Hereditært angioødem: diagnostikk, akutt behandling og profylakse

Sammendrag

Hereditært angioødem, HAE, er en sjelden gruppe arvelige sykdommer med gjentatte, ikke-kløende hevelser i hud, gastrointestinalkanal og øvre luftveier. Den vanligste formen skyldes mangelfull mengde eller funksjon av C1-inhibitor, HAE-C1INH. Ødemet er bradykininmediert og svarer derfor ikke på antihistaminer, glukokortikoider eller adrenalin. Mistenk HAE ved gjentatte angioødem uten urtikaria, uforklarte magesmerteanfall, langsomt progredierende hevelse eller hereditet. Diagnostikken bygger på samtidig analyse av C4, C1-inhibitorkonsentrasjon og C1-inhibitorfunksjon, med ny prøve ved avvikende resultat. Normal C4 utelukker ikke HAE. Ved sen sykdomsdebut uten hereditet skal ervervet C1-inhibitormangel vurderes, og C1q analyseres. HAE med normal C1-inhibitor krever spesialistutredning, ofte med genetisk analyse og systematisk utelukkelse av mastcellemediert eller legemiddelutløst angioødem.

Alle anfall som påvirker eller kan påvirke luftveien, skal behandles umiddelbart, samtidig som luftveien sikres. Også andre anfall bør behandles tidlig. Førstevalg er plasmafremstilt C1-inhibitorkonsentrat, ikatibant eller rekombinant C1-inhibitor. Pasienten bør ha minst to behandlingsdoser tilgjengelig og læres opp i selvadministrering. Korttidsprofylakse med intravenøst plasmafremstilt C1-inhibitorkonsentrat bør vurderes før tannekstraksjon, kirurgi, endoskopi, intubasjon og andre inngrep som traumatiserer munnhule eller øvre luftvei. Langtidsprofylakse skal tilbys ut fra sykdomskontroll, anfallenes konsekvenser, pasientens livssituasjon og ønsker, ikke bare ut fra anfallsfrekvens. Førstevalg er lanadelumab, berotralstat eller C1-inhibitorkonsentrat. Garadacimab er et nyere alternativ med dokumentert effekt, men svensk tilgjengelighet og refusjon må kontrolleres. Plasmafremstilt C1-inhibitorkonsentrat er førstevalg under graviditet og amming.

Bakgrunn og epidemiologi

HAE omfatter flere arvelige tilstander med gjentatte angioødem. Den klinisk viktigste og best studerte gruppen er HAE-C1INH, som deles inn i:

• HAE type 1, med lav konsentrasjon og lav funksjon av C1-inhibitor.
• HAE type 2, med normal eller forhøyet konsentrasjon, men lav funksjon av C1-inhibitor.
• HAE med normal C1-inhibitor, HAE-nC1INH, der konsentrasjon og funksjon er normale, og der en sykdomsgivende genetisk variant iblant kan identifiseres.

HAE-C1INH har en anslått prevalens omkring 1 per 50 000 personer. Populasjonsstudier har rapportert omkring 1,1 til 1,6 tilfeller per 100 000 innbyggere. Type 1 utgjør omtrent 85 prosent og type 2 omtrent 15 prosent av HAE-C1INH [1]. Forekomsten ser ikke ut til å skille seg vesentlig mellom kjønnene eller mellom etniske grupper.

HAE-C1INH skyldes vanligvis en heterozygot sykdomsgivende variant i SERPING1 og nedarves autosomalt dominant. Hvert barn av en affisert forelder har 50 prosents risiko for å arve varianten. Omkring 20 til 25 prosent av pasientene mangler kjent hereditet, vanligvis på grunn av en de novo-variant. Negativ familieanamnese utelukker derfor ikke HAE [2].

Symptomene begynner ofte i barndommen eller tidlige tenår, med en medianalder omkring 10 til 11 år. Tidlig sykdomsdebut er ofte forbundet med alvorligere sykdom. Anfallsfrekvensen kan øke i puberteten og påvirkes hos noen kvinner tydelig av menstruasjon, graviditet eller eksogent østrogen [3].

