
• øyesymptomer, nevrologiske symptomer og urinretensjon
• graviditet eller nyfødtperiode
• immunsuppresjon og tidligere antiviral behandling
• nyrefunksjon og samtidige nefrotoksiske legemidler.

Typisk residiverende herpes labialis hos en ellers frisk pasient trenger vanligvis ikke laboratorieverifisering. Genital, okulær, neonatal, nevrologisk, visceral eller atypisk infeksjon bør derimot utredes mikrobiologisk.

Prøvetaking fra hud og slimhinne

Typebestemmende nukleinsyreamplifisering, vanligvis PCR, er førstevalgsmetoden. PCR har høyere sensitivitet enn virusdyrking og påvirkes mindre av transportforholdene. Sammenliknet med dyrking har PCR i studier påvist 11 til 71 prosent flere positive prøver [2].

Prøven tas fra en fersk vesikkel eller fuktig erosjon:

1. fjern eventuell overfladisk skorpe
2. åpne forsiktig en intakt vesikkel hvis en slik finnes
3. roter prøvepinnen kraftig mot lesjonens bunn slik at infiserte epitelceller følger med
4. angi anatomisk lokalisasjon, sykdomsvarighet og ønske om typebestemmelse.

Sensitiviteten synker når lesjonen tilheler. En negativ prøve fra en tørr eller skorpebelagt lesjon utelukker derfor ikke HSV. Tilfeldig prøvetaking fra symptomfri hud eller slimhinne har lav diagnostisk treffsikkerhet fordi virusutskillelsen er intermitterende.

Virusdyrking kan brukes når PCR ikke er tilgjengelig, eller når levende isolat er nødvendig for fenotypisk resistensbestemmelse. Dyrkingens sensitivitet er omkring 80 prosent ved primær infeksjon, men bare 25 til 50 prosent ved residiverende eller tilhelende lesjoner [2]. Antigendeteksjon og Tzanck-utstryk har lavere sensitivitet og kan ikke sikkert skille HSV fra varicella-zostervirus.

Valg av prøve ved organmanifestasjon

Serologi

Typespesifikk serologi basert på glykoprotein G kan vise tidligere infeksjon med HSV-1 eller HSV-2. Antistoffer utvikles vanligvis innen 2 uker til 3 måneder og vedvarer deretter. Serokonversjon i parede prøver kan støtte nylig ervervet infeksjon [2].

Begrensningene er viktige:

• positiv HSV-1-IgG angir ikke om infeksjonen er oral eller genital
• positiv serologi viser ikke at en aktuell lesjon skyldes HSV
• en tidlig negativ prøve utelukker ikke ny infeksjon
• HSV-IgM kan være positiv ved både primærinfeksjon og reaktivering og har begrenset spesifisitet
• generell serologisk screening av asymptomatiske personer anbefales ikke [2,3].

Ved genital førstegangsepisode kan kombinasjonen av positiv HSV-PCR og initialt negativ typespesifikk IgG tale for nyervervet infeksjon. Dette kan være særlig relevant under graviditet.

Utredning ved mistenkt encefalitt

Lumbalpunksjon skal utføres raskt hvis det ikke foreligger kontraindikasjon. Analyser celler, protein, glukose, laktat, bakteriedyrking og HSV-PCR samt andre agens ut fra epidemiologi og klinikk. MR av hjernen har høyere sensitivitet enn CT og viser ofte temporale eller frontotemporale forandringer. EEG kan påvise fokal langsom aktivitet eller epileptiforme utladninger.

