Arvelige arytmisyndromer og plutselig hjertedød hos unge: utredning og familiescreening

Sammendrag

Plutselig hjertedød hos personer under 36 år er sjelden, med en insidens på mellom 1,3 og 2,8 per 100 000 personår i australske og danske registerstudier [3,4,5]. Årsakene skiller seg fra dem hos middelaldrende: koronarsykdom står fortsatt for 24 til 36 prosent av tilfellene i studiene, men blant de yngste dominerer tilfeller uten forklaring ved obduksjon, etterfulgt av arvelige kardiomyopatier [4,5]. I den australske prospektive studien var 40 prosent av tilfellene uforklarte etter obduksjon med histologi og toksikologi [5]. Disse obduksjonsnegative dødsfallene kalles plutselig uforklart død (SADS, sudden arrhythmic death syndrome), og en del av dem skyldes en arvelig ionekanalsykdom [2,5].

Den som overlever en uforklart hjertestans, eller har en slektning som døde plutselig i ung alder, bør utredes systematisk ved et senter med erfaring med arvelige hjertesykdommer. Rutineprøver er sjelden tilstrekkelig. De testene som oftest gir diagnose, er hjerte-MR (CMR), arbeids-EKG og provokasjon med natriumkanalblokkere, mens Holter, adrenalintest og slektsutredning enkeltvis gir færre diagnoser [14]. Med en slik strukturert utredning finnes en årsak hos 43 prosent i en samlet analyse og hos 56 prosent i CASPER-registeret [13,14]. Genetisk testing skal innledes med genetisk veiledning og gir et funn hos 13 til 27 prosent av obduksjonsnegative tilfeller i de større studiene, med høyere utbytte når den kombineres med klinisk undersøkelse av slektninger [5,7,8].

Behandlingen følger diagnosen. Ved katekolaminerg polymorf ventrikkeltakykardi (CPVT) gis betablokker (nadolol eller propranolol), ofte med flekainid som tillegg, og ved utilstrekkelig effekt vurderes venstresidig sympatisk denervering og ICD [26,28,29,30]. Ved Brugadas syndrom gjelder livsstilsråd, behandling av feber, unngåelse av visse legemidler og ICD hos dem med hjertestans eller sannsynlig arytmisk synkope [20,21,24]. Ved kort QT-syndrom er ICD det viktigste tiltaket etter hjertestans [31].

Primærhelsetjenestens oppgave er å spørre etter plutselig død, uforklarte besvimelser og drukningsulykker i slekten, å ta EKG ved uklar synkope hos unge, å henvise slektninger etter et uforklart dødsfall, og å ikke forskrive natriumkanalblokkere eller andre risikolegemidler til en pasient med kjent eller mistenkt Brugadas syndrom. Etter et plutselig dødsfall trenger de etterlatte også psykososial støtte, siden psykososiale behov er det vanligste uoppfylte behovet hos foreldre [36].

Bakgrunn og epidemiologi

Hvor vanlig og hvorfor

I en dansk registerstudie av alle dødsfall mellom 1 og 35 års alder i 2000 til 2006 ble 625 tilfeller av plutselig uventet død identifisert, noe som tilsvarte 10 prosent av alle dødsfall i aldersgruppen. Én fjerdedel av tilfellene ble ikke obdusert. Av de obduserte tilfellene ble 67 prosent regnet som plutselig hjertedød, og 29 prosent av de obduserte plutselige uventede dødsfallene var uforklarte. Insidensen var høyest, 2,8 per 100 000 personår, når ikke-obduserte tilfeller ble medregnet, og 1,9 når de ble utelatt. Av tilfellene med plutselig hjertedød ble 45 prosent observert av vitner, 34 prosent inntraff under søvn og 89 prosent utenfor sykehus [3].

Den samme forskergruppen analyserte deretter alle dødsfall mellom 1 og 49 års alder i 2007 til 2009. Av 7 849 dødsfall var 893 (11 prosent) plutselig hjertedød. Insidensen steg fra 2,3 per 100 000 og år blant 1 til 35-åringer til 21,7 blant 36 til 49-åringer, altså omtrent ti ganger. Koronarsykdom var den vanligste obduksjonsårsaken (36 prosent av de obduserte tilfellene), etterfulgt av uforklart død (31 prosent) [4].