HAE-nC1INH er betydelig sjeldnere, og prevalensen er usikker. Sykdomsgivende varianter er beskrevet i blant annet F12, PLG, ANGPT1, KNG1, MYOF og HS3ST6. Mange pasienter med en klinisk forenlig familiær tilstand mangler likevel identifisert genetisk årsak. Sammenliknet med HAE-C1INH ses ofte senere debut, kvinnelig dominans, lavere penetrans og sterkere påvirkning av østrogen. Angrep i ansikt, tunge og svelg er relativt framtredende i flere genetiske undergrupper [4].

Diagnostisk forsinkelse er vanlig. Konsekvensene er gjentatte akuttbesøk, unødvendige kirurgiske inngrep ved abdominalanfall, ineffektiv allergibehandling og risiko for dødelig luftveisobstruksjon. Eldre observasjonsdata har vist betydelig høyere mortalitet av asfyksi hos personer som ikke har fått diagnose, enn hos diagnostiserte pasienter [2].

Patofysiologi

C1-inhibitor regulerer flere plasmaproteasesystemer, framfor alt kontaktsystemet med faktor XII og plasmakallikrein. Ved utilstrekkelig C1-inhibitorfunksjon skjer ukontrollert aktivering av plasmakallikrein, som kløyver høymolekylært kininogen og frigjør bradykinin. Bradykinin bindes til B2-reseptoren på endotelceller og øker karpermeabiliteten, noe som gir lokalt ødem, smerte og væskeforskyvning [1,2].

Mekanismen har direkte terapeutisk betydning:

• C1-inhibitorkonsentrat gjenoppretter den mangelfulle reguleringen.
• Kallikreinhemmere reduserer dannelsen av bradykinin.
• Ikatibant blokkerer bradykinins B2-reseptor.
• Garadacimab hemmer aktivert faktor XII, oppstrøms for kallikrein.
• Antihistaminer, glukokortikoider og adrenalin påvirker ikke den sentrale mekanismen og er derfor ikke effektive mot et sikkert HAE-anfall.

HAE gir ikke forbruk av C1-inhibitor gjennom en allergisk reaksjon. Samtidig urtikaria taler derfor sterkt for mastcellemediert angioødem, selv om en person med HAE kan få urtikaria av annen årsak.

Klinisk bilde

Typisk anfall

Hevelsen er vanligvis asymmetrisk, ikke-kløende og uten urtikaria. Den utvikler seg gradvis over flere timer, forverres ofte i løpet av det første døgnet og avtar deretter over 2 til 5 døgn dersom den ikke behandles. Den er ofte fast eller deigaktig snarere enn pittingpreget. Smerte, spenningsfølelse og funksjonsnedsettelse er vanligere enn kløe [5].

Vanlige lokalisasjoner er:

• hender, føtter, armer og bein
• ansikt og lepper
• genitalia
• tunge, munngulv, svelg og larynks
• tarmvegg og mesenterium

Anfallet kan flytte seg eller gradvis omfatte flere områder. Frekvensen varierer fra flere anfall per uke til flere års symptomfrihet. Fravær av tidligere luftveisangrep beskytter ikke mot et framtidig larynksanfall.

Prodromalsymptomer

Et anfall kan være forutgått av tretthet, sykdomsfølelse, irritabilitet, tørste, parestesier eller lokal spenningsfølelse. Erythema marginatum er et ikke-kløende, ringformet eller serpiginøst utslett som kan opptre før hevelsen. Det er ikke opphøyd og skal ikke feiltolkes som urtikaria. Fenomenet er særlig vanlig hos barn [3].

Abdominalanfall

Ødem i tarmvegg og mesenterium kan gi sterke kolikkartede eller kontinuerlige magesmerter, kvalme, oppkast og diaré. Ascites og betydelig intravaskulært væsketap kan føre til hypotensjon. Abdominalstatus kan vise nedsatte tarmlyder, palpasjonsømhet, muskelforsvar og iblant slippømhet, noe som kan etterlikne akutt kirurgisk abdomen [5].