En negativ HSV-PCR svært tidlig i sykdomsforløpet kan være falsk negativ. Ved fortsatt sterk klinisk mistanke fortsettes aciklovir, og lumbalpunksjonen gjentas etter noen døgn. En positiv PCR i cerebrospinalvæske har i riktig klinisk sammenheng høy diagnostisk pålitelighet [14].

flowchart TD
A["Mistenkt HSV-1-infeksjon"] --> B["Vurder lokalisasjon,<br>allmenntilstand og risikogruppe"]
B --> C["Encefalitt, neonatal infeksjon,<br>visceral eller disseminert sykdom"]
C -->|"Ja"| D["Ta relevante PCR-prøver<br>og start intravenøst aciklovir"]
C -->|"Nei"| E["Øyesmerter, lysskyhet<br>eller synspåvirkning"]
E -->|"Ja"| F["Akutt vurdering av øyelege<br>og antiviral behandling"]
E -->|"Nei"| G["Genital, atypisk eller<br>utbredt mukokutan lesjon"]
G -->|"Ja"| H["Typebestemmende HSV-PCR<br>fra fersk lesjon"]
G -->|"Nei"| I["Typisk mildt residiv<br>av herpes labialis"]
I --> J["Klinisk diagnose,<br>symptomlindring eller tidlig episodebehandling"]
H --> K["Peroral behandling ved<br>indikasjon og rådgivning"]

Differensialdiagnoser

Bells parese har vært assosiert med HSV-1-reaktivering, men diagnosen er klinisk, og tilstanden skal ikke betraktes som bevist aktiv HSV-infeksjon. Kortikosteroider er den viktigste behandlingen. Tillegg av antiviralt legemiddel til kortikosteroider har i Cochrane-oversikten 2019 ikke vist noen sikker effekt på andelen med ufullstendig bedring, verken totalt (RR 0,81; 95 % KI 0,38–1,74; lav evidensgrad) eller ved alvorlig parese (RR 0,82; 95 % KI 0,57–1,17), men reduserte sene følgetilstander som synkinesier og krokodilletårer (RR 0,56; 95 % KI 0,36–0,87; moderat evidensgrad) [15].

Behandling

Allmenne prinsipper

Behandle tidlig når antiviral behandling er indisert. Vent ikke på PCR-svar ved encefalitt, neonatal herpes, eczema herpeticum med allmennpåvirkning, HSV-hepatitt eller disseminert infeksjon.

Sikre adekvat væsketilførsel og analgesi. Intravenøst aciklovir skal infunderes langsomt, vanligvis over minst én time. Kontroller kreatinin før behandlingen og fortløpende ved intravenøs behandling. Doseringsintervallet skal tilpasses nyrefunksjonen. Unngå om mulig samtidig behandling med andre nefrotoksiske legemidler.

Samlet dosetabell

Dosene nedenfor gjelder pasienter med normal nyrefunksjon. Behandling av barn, under graviditet, i nyfødtperioden og av øyemanifestasjoner bør tilpasses i samråd med relevant spesialist og lokale svenske retningslinjer.

Tilgang, godkjente indikasjoner og legemiddelformer kan være andre i Sverige enn i de internasjonale retningslinjene som dosene hovedsakelig er basert på. Kontroller derfor aktuell svensk produktinformasjon og regionale behandlingsprogram.

Primær herpetisk gingivostomatitt

Grunnbehandlingen er væske og analgesi. Små mengder kald drikke, ispinner og myk mat tolereres ofte bedre. Barn med utilstrekkelig væskeinntak, redusert urinproduksjon, slapphet eller sirkulatorisk påvirkning skal vurderes for sykehusinnleggelse.

Peroralt aciklovir har best dokumentasjon hvis det startes innen 72 timer, og bør først og fremst vurderes ved uttalte smerter, vansker med å spise eller drikke, omfattende lesjoner eller fortsatt nydannelse av lesjoner. I en randomisert studie hos barn forkortet aciklovir medianvarigheten av orale lesjoner fra 10 til 4 dager, av drikkevansker fra 6 til 3 dager og av virusutskillelse fra 5 til 1 dag [16]. En senere systematisk oversikt fant imidlertid at det samlede evidensgrunnlaget fortsatt er begrenset og i hovedsak bygger på denne studien [7].