I den prospektive australsk-newzealandske studien ble 490 tilfeller av plutselig hjertedød mellom 1 og 35 års alder identifisert i 2010 til 2012. Årsinsidensen var 1,3 per 100 000, 72 prosent var gutter eller unge menn, og insidensen var høyest i alderen 31 til 35 år (3,2 per 100 000). Blant de forklarte tilfellene var koronarsykdom (24 prosent av alle tilfeller) og arvelige kardiomyopatier (16 prosent) vanligst. Uforklart plutselig hjertedød (40 prosent) var den dominerende kategorien i alle aldersgrupper unntatt 31 til 35 år, og lavere alder og død om natten var uavhengig knyttet til at tilfellet forble uforklart. Høyest insidens av uforklarte dødsfall ble sett i alderen 16 til 20 år (0,8 per 100 000 og år) [5].

Hva som menes med SADS

Konsensusdokumentet fra de fire store arytmiselskapene definerer plutselig uforklart død som et uventet dødsfall hos en person eldre enn ett år der patologisk og toksikologisk utredning er negativ [2]. Kategorien er derfor avhengig av obduksjonens kvalitet. Association for European Cardiovascular Pathology beskriver minimumsstandarden: en strukturert protokoll for undersøkelse av hjertet, utvalg av histologiske blokker, toksikologi og bevaring av materiale for molekylær analyse [6]. Et hjerte som er normalt ved makroskopisk og mikroskopisk undersøkelse, utelukker ikke en arytmisk sykdom, og en tidlig kardiomyopati eller en fokal myokarditt kan ha blitt oversett.

Hva som ligger bak

En del av de obduksjonsnegative tilfellene forklares av arvelige ionekanalsykdommer. Det vanlige mønsteret i studier med genpanel er at langt QT-syndrom (LQTS) og katekolaminerg polymorf ventrikkeltakykardi (CPVT) til sammen står for det meste av de positive funnene. I det britiske materialet var CPVT (6 prosent) og LQTS (4 prosent) de dominerende diagnosene blant 302 SADS-tilfeller, og for øvrig var utbyttet fra andre gener lite [8]. Dertil kommer kort QT-syndrom, Brugadas syndrom, idiopatisk ventrikkelflimmer og sykdommer som obduksjonen kan overse, for eksempel tidlig kardiomyopati eller koronarspasme.

Klinisk bilde og varselsignaler

Syndromene debuterer ofte med synkope eller hjertestans, og det første symptomet er for mange også det siste. Følgende varselsignaler skal føre til EKG og grundig slektsanamnese:

• synkope under fysisk anstrengelse, ved svømming eller ved sterk følelsesopplevelse
• synkope eller kramper som er tolket som epilepsi, særlig med utløsere som anstrengelse eller sterke følelser
• nattlige hendelser med unormal pust eller kramper
• plutselig uventet død i ung alder, drukning eller trafikkulykke uten forklaring i slekten
• hjertestans eller dokumentert rask arytmi hos en ung person uten strukturell hjertesykdom

Listen bygger på de kliniske opplysningene som inngår i retningslinjer og poengsystemer [1,20]. Blant obduksjonsnegative dødsfall i en amerikansk serie var utbyttet av positiv genetikk høyest blant de yngste som døde under anstrengelse: 8 av 12 (67 prosent) hos 1 til 10-åringer sammenlignet med 4 av 27 (15 prosent) hos 11 til 20-åringer. Blant dem som døde i søvn var mønsteret det omvendte: 36 prosent hos 11 til 20-åringer og 4 prosent hos 1 til 10-åringer [7]. I CASPER-registeret var tidligere synkope (OR 4,0) og plutselig død i slekten (OR 3,2) uavhengig knyttet til en patogen variant blant overlevere av uforklart hjertestans [17].

Syndromene i korte trekk

Tabellen oppsummerer de viktigste arvelige arytmisyndromene. Fordypning finnes i egne artikler om Brugadas syndrom, langt QT-syndrom og arytmogen høyre ventrikkel-kardiomyopati.