Mistanken om HAE styrkes av:

• gjentatte liknende anfall med fullstendig restitusjon mellom episodene
• samtidig eller tidligere perifer hevelse
• hereditet
• fravær av feber og uttalt inflammatorisk laboratoriebilde
• tarmveggødem eller fri væske i buken under anfall som forsvinner etterpå
• manglende effekt av antihistamin og glukokortikoid

HAE må ikke brukes som forklaring på enhver magesmerte hos en diagnostisert pasient. Appendisitt, ileus, pankreatitt, perforasjon, gynekologisk akutt sykdom og andre potensielt alvorlige tilstander skal vurderes på vanlig måte.

Luftveisanfall

Ødem i tunge, munngulv, svelg og larynks er potensielt dødelige. Tidlige tegn kan være heshet, globusfølelse, dysfagi, endret stemme, hoste eller stramhetsfølelse i halsen. Stridor, cyanose, sikling, manglende evne til å svelge og uttalt dyspné er sene alarmsymptomer.

Øvre luftveisødem kan progrediere tross igangsatt legemiddelbehandling. Pasienten skal derfor observeres der avansert luftveishåndtering er mulig. Fiberlaryngoskopi kan kartlegge utbredelsen, men må ikke forsinke spesifikk behandling eller intubasjon.

Utløsende faktorer

Mange anfall mangler identifiserbar utløser. Vanlige rapporterte faktorer er:

• mekanisk trauma og trykk
• tanninngrep, kirurgi, endoskopi og intubasjon
• infeksjon
• psykisk eller fysisk stress
• menstruasjon, graviditet og østrogenholdige legemidler
• angiotensinkonvertasehemmere, ACE-hemmere
• iblant neprilysinhemmere eller DPP-4-hemmere

ACE-hemmere skal unngås ved HAE. Østrogenholdige prevensjonsmidler og hormonbehandling bør unngås, ettersom de kan øke sykdomsaktiviteten, særlig ved HAE-nC1INH.

Utredning og diagnostikk

Når HAE skal mistenkes

Utred for HAE ved gjentatte angioødem uten samtidig urtikaria, særlig dersom noe av følgende foreligger:

• debut i barndom eller ungdom
• anfallsvarighet over 24 timer
• gjentatte uforklarte magesmerter
• ødem i larynks, tunge eller svelg
• positiv familieanamnese
• erythema marginatum
• manglende effekt av adekvat behandling mot mastcellemediert angioødem
• forverring av østrogen eller etter trauma og inngrep

Akutt HAE-spesifikk behandling skal ikke forsinkes i en klinisk typisk og alvorlig situasjon mens laboratoriesvar avventes.

Komplementanalyser

Bestill samtidig:

1. C4.
2. Antigen konsentrasjon av C1-inhibitor.
3. Funksjonell aktivitet av C1-inhibitor.

C4 er ofte lav også mellom anfall og nesten alltid lav under et anfall, men en normal verdi utelukker ikke HAE. C4 må derfor ikke brukes som eneste screeningprøve. Lave eller inkonsistente resultater skal bekreftes i en ny prøve, helst analysert ved laboratorium med erfaring med funksjonell C1-inhibitormåling. Preanalytiske feil, feilaktig transport og lang lagring kan gi falskt lav funksjon [1,2].

Ved debut etter omtrent 40 års alder, manglende hereditet eller klinisk mistanke om ervervet C1-inhibitormangel skal C1q analyseres. Lavt C1q støtter en ervervet form, selv om normalt C1q ikke helt utelukker den. Utred samtidig for monoklonal gammopati, lymfoproliferativ sykdom og autoimmun sykdom, og vurder antistoffer mot C1-inhibitor [4].

Genetisk diagnostikk og familieutredning

SERPING1-analyse er ikke nødvendig rutinemessig når klinikk og komplementanalyser tydelig viser HAE type 1 eller 2. Analysen kan være verdifull ved:

• motstridende laboratorieresultater
• prenatal eller tidlig postnatal familieutredning
• mistanke om HAE hos et lite barn
• behov for å skille arvelig fra ervervet C1-inhibitormangel
• genetisk veiledning

Førstegradsslektninger til en pasient med HAE-C1INH skal tilbys prøvetaking, selv om de er uten symptomer. Presymptomatisk diagnose gjør det mulig å stille akuttlegemidler til rådighet før det første anfallet.