Viskøs lidokainløsning og blandinger med antihistamin eller antacida har usikker nytte og kan medføre risiko for toksisitet hos små barn. De bør ikke brukes rutinemessig.

Herpes labialis

Milde residiv trenger vanligvis ingen antiviral behandling. Beskyttende mykgjørende krem, paracetamol eller NSAID kan brukes. Unngå å berøre lesjonene og vær nøye med håndhygienen.

Ved uttalte eller plagsomme residiv er pasientinitiert tidlig peroral behandling mer praktisk enn å oppsøke lege etter at vesiklene har debutert. Valaciklovir 2 g to ganger med 12 timers intervall i løpet av ett døgn er et etablert korttidsregime. Topikale antivirale legemidler har mindre effekt. Penciklovirkrem hver annen time i våken tilstand forkortet i en stor randomisert studie median tilhelingstid med 0,7 døgn, fra 5,5 til 4,8 døgn [17].

Ved minst cirka 6 klinisk betydningsfulle residiv per år, uttalt psykososial påvirkning eller forutsigbare alvorlige utbrudd kan suppressiv behandling vurderes. Aciklovir 400 mg to ganger daglig reduserte antallet kliniske residiv med 53 prosent i en mindre randomisert studie [18]. En Cochrane-oversikt fant at langvarig peroral antiviral behandling reduserer residiv, men at den absolutte kliniske gevinsten ofte er liten [19].

Genital HSV-1

Alle førstegangsepisoder bør behandles peroralt fordi sykdomsforløpet kan bli langvarig og komplikasjoner kan oppstå. Valaciklovir 1 g to ganger daglig eller aciklovir 400 mg tre ganger daglig gis i 7 til 10 dager. Forleng behandlingen hvis tilhelingen ikke er komplett etter 10 dager [3].

Episodebehandling av residiv skal startes i prodromet eller innen ett døgn etter at lesjonene har debutert. Fordi genital HSV-1 vanligvis residiverer sjelden, er kontinuerlig suppressiv behandling sjeldnere begrunnet enn ved HSV-2. Den kan vurderes etter felles beslutning ved tilbakevendende verifiserte og klinisk betydningsfulle episoder.

Rådgivningen skal omfatte at:

• infeksjonen er livslang, men at genital HSV-1 vanligvis residiverer sjelden
• smitte kan skje uten synlige lesjoner
• seksuell kontakt bør unngås ved prodrom eller lesjoner
• kondom reduserer, men eliminerer ikke smitterisikoen, fordi infisert hud kan ligge utenfor det dekkede området
• oral-genital kontakt kan overføre HSV-1
• annen STI-prøvetaking bør tilbys ut fra anamnese og risiko [3].

Eczema herpeticum og immunsuppresjon

Eczema herpeticum skal behandles systemisk uten å avvente prøvesvar. Mild, begrenset sykdom hos en upåvirket pasient kan iblant behandles peroralt etter spesialistvurdering. Ved feber, allmennpåvirkning, omfattende utbredelse, lesjoner nær øyet, spedbarnsalder eller immunsuppresjon gis intravenøst aciklovir.

Bakteriell superinfeksjon er vanlig og behandles parallelt når det foreligger kliniske tegn, men antibiotika erstatter ikke antiviral behandling. Lesjoner nær øyet krever vurdering av øyelege.

Immunsupprimerte pasienter med mukokutan HSV behandles ofte lenger, minst 7 til 14 dager og til lesjonene er tydelig tilhelet. Ved alvorlig eller disseminert infeksjon brukes intravenøst aciklovir. Hos kreftpasienter anbefales peroral behandling ved mild til moderat sykdom og intravenøst aciklovir ved visceral eller disseminert infeksjon [13].

HSV-keratitt

Mistenkt HSV-keratitt skal håndteres akutt av øyelege. Kontaktlinser skal fjernes. Behandlingen styres av om infeksjonen er epitelial, stromal, endotelial eller forbundet med uveitt.