Brugadas syndrom

Diagnosen stilles på et type 1-mønster (kuppelformet ST-elevasjon på 2 mm eller mer etterfulgt av negativ T-bølge) i V1 og/eller V2 i andre til fjerde interkostalrom, spontant eller etter provokasjon med natriumkanalblokkere, hos en person uten annen forklaring [1,20]. Shanghai-skåren (Antzelevitch 2016) vekter spontant type 1-mønster (3,5 poeng), feberutløst mønster (3 poeng) og mønster som oppstår først ved legemiddelprovokasjon (2 poeng) sammen med hjertestans eller dokumentert polymorf ventrikkeltakykardi/ventrikkelflimmer (3 poeng), sannsynlig arytmisk synkope (2 poeng) og familiehistorie; over 3,5 poeng angir sannsynlig eller sikker Brugada og 2 til 3 poeng mulig [20].

Natriumkanalblokkere gis intravenøst under overvåking ved en enhet som kan håndtere maligne arytmier. Dosene i konsensusrapporten er ajmalin 1 mg/kg, flekainid 2 mg/kg og prokainamid 10 mg/kg, og testen er positiv når et type 1-mønster oppstår [20]. Infusjonstid og avbruddskriterier følger lokal protokoll. Testen tilfører diagnostisk verdi både for pasienten og for slektninger, og inngår i den systematiske utredningen av uforklart hjertestans (se nedenfor) [14].

Genetikk

Mer enn 20 gener er rapportert å være knyttet til Brugadas syndrom, men i en systematisk gjennomgang med vurdering av evidensen ble bare SCN5A bedømt som et gen med definitiv evidens, mens de øvrige 20 ble nedgradert til omstridte [23]. SCN5A-funn finnes hos omtrent 11 til 28 prosent av probandene [20]. Konsensusdokumentet anbefaler sekvensering av SCN5A hos indekspasienter med type 1-EKG [2], men en SCN5A-variant forutså ikke arytmihendelser i FINGER-registeret [21]. En negativ test utelukker ikke sykdommen.

Risiko og behandling

Risikoen avhenger sterkt av presentasjonen. I FINGER-registeret (1 029 pasienter fra elleve sentre) var den årlige frekvensen av arytmihendelser 7,7 prosent hos dem som presenterte seg med overlevd hjertestans, 1,9 prosent ved uforklart synkope og 0,5 prosent hos asymptomatiske. Symptomer og spontant type 1-mønster forutså hendelser, mens mannlig kjønn, familiehistorie, elektrofysiologisk induserbarhet og SCN5A-variant ikke gjorde det i den studien [21]. I en belgisk kohort med 400 pasienter og 81 måneders gjennomsnittlig oppfølging var hendelsesfrekvensen 1,4 prosent per år. En poengmodell med EKG-mønster, tidlig plutselig død hos førstegradsslektning, induserbarhet, synkope eller hjertestans og sinusknutedysfunksjon hadde god prediksjonsevne (0,82), og poeng over 2 ga 9,2 prosent femårsrisiko [22].

Tiltak i praksis:

• Utløsere: behandle feber aktivt og unngå de legemidlene som er vist å utløse Brugadamønster. I en systematisk gjennomgang av 506 rapporter delte et internasjonalt ekspertpanel legemidlene inn i slike som skal unngås (18 stk.) og slike som helst bør unngås (23 stk.). Evidensen var nesten gjennomgående ekspertkonsensus, men en løpende oppdatert nettbasert fortegnelse (Brugada Drugs) er startet for å holde listen aktuell [24].
• ICD: anbefales etter overlevd hjertestans, og risikoen for ny ventrikkelflimmer etter hjertestans er betydelig (omtrent 35 prosent etter fire år) [20]. Ved arytmisk synkope og spontant type 1-mønster er ICD vanligvis aktuelt [1,21]. Se artikkelen om ICD, indikasjoner og programmering.
• Kinidin: er et alternativ ved gjentatte arytmier eller elektrisk storm og når ICD ikke kan brukes [1,20]. I den randomiserte QUIDAM-studien (50 pasienter med ICD) oppsto det ingen arytmier under hydrokinidin, men bivirkninger (først og fremst fra mage-tarmkanalen) var vanlige (68 prosent) og 26 prosent avbrøt behandlingen. Forfatternes konklusjon er at hydrokinidin ikke kan erstatte ICD [25].
• Asymptomatiske: den lave årsrisikoen (0,5 prosent i FINGER) gjør at vurderingen bør være individuell og bygge på kombinasjonen av EKG, familiehistorie og elektrofysiologi snarere enn på en enkeltfaktor [21,22].