C1-inhibitorkonsentrasjon og funksjon kan være fysiologisk lavere i løpet av det første leveåret. Avvikende resultater hos spedbarn skal derfor bekreftes etter 12 måneders alder. Dersom familiens SERPING1-variant er kjent, kan målrettet genetisk analyse gi tidligere svar [2,3].

Mistenkt HAE med normal C1-inhibitor

Diagnosen HAE-nC1INH skal stilles restriktivt og helst ved en enhet med særskilt kompetanse innen angioødem. Pasienten skal ha objektivt dokumenterte, gjentatte angioødem uten urtikaria og normale gjentatte analyser av C4, C1-inhibitorkonsentrasjon og funksjon.

Utredningen omfatter:

1. Bekreft reelt angioødem med fotografier, statusfunn, laryngoskopi eller bildediagnostikk under anfall.
2. Utelukk legemiddelutløst angioødem, særlig ACE-hemmere.
3. Utelukk mastcellemediert angioødem gjennom en tilstrekkelig lang behandlingsutprøving med andregenerasjons H1-antihistamin, ved behov opp til firedobbel standarddose.
4. Vurder omalizumab ved vedvarende mistanke om mastcellemediert mekanisme tross antihistamin.
5. Kartlegg slekten nøye.
6. Utfør målrettet genetisk analyse av kjente HAE-assosierte gener når den er tilgjengelig.
7. Vurder strukturert respons på bradykininrettet akuttbehandling, uten å bruke et enkeltstående spontant forbigående anfall som diagnostisk bevis.

En kjent sykdomsgivende variant bekrefter en genetisk undergruppe. En variant av usikker betydning skal ikke alene betraktes som diagnostisk. Positiv hereditet uten påvist variant kan støtte HAE av ukjent genetisk årsak, men diagnosen krever spesialistvurdering [4].

flowchart TD
A["Gjentatte angioødem<br>uten urtikaria"] --> B["Analyser C4, C1-inhibitor<br>konsentrasjon og funksjon"]
B -->|"Lav funksjon"| C["Bekreft med ny prøve<br>klassifiser type 1 eller 2"]
B -->|"Normale prøver"| D["Gjennomgå legemidler,<br>hereditet og dokumentasjon"]
C --> E["Sen debut eller<br>ingen hereditet"]
E -->|"Ja"| F["Analyser C1q og utred<br>ervervet C1-inhibitormangel"]
E -->|"Nei"| G["Diagnose HAE-C1INH<br>familieutredning"]
D --> H["Utelukk mastcellemediert<br>angioødem systematisk"]
H -->|"Vedvarende mistanke"| I["Genetisk analyse og<br>vurdering ved spesialistsenter"]

Differensialdiagnoser

Det viktigste innledende spørsmålet er om angioødemet er mastcellemediert eller bradykininmediert.

Viktige differensialdiagnoser er:

• kronisk spontan urtikaria med angioødem
• anafylaksi
• ACE-hemmerutløst angioødem
• angioødem av neprilysinhemmere eller DPP-4-hemmere
• NSAID-utløst angioødem
• ervervet C1-inhibitormangel
• idiopatisk ikke-mastcellemediert angioødem
• kontaktdermatitt, cellulitt, rosacea og orofacial infeksjon
• vena cava superior-syndrom og annen venøs obstruksjon
• hypotyreose og nefrotisk eller kardialt ødem
• Melkersson-Rosenthals syndrom
• faktitielt angioødem

Ved isolerte abdominalanfall omfatter differensialdiagnosene blant annet inflammatorisk tarmsykdom, cøliaki, gallesteinssykdom, porfyri, familiær middelhavsfeber og akutt kirurgisk eller gynekologisk sykdom.

Behandling

Overordnede mål

Behandlingsmålene er full sykdomskontroll, fravær av dødelige anfall og et liv uten betydelig begrensning av utdanning, arbeid, reiser eller familieliv [6]. Håndteringen skal omfatte:

• skriftlig individuell behandlingsplan
• akuttlegemidler for minst to anfall
• opplæring i tidlig symptomgjenkjenning
• opplæring i selvadministrering eller administrering av pårørende
• akuttkort med diagnose, preparat og dose
• plan før inngrep, graviditet og reiser
• regelmessig vurdering av behovet for langtidsprofylakse

Også pasienter med effektiv langtidsprofylakse trenger tilgang til akuttbehandling, ettersom gjennombruddsanfall forekommer.