Epitelial keratitt behandles med lokalt eller peroralt antiviralt legemiddel. Kortikosteroid som monoterapi er kontraindisert fordi epiteldefekten kan forverres. Stromal keratitt behandles derimot ofte med lokal kortikosteroid under samtidig antiviral dekning. Randomiserte data viser at tillegg av lokal kortikosteroid reduserer risikoen for vedvarende eller progredierende stromal keratouveitt med omkring 68 prosent [20]. Systematiske oversikter støtter antiviral behandling ved epitelial keratitt og kortikosteroid sammen med antiviral behandling ved stromal sykdom [21].

Etter gjennomgått okulær HSV reduserte aciklovir 400 mg to ganger daglig i 12 måneder risikoen for okulært residiv fra 32 til 19 prosent. Hos pasienter med tidligere stromal keratitt ble risikoen for nytt stromalt residiv redusert fra 28 til 14 prosent [22]. Profylakse er derfor særlig relevant etter stromal keratitt, multiple residiv eller korneal transplantasjon.

Herpesencefalitt

Gi aciklovir 10 mg/kg intravenøst hver 8. time umiddelbart når encefalitt mistenkes. Behandlingen skal ikke forsinkes av MR, lumbalpunksjon eller transport. Empirisk behandling mot bakteriell meningitt gis parallelt når slik ikke kan utelukkes.

Anbefalt behandlingstid er 14 til 21 dager. Mange spesialister bruker 21 dager ved immunsuppresjon, omfattende sykdom eller vedvarende positiv HSV-PCR. Ny lumbalpunksjon mot slutten av behandlingen bør vurderes hos immunsupprimerte, ved utilfredsstillende bedring og ved neonatal sykdom.

Aciklovir ble etablert som førstevalgsbehandling etter en randomisert studie der mortaliteten ved biopsiverifisert herpesencefalitt var 28 prosent med aciklovir sammenliknet med 54 prosent med vidarabin. Normal funksjon etter seks måneder ble sett hos henholdsvis 38 og 14 prosent [23].

Behandle epileptiske anfall etter vanlige prinsipper. Rutinemessig kortikosteroidbehandling anbefales ikke fordi evidensen er utilstrekkelig. Intensivbehandling kan være nødvendig ved bevissthetssenkning, status epilepticus, truet luftvei eller intrakranial trykkstigning.

Neonatal og visceral sykdom

Ved mistenkt neonatal herpes gis aciklovir 20 mg/kg intravenøst hver 8. time før PCR-svar. Behandlingstiden er vanligvis 14 dager ved sykdom begrenset til hud, øyne og munn og minst 21 dager ved CNS- eller disseminert sykdom. Ved CNS-infeksjon bør cerebrospinalvæsken analyseres på nytt før behandlingen avsluttes, og behandlingen forlenges hvis HSV-PCR fortsatt er positiv [11,12].

Mistenkt HSV-hepatitt, pneumonitt eller annen visceral sykdom behandles med aciklovir 10 mg/kg intravenøst hver 8. time, vanligvis i 14 til 21 dager. Ved fulminant leversvikt skal behandlingen innledes empirisk hos en gravid eller immunsupprimert pasient med forenlig klinikk, fordi fravær av hudlesjoner er vanlig og diagnostisk forsinkelse kan være fatal [13].

Graviditet

Ny genital infeksjon nær fødselen innebærer klart høyere neonatal smitterisiko enn residiverende infeksjon. Ved genitale lesjoner hos en gravid uten tidligere kjent herpes bør det tas typebestemmende PCR og typespesifikk serologi. Førstegangsinfeksjon behandles med aciklovir eller valaciklovir. Den franske retningslinjen (CNGOF 2018) anbefaler antiviral profylakse fra graviditetsuke 36 til fødselen hos kvinner som har hatt en førstegangsepisode eller et residiv av genital herpes under graviditeten (grad B), men ikke rutinemessig ved bare tidligere genital herpes. Keisersnitt anbefales ved mistenkt eller bekreftet førstegangsepisode ved fødselsstart (grad B), hvis førstegangsepisoden har inntruffet mindre enn 6 uker før fødselen, eller ved prematur vannavgang ved fullgått svangerskap (konsensus). Ved residiv ved fødselsstart vurderes keisersnitt først og fremst hvis hinnene er intakte [24].