En EKG-orientert beskrivelse av Brugadamønsteret finnes i Brugada syndrom: årsak, EKG og klinisk håndtering.

Katekolaminerg polymorf ventrikkeltakykardi (CPVT)

CPVT rammer omtrent 1 av 10 000 og gir arytmier ved fysisk eller emosjonelt stress i et hjerte som er strukturelt friskt, med normalt hvile-EKG [26]. Mutasjoner i RYR2 står for 55 til 65 prosent, CASQ2 for omtrent 5 prosent, og ytterligere gener (CALM1 til CALM3, TRDN, TECRL) er rapportert. Gjennomsnittsalderen ved debut er 7 til 9 år, men sykdommen kan debutere i voksen alder. Det karakteristiske funnet ved arbeids-EKG er ventrikulære ekstraslag som tiltar med belastningen og går over i parvise slag og bidireksjonal eller polymorf ventrikkeltakykardi, oftest ved 100 til 130 slag/min [26].

Uten behandling er prognosen dårlig. I en multisenterkohort på 101 pasienter var den estimerte hendelsesfrekvensen etter åtte år 32 prosent, 27 prosent med og 58 prosent uten betablokker (HR for fravær av betablokker 5,48) [27]. Rapportert mortalitet har vært så høy som 30 til 50 prosent før 35 års alder [26].

Behandling

Flekainid ble prøvd i en randomisert, placebokontrollert crossoverstudie (14 randomiserte, 13 fullførte) der mediantallet for ventrikulære arytmier ved arbeids-EKG var 0 under flekainid sammenlignet med 2,5 under placebo, og arytmiene forsvant helt hos 11 av 13 (85 prosent) [28]. I en registerstudie på 247 pasienter der flekainid ble lagt til betablokker, ble antallet arytmihendelser redusert (insidensrate-ratio 0,55; årlig hendelsesfrekvens 5,6 prosent før og 4,0 prosent under flekainid), og effekten var størst hos dem som hadde hatt hendelser til tross for betablokker (insidensrate-ratio 0,25) [29]. I serien på 63 pasienter som ble operert med LCSD, sank andelen med større hendelser fra 100 til 32 prosent hos de 38 som hadde hatt hendelser til tross for optimal legemiddelbehandling, og hos 29 pasienter med ICD sank antallet støt med 93 prosent (3,6 til 0,6 per person og år). Resultatet var dårligere når denerveringen var ufullstendig (71 sammenlignet med 17 prosent hendelser) [30].

Pasienter med CPVT bør unngå konkurranseidrett og intensiv fysisk anstrengelse. Aktivitet med lav til moderat intensitet kan aksepteres hos asymptomatiske pasienter når belastningstest under behandling viser fravær av ektopi [26]. Dehydrering, elektrolyttforstyrrelser og hypertermi bør også unngås [26]. Se også idrettskardiologi og retur til idrett.

Kort QT-syndrom

Kort QT-syndrom er svært sjeldent, men har høy risiko. I en italiensk serie med 73 pasienter (84 prosent menn, gjennomsnittlig QTc 329 ms) var hjertestans det vanligste debutsymptomet (40 prosent av probandene), og sannsynligheten for å ha hatt en hjertestans ved 40 års alder var 41 prosent. Hendelsene ble hovedsakelig sett i hvile. Det genetiske utbyttet var bare 14 prosent selv om 44 prosent av slektene hadde familiær sykdom, og tidligere hjertestans var den eneste prediktoren for residiv [31]. Forfatterne anbefaler sterkt ICD hos overlevere [31].

Diagnostisk brukes QTc 320 ms eller kortere, eller opptil 360 ms sammen med en sykdomsfremkallende variant, kort QT-syndrom eller plutselig død før 40 års alder i slekten, eller overlevd ventrikulær arytmi uten hjertesykdom [1]. Gollobs poengsystem bygger på 61 beskrevne tilfeller og vekter EKG-kjennetegn, klinisk bilde, familiehistorie og genetikk [32]. QT-forkortelse er også vanlig ved hyperkalsemi, hyperkalemi, acidose og digoksin og må utelukkes. Kinidin forlenger QT-tiden og kan vurderes i utvalgte tilfeller, for eksempel når ICD ikke kan brukes [1].