Akutt behandling

Behandle umiddelbart alle anfall som påvirker ansikt, tunge, munngulv, svelg eller larynks. Tidlig behandling bør også tilbys ved abdominalanfall, smertefulle perifere anfall og anfall som påvirker funksjon. Tidlig administrert behandling gir generelt raskere symptomlindring og kortere anfall.

Førstevalg ved HAE-C1INH er:

• plasmafremstilt C1-inhibitorkonsentrat intravenøst
• ikatibant subkutant
• rekombinant C1-inhibitor intravenøst

Ikatibant forkortet i FAST-3 median tid til minst 50 prosents symptomreduksjon fra 19,8 til 2,0 timer sammenliknet med placebo ved kutane og abdominale anfall [7]. Lokale reaksjoner på injeksjonsstedet er svært vanlige, men vanligvis forbigående.

Rekombinant C1-inhibitor skal unngås ved kjent eller mistenkt kaninallergi. Plasmafremstilte preparater har omfattende erfaringsgrunnlag og kan brukes hos både voksne og barn [2].

Sebetralstat er en oral kallikreinhemmer for akuttbehandling. I en fase 3-studie ga 300 og 600 mg raskere symptomlindring enn placebo, med median 1,61 henholdsvis 1,79 timer sammenliknet med 6,72 timer. Preparatets regulatoriske status, tilgjengelighet og plass i svensk behandling må kontrolleres før klinisk bruk [8].

Ecallantide, en subkutan kallikreinhemmer, brukes i noen land, men er ikke et etablert svensk alternativ. Risikoen for overfølsomhet og anafylaksi innebærer at preparatet skal administreres av helsepersonell [2].

Dersom spesifikk behandling ikke er tilgjengelig, kan solvent detergent-behandlet plasma eller ferskfryst plasma vurderes ved et alvorlig anfall. Evidensen er svakere, og plasma inneholder også substrater som teoretisk kan øke bradykinindannelsen. Plasma er derfor en reservebehandling og må ikke erstatte arbeidet med å gjøre anbefalt akuttbehandling tilgjengelig [2].

Traneksamsyre og androgener er ikke effektive som akuttbehandling. Antihistaminer, glukokortikoider og adrenalin skal ikke gis som HAE-behandling. Dersom mekanismen er uklar og anafylaksi er mulig, skal anafylaksi derimot behandles umiddelbart med intramuskulært adrenalin samtidig som HAE vurderes.

Luftveishåndtering

Ved mistenkt øvre luftveisanfall:

1. Gi HAE-spesifikk behandling umiddelbart.
2. Tilkall anestesilege og øre-nese-halsspesialist tidlig.
3. Overvåk kontinuerlig og forbered vanskelig luftvei.
4. Utfør fiberoptisk vurdering dersom det kan skje uten behandlingsforsinkelse.
5. Intuber før uttalt anatomisk forvrengning eller total obstruksjon utvikler seg.
6. Ha beredskap for kirurgisk luftvei.

Legemiddelbehandling erstatter ikke intubasjon når luftveien er truet. Også etter selvadministrert behandling bør en pasient med angrep i larynks, tunge eller svelg vurderes akutt.

Korttidsprofylakse før inngrep

Vurder korttidsprofylakse før:

• tannekstraksjon og oral kirurgi
• tonsillektomi og annen øre-nese-halskirurgi
• bronkoskopi eller gastroskopi
• endotrakeal intubasjon
• kirurgi i ansikt eller hals
• inngrep som tidligere har utløst anfall hos pasienten
• annen omfattende mekanisk vevspåvirkning

Førstevalg er intravenøst plasmafremstilt C1-inhibitorkonsentrat, vanligvis så nær inngrepet som praktisk mulig, helst innen 1 til 6 timer. Doseringen skal følge gjeldende preparats produktinformasjon. En vektbasert dose på 20 E/kg brukes ofte. Observasjonsstudier støtter at C1-inhibitor reduserer risikoen, men beskyttelsen er ikke fullstendig [10].