Svensk obstetrisk praksis og de eksakte indikasjonene for profylakse og keisersnitt kan avvike fra enkelte internasjonale retningslinjer. Håndteringen bør derfor skje etter aktuelt regionalt svensk behandlingsprogram og i samråd mellom obstetriker, infeksjonsmedisiner, virolog og neonatolog.

Mistenkt antiviral resistens

Mistenk resistens når lesjoner progredierer, nye satellittlesjoner oppstår, eller tydelig bedring mangler etter 7 til 10 døgn til tross for adekvat dose, etterlevelse og absorpsjon. Kontroller først diagnose, dose, nyretilpasning og legemiddelinntak.

Ta ny lesjonsprøve for HSV-PCR og om mulig virusdyrking for fenotypisk resistensbestemmelse. Genotypisk analyse av tymidinkinase- og DNA-polymerasegener kan gi raskere resultat, men tolkningen er kompleks. Klinisk vurdering og laboratoriefunn stemmer ikke alltid overens [5].

Ved sterk mistanke hos en alvorlig immunsupprimert pasient skal bytte til foskarnet ikke forsinkes i påvente av resistenssvar. Foskarnet kan gi uttalt nefrotoksisitet, hypokalsemi, hypomagnesemi, hypokalemi, fosfatforstyrrelser og genital ulcerasjon. Behandlingen skal derfor håndteres av infeksjonsmedisiner med tett overvåking.

Oppfølging og prognose

Ukomplisert herpes labialis og gingivostomatitt tilheler vanligvis uten arr. Vurder på nytt hvis lesjonene vedvarer lenger enn 10 til 14 dager, hvis nye lesjoner fortsetter å komme til, hvis smertene øker, eller hvis pasienten utvikler feber, dehydrering, nevrologiske symptomer eller øyeplager.

Ved suppressiv behandling dokumenteres residivfrekvensen før start. Revurder behovet etter 4 til 12 måneder gjennom en behandlingspause når det er klinisk hensiktsmessig. Langvarig antiviral behandling hos immunkompetente tolereres som regel godt, men det bør tas hensyn til nyrefunksjon og legemiddelinteraksjoner hos eldre og multisyke.

Etter HSV-keratitt er oppfølging hos øyelege nødvendig med kontroll av synsskarphet, korneal arrdannelse, intraokulært trykk og residiv. Pasienten skal oppsøke lege akutt ved nye smerter, lysskyhet eller synsforverring.

Etter herpesencefalitt er nevrokognitive restsymptomer vanlige også når motorikken er gjenvunnet. Hukommelsessvikt, språkproblemer, epilepsi, atferdsendring, tretthet og depresjon skal etterspørres. Oppfølgingen bør omfatte nevrologisk vurdering, nevropsykologisk testing og individuelt tilpasset rehabilitering [14]. Til tross for antiviral behandling vedvarer betydelig mortalitet og risiko for funksjonsnedsettelse.

Barn som er behandlet for neonatal herpes, trenger langvarig barnenevrologisk, audiologisk og oftalmologisk oppfølging. Etter CNS- eller disseminert sykdom er risikoen for vedvarende avvik i den nevrologiske utviklingen betydelig. Peroral suppressiv behandling etter den intravenøse kuren brukes i neonatologisk spesialisthelsetjeneste og har vært assosiert med bedre nevrologisk utfall etter CNS-infeksjon [12].