Tidlig repolarisering og idiopatisk ventrikkelflimmer

Tidlig repolarisering er et vanlig EKG-funn som lenge ble ansett som godartet. Haïssaguerre og medarbeidere viste i 2008 at mønsteret var vanligere hos 206 overlevere av idiopatisk ventrikkelflimmer enn hos 412 kontroller uten hjertesykdom (31 sammenlignet med 5 prosent), og at residiv av ventrikkelflimmer var vanligere ved mønsteret (HR 2,1) [18]. Konsensusdefinisjonen krever at toppen av et QRS-hakk eller starten på en QRS-slurring (Jp) ligger minst 0,1 mV over grunnlinjen; ST-elevasjon er ikke påkrevd [19]. Høyere risiko forbindes med J-punkt på 0,2 mV eller mer i inferiore avledninger og horisontal eller nedadgående ST-strekning [20]. Hos en symptomfri person med bare mønsteret anbefales ingen genetisk testing [2]; ICD er aktuelt etter overlevd ventrikkelflimmer og kinidin kan prøves ved gjentatte arytmier [20]. Mer finnes i artikkelen om tidlig repolarisering.

Idiopatisk ventrikkelflimmer er en eksklusjonsdiagnose. I det nederlandske registeret (423 pasienter, medianalder 40 år ved hendelsen) fikk 9 prosent senere en alternativ diagnose, og risikoen for dette var lavere når testene med høyt utbytte var gjort konsekvent ved første utredning (HR 0,44). Pasienter som fikk omdiagnose, hadde dårligere prognose [15]. En ny kandidatdiagnose er kalsiumfrigjøringssviktsyndrom (CRDS), der et EKG etter kort takykardi og påfølgende pause viste en særskilt repolarisasjonsrespons i en liten kasus-kontrollstudie. Metoden er ikke etablert i rutinehelsetjenesten [34].

Differensialdiagnoser: sykdom som skal utelukkes først

Før en arvelig ionekanalsykdom eller idiopatisk ventrikkelflimmer antas, må strukturelle og ervervede årsaker være utelukket. Ved unges plutselige død er koronarsykdom og arvelige kardiomyopatier de vanligste forklarte årsakene [5], og i CASPER-materialet skjulte arytmogen høyre ventrikkel-kardiomyopati, koronarspasme og myokarditt seg bak et tilsynelatende normalt hjerte [13].

Utredning av overlevere etter uklar hjertestans

Utgangspunktet er en fullstendig basisutredning. Trinnene nedenfor bygger på en systematisk oversikt over testenes utbytte [14] og på CASPER-registeret [13,16,17]. Først skal en reversibel eller strukturell årsak utelukkes: elektrolytter, intoksikasjon, iskemi og annen strukturell hjertesykdom. Deretter følger et strukturert program.

flowchart TD
A["Overlevd hjertestans eller<br>malign arytmi hos ung<br>uten åpenbar årsak"] --> B["Basisutredning: anamnese inkludert<br>slekt, EKG, ekkokardiografi, prøver, toksikologi,<br>koronarundersøkelse"]
B --> C["Strukturell, iskemisk eller<br>annen forklaring funnet?"]
C -->|Ja| D["Behandle årsaken,<br>kardiomyopatiutredning<br>og familiescreening"]
C -->|Nei| E["Tester med høyt utbytte: CMR,<br>arbeids-EKG, natriumkanalblokkere,<br>ev. provokasjon av koronarspasme"]
E --> F["Diagnose<br>stilt?"]
F -->|Ja| G["Syndromspesifikk behandling,<br>ICD-vurdering, genetisk<br>veiledning, kaskadescreening"]
F -->|Nei| H["Genetisk veiledning og<br>genpanel, ev. adrenalintest<br>og elektrofysiologisk undersøkelse"]
H --> I["Patogen variant<br>funnet?"]
I -->|Ja| G
I -->|Nei| J["Idiopatisk ventrikkelflimmer:<br>ICD, gjentatt vurdering,<br>EKG og ekko hos slektninger"]

Figur 1. Forslag til utredningsgang etter uforklart hjertestans hos ung person, sammenstilt fra systematisk oversikt over testutbytte [14] og CASPER-registeret [13,16,17]. Skjematisk.