Akuttbehandling for minst to doser skal være umiddelbart tilgjengelig også når profylakse er gitt. Postoperativ overvåkning skal tilpasses inngrepets lokalisasjon, pasientens tidligere forløp og muligheten til raskt å håndtere et luftveisanfall. Hevelse kan oppstå flere timer etter inngrepet.

Pasienter som allerede får langtidsprofylakse, kan fortsatt trenge korttidsprofylakse. Evidensen er utilstrekkelig for en generell regel, og beslutningen individualiseres derfor.

Langtidsprofylakse

Langtidsprofylakse skal diskuteres med alle symptomatiske pasienter. Det finnes ingen universell grense for antall anfall. Indikasjonen avgjøres av en samlet vurdering av:

• anfallsfrekvens, alvorlighetsgrad og lokalisasjon
• tidligere larynksanfall
• behov for akuttbehandling og akuttbesøk
• fravær fra arbeid eller skole
• psykisk belastning og frykt for anfall
• avstand til akuttmedisinsk hjelp
• venøs tilgang og evne til selvadministrering
• graviditetsplaner og komorbiditet
• pasientens preferanse

Cochranes oversikt over 15 randomiserte studier med 912 deltakere fant at berotralstat, ulike former av C1-inhibitor, danazol og lanadelumab reduserte anfallsfrekvensen sammenliknet med placebo. Evidensens sikkerhet ble begrenset av små studier og manglende direkte sammenlikninger [11].

Lanadelumab

Lanadelumab er et monoklonalt antistoff mot aktivt plasmakallikrein. Standarddose til voksne og ungdom er 300 mg subkutant hver andre uke. Ved stabilt god kontroll kan intervallet i noen tilfeller forlenges til hver fjerde uke.

I HELP-studien reduserte 300 mg hver andre uke anfallsfrekvensen til 0,26 per måned sammenliknet med 1,97 med placebo. Reaksjoner på injeksjonsstedet var vanligst [12]. Pediatrisk dosering er aldersavhengig og skal følge gjeldende produktinformasjon.

Berotralstat

Berotralstat er en oral kallikreinhemmer som tas en gang daglig med mat. Standarddose er 150 mg daglig. Gastrointestinale bivirkninger, særlig magesmerter, diaré og oppkast, er vanligst og kan være mest framtredende i begynnelsen av behandlingen.

I APeX-2 reduserte 150 mg daglig anfallsfrekvensen fra 2,35 til 1,31 anfall per måned i løpet av 24 uker [13]. Berotralstat er beregnet på profylakse og skal ikke brukes som behandling av et pågående anfall.

C1-inhibitorkonsentrat

Subkutant plasmafremstilt C1-inhibitorkonsentrat gis vanligvis i dosen 60 E/kg to ganger i uken. I COMPACT-studien reduserte denne dosen anfallsfrekvensen med i gjennomsnitt 3,51 anfall per måned sammenliknet med placebo, og 90 prosent oppnådde minst 50 prosents reduksjon [14].

Intravenøst plasmafremstilt C1-inhibitorkonsentrat kan gis som regelmessig profylakse, vanligvis 1 000 E hver tredje til fjerde dag, men dose og intervall må individualiseres. Subkutan administrering gir stabilere nivåer og unngår gjentatte intravenøse tilganger.

Garadacimab

Garadacimab er et monoklonalt antistoff mot aktivert faktor XII. I VANGUARD ble det gitt en ladningsdose på 400 mg subkutant, deretter 200 mg en gang per måned. Anfallsfrekvensen ble redusert fra 2,01 med placebo til 0,27 per måned, en relativ forskjell på 87 prosent [15]. Preparatet har europeisk markedsføringstillatelse, men svensk tilgjengelighet, refusjon og regional innføringsstatus må kontrolleres.

En nettverksmetaanalyse talte for god effekt av garadacimab, lanadelumab, subkutant C1-inhibitor og berotralstat. Grunnlaget besto imidlertid av små, separate placebokontrollerte studier uten direkte sammenlikninger. Rangeringer mellom preparatene skal derfor tolkes forsiktig [16].

Androgener og traneksamsyre er andrevalg. Danazol kan gi virilisering, menstruasjonsforstyrrelse, infertilitet, vektøkning, dyslipidemi, hypertensjon, leverpåvirkning og levertumorer. Ved bruk kreves regelmessig kontroll av blodstatus, leverprøver, blodtrykk og lipidstatus samt periodisk leveravbildning etter spesialistvurdering. Danazol skal unngås hos barn før avsluttet pubertet samt under graviditet og amming.