Kilder

1. James C et al. Herpes simplex virus: global infection prevalence and incidence estimates, 2016. Bulletin of the World Health Organization 2020. PMID: 32514197
2. LeGoff J et al. Diagnosis of genital herpes simplex virus infection in the clinical laboratory. Virology Journal 2014. PMID: 24885431
3. Workowski KA et al. Sexually Transmitted Infections Treatment Guidelines, 2021. MMWR Recommendations and Reports 2021. PMID: 34292926
4. Sauerbrei A. Optimal management of genital herpes: current perspectives. Infection and Drug Resistance 2016. PMID: 27358569
5. Dähne T et al. Herpes simplex virus and drug resistance-comprehensive update on resistance mutations and implications for clinical management: a narrative review. Clinical Microbiology and Infection 2025. PMID: 40349973
6. Piret J, Boivin G. Resistance of herpes simplex viruses to nucleoside analogues: mechanisms, prevalence, and management. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2011. PMID: 21078929
7. Coppola N et al. Supportive care and antiviral treatments in primary herpetic gingivostomatitis: a systematic review. Clinical Oral Investigations 2023. PMID: 37733027
8. Rerucha CM et al. Acute Hand Infections. American Family Physician 2019. PMID: 30763047
9. Wetzel S, Wollenberg A. Eczema herpeticatum. Der Hautarzt 2004. PMID: 15150652
10. Solomon T et al. Management of suspected viral encephalitis in adults: Association of British Neurologists and British Infection Association National Guidelines. Journal of Infection 2012. PMID: 22120595
11. Jones CA et al. Antiviral agents for treatment of herpes simplex virus infection in neonates. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009. PMID: 19588350
12. Grupo de Trabajo de Infección Neonatal por virus herpes simplex de la Sociedad Española de Infectología Pediátrica. The Spanish Society of Paediatric Infectious Diseases guidelines on the prevention, diagnosis and treatment of neonatal herpes simplex infections. Anales de Pediatría 2018. PMID: 29453157
13. Tayyar R, Ho D. Herpes Simplex Virus and Varicella Zoster Virus Infections in Cancer Patients. Viruses 2023. PMID: 36851652
14. Studahl M et al. Acute viral infections of the central nervous system in immunocompetent adults: diagnosis and management. Drugs 2013. PMID: 23377760
15. Gagyor I et al. Antiviral treatment for Bell's palsy (idiopathic facial paralysis). Cochrane Database of Systematic Reviews 2019. PMID: 31486071
16. Amir J et al. Treatment of herpes simplex gingivostomatitis with aciclovir in children: a randomised double blind placebo controlled study. BMJ 1997. PMID: 9224082
17. Spruance SL et al. Penciclovir cream for the treatment of herpes simplex labialis. A randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. JAMA 1997. PMID: 9134943
18. Rooney JF et al. Oral acyclovir to suppress frequently recurrent herpes labialis. A double-blind, placebo-controlled trial. Annals of Internal Medicine 1993. PMID: 8380540
19. Chi CC et al. Interventions for prevention of herpes simplex labialis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015. PMID: 26252373
20. Wilhelmus KR et al. Herpetic Eye Disease Study. A controlled trial of topical corticosteroids for herpes simplex stromal keratitis. Ophthalmology 1994. PMID: 7997324
21. Guess S et al. Evidence-based treatment of herpes simplex virus keratitis: a systematic review. The Ocular Surface 2007. PMID: 17660897
22. Herpetic Eye Disease Study Group. Acyclovir for the prevention of recurrent herpes simplex virus eye disease. New England Journal of Medicine 1998. PMID: 9696640
23. Whitley RJ et al. Vidarabine versus acyclovir therapy in herpes simplex encephalitis. New England Journal of Medicine 1986. PMID: 3001520
24. Sénat MV et al. Prevention and management of genital herpes simplex infection during pregnancy and delivery: Guidelines from the French College of Gynaecologists and Obstetricians. European Journal of Obstetrics and Gynecology and Reproductive Biology 2018. PMID: 29571124