Barn

Barn skal ha samme mulighet som voksne til tidlig akuttbehandling og adekvat profylakse. Plasmafremstilt C1-inhibitorkonsentrat kan brukes i alle aldre. Ikatibant er et alternativ fra 2 års alder i vekttilpasset dose. Lanadelumab har godkjent pediatrisk dosering fra 2 års alder i Europa, men dosen varierer med alder. Berotralstat brukes fra 12 års alder i henhold til europeisk produktinformasjon [3,9].

Barnets kroppsvekt skal kontrolleres regelmessig slik at dosene justeres. Skole, barnehage og andre omsorgsmiljøer trenger en skriftlig handlingsplan og rask tilgang til legemidler. Androgener skal som regel unngås på grunn av påvirkning på vekst, pubertet og psykososial utvikling.

Graviditet, fødsel og amming

Sykdomsaktiviteten kan øke, avta eller være uendret under graviditet og kan variere mellom graviditeter. Plasmafremstilt C1-inhibitorkonsentrat er førstevalg for akuttbehandling, korttidsprofylakse og langtidsprofylakse under graviditet og amming [1,2].

I en italiensk kohort med 168 graviditeter ble det ikke sett økt forekomst av spontanabort eller ugunstige kortsiktige neonatale utfall hos graviditeter som var eksponert for plasmafremstilt C1-inhibitor, men studien var retrospektiv, og gruppene skilte seg i flere henseender [17].

Ved ukomplisert vaginal fødsel er rutinemessig korttidsprofylakse vanligvis ikke nødvendig, men C1-inhibitorkonsentrat skal være umiddelbart tilgjengelig. Korttidsprofylakse anbefales ved keisersnitt, instrumentell fødsel, tidligere alvorlig genitalt eller laryngealt anfall i tilknytning til fødsel eller forventet intubasjon. Regional anestesi foretrekkes når den er egnet, for å unngå instrumentering av luftveien.

Danazol er kontraindisert under graviditet og amming. Grunnlaget for ikatibant, lanadelumab, berotralstat og garadacimab er utilstrekkelig for rutinebruk under graviditet. Rekombinant C1-inhibitor eller ikatibant kan i en livstruende situasjon vurderes dersom plasmafremstilt C1-inhibitor mangler eller har vært ineffektivt, etter individuell risikovurdering.

Oppfølging og prognose

Pasienten bør følges av en poliklinikk med erfaring med HAE, vanligvis allergologi, klinisk immunologi eller annen regional spesialistfunksjon. Oppfølging skjer minst årlig og oftere ved behandlingsendring, graviditet, utilstrekkelig kontroll eller betydelig komorbiditet.

Ved hvert besøk bør følgende vurderes:

• antall, lokalisasjon og alvorlighetsgrad av anfall
• hvor tidlig akuttbehandling gis, og hvor godt den virker
• behov for gjentatte doser, akuttbesøk eller sykehusinnleggelse
• etterlevelse og praktisk evne til selvadministrering
• bivirkninger og behandlingsbyrde
• arbeid, skole, reiser, søvn og psykisk helse
• behov for korttids- eller langtidsprofylakse
• legemiddellager, holdbarhet og individuell akuttplan
• familiemedlemmer som ennå ikke er utredet

Anfallsdagbok, digital eller på papir, letter vurderingen. Dokumenter tidspunkt, mulig utløser, lokalisasjon, legemiddel, dose, tid til bedring og eventuell kontakt med helsetjenesten.

Angioedema Control Test, AECT, kan brukes for å følge sykdomskontroll. En økning med minst 3 poeng tilsvarer en klinisk betydningsfull bedring [18]. Livskvalitet kan følges med AE-QoL. Anfallsfrekvens alene fanger ikke hele sykdomsbyrden, ettersom frykt, uforutsigbarhet og behandlingsbyrde kan gi stor påvirkning også ved få anfall [19].

Ved velkontrollert sykdom kan doseintervall eller profylaksestrategi vurderes på nytt, men seponering skal skje planlagt og med fortsatt tilgang til akuttbehandling. Ved utilstrekkelig effekt skal først diagnose, etterlevelse, injeksjonsteknikk og eventuell eksponering for ACE-hemmere eller østrogen vurderes på nytt. Deretter kan doseintervall justeres eller preparat byttes.

Med korrekt diagnose, tilgang til tidlig akuttbehandling og individualisert profylakse er prognosen god. Målet bør være fravær av laryngeale risikohendelser, minimal eller ingen sykdomsaktivitet og et normalt dagligliv. Risikoen for dødelig asfyksi består framfor alt ved udiagnostisert sykdom eller når spesifikk behandling og kompetent luftveishåndtering ikke er tilgjengelig.

Kilder

1. Maurer M et al. The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema, The 2021 revision and update. Allergy 2022. PMID: 35006617
2. Betschel S et al. The International/Canadian Hereditary Angioedema Guideline. Allergy Asthma Clin Immunol 2019. PMID: 31788005
3. Fasshauer M, Wedi B. Hereditary angioedema in children and adolescents: New treatment options. Allergol Select 2024. PMID: 39502954
4. Zuraw BL et al. Hereditary Angioedema with Normal C1 Inhibitor: an Updated International Consensus Paper on Diagnosis, Pathophysiology, and Treatment. Clin Rev Allergy Immunol 2025. PMID: 40053270
5. Azmy V, Brooks JP, Hsu FI. Clinical presentation of hereditary angioedema. Allergy Asthma Proc 2020. PMID: 33109320
6. Maurer M et al. Consensus on treatment goals in hereditary angioedema: A global Delphi initiative. J Allergy Clin Immunol 2021. PMID: 34048855
7. Lumry WR et al. Randomized placebo-controlled trial of the bradykinin B2 receptor antagonist icatibant for the treatment of acute attacks of hereditary angioedema: the FAST-3 trial. Ann Allergy Asthma Immunol 2011. PMID: 22123383
8. Riedl MA et al. Oral Sebetralstat for On-Demand Treatment of Hereditary Angioedema Attacks. N Engl J Med 2024. PMID: 38819658
9. Wang Y et al. Population Pharmacokinetics and Exposure-Response Analyses to Guide Dosing of Icatibant in Pediatric Patients With Hereditary Angioedema. J Clin Pharmacol 2021. PMID: 33091166
10. Gavigan G et al. The prophylactic use of C1 inhibitor in hereditary angioedema patients undergoing invasive surgical procedures: a retrospective study. Allergy Asthma Clin Immunol 2014. PMID: 24772176
11. Beard N et al. Interventions for the long-term prevention of hereditary angioedema attacks. Cochrane Database Syst Rev 2022. PMID: 36326435
12. Banerji A et al. Effect of Lanadelumab Compared With Placebo on Prevention of Hereditary Angioedema Attacks: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2018. PMID: 30480729
13. Zuraw B et al. Oral once-daily berotralstat for the prevention of hereditary angioedema attacks: A randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. J Allergy Clin Immunol 2021. PMID: 33098856
14. Longhurst H et al. Prevention of Hereditary Angioedema Attacks with a Subcutaneous C1 Inhibitor. N Engl J Med 2017. PMID: 28328347
15. Craig TJ et al. Efficacy and safety of garadacimab, a factor XIIa inhibitor for hereditary angioedema prevention: a global, multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2023. PMID: 36868261
16. Walsh S et al. Network Meta-Analysis of Pharmacological Therapies for Long-Term Prophylactic Treatment of Patients with Hereditary Angioedema. Drugs R D 2025. PMID: 40434599
17. Triggianese P et al. Pregnancy in women with Hereditary Angioedema due to C1-inhibitor deficiency: Results from the ITACA cohort study on outcome of mothers and children with in utero exposure to plasma-derived C1-inhibitor. Front Med 2022. PMID: 36186797
18. Fijen LM et al. Sensitivity to change and minimal clinically important difference of the angioedema control test. Clin Transl Allergy 2023. PMID: 37746798
19. Grumach AS et al. Current challenges and future opportunities in patient-focused management of hereditary angioedema: A narrative review. Clin Transl Allergy 2023. PMID: 37227422