Hva som gir utbytte

I en systematisk oversikt over 21 studier var det samlede utbyttet av omfattende diagnostikk ved uforklart hjertestans 43 prosent (95 prosent konfidensintervall 39 til 48), og 32 prosent når bare sikre diagnoser ble regnet. CMR, arbeids-EKG på tredemølle og provokasjon med natriumkanalblokkere hadde høyt utbytte (5 prosent eller mer). Adrenalintest, Holter og slektsscreening hadde lavt utbytte (under 5 prosent). Provokasjon av koronarspasme, elektrofysiologisk undersøkelse og systematisk genetisk testing var unormale hos en stor andel (over 10 prosent) [14].

CASPER-registeret illustrerer hva en slik utredning kan finne. Hos 63 pasienter (gjennomsnittsalder 43 år) med hjertestans, normalt ekko, normale koronararterier og normalt EKG ga CMR, arbeids-EKG, legemiddelprovokasjon og selektiv elektrofysiologisk undersøkelse diagnose hos 35 (56 prosent): LQTS hos 8, CPVT hos 8, arytmogen høyre ventrikkel-kardiomyopati hos 6, tidlig repolarisering hos 5, koronarspasme hos 4, Brugada hos 3 og myokarditt hos 1. Hos 28 (44 prosent) ble diagnosen idiopatisk ventrikkelflimmer stående. Screening av 64 slektninger identifiserte 15 syke personer (24 prosent) som kunne behandles [13].

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "description": "Sluttdiagnoser hos 63 overlevere av uforklart hjertestans i CASPER-registeret (Krahn 2009).",
  "width": "container",
  "height": 280,
  "config": {"view": {"stroke": null}},
  "data": {
    "values": [
      {"diagnos": "Idiopatisk ventrikkelflimmer", "antal": 28, "grupp": "Ingen diagnose"},
      {"diagnos": "Langt QT-syndrom", "antal": 8, "grupp": "Diagnose stilt"},
      {"diagnos": "CPVT", "antal": 8, "grupp": "Diagnose stilt"},
      {"diagnos": "Arytmogen høyre ventrikkel-kardiomyopati", "antal": 6, "grupp": "Diagnose stilt"},
      {"diagnos": "Tidlig repolarisering", "antal": 5, "grupp": "Diagnose stilt"},
      {"diagnos": "Koronarspasme", "antal": 4, "grupp": "Diagnose stilt"},
      {"diagnos": "Brugadas syndrom", "antal": 3, "grupp": "Diagnose stilt"},
      {"diagnos": "Myokarditt", "antal": 1, "grupp": "Diagnose stilt"}
    ]
  },
  "encoding": {
    "y": {"field": "diagnos", "type": "nominal", "sort": null, "title": null, "axis": {"labelFontSize": 13, "labelLimit": 240}},
    "x": {"field": "antal", "type": "quantitative", "scale": {"domain": [0, 32]}, "title": "Antall pasienter", "axis": {"labelFontSize": 12, "titleFontSize": 13, "tickCount": 8, "grid": false}}
  },
  "layer": [
    {
      "mark": {"type": "bar", "cornerRadiusEnd": 3},
      "encoding": {
        "color": {
          "field": "grupp",
          "type": "nominal",
          "scale": {"domain": ["Diagnose stilt", "Ingen diagnose"], "range": ["#149e61", "#b0442c"]},
          "legend": {"title": null, "orient": "top", "labelFontSize": 13}
        },
        "tooltip": [
          {"field": "diagnos", "type": "nominal", "title": "Diagnose"},
          {"field": "antal", "type": "quantitative", "title": "Antall"}
        ]
      }
    },
    {
      "mark": {"type": "text", "align": "left", "baseline": "middle", "dx": 5, "fontSize": 12},
      "encoding": {"text": {"field": "antal", "type": "quantitative"}}
    }
  ]
}

Figur 2. Sluttdiagnoser etter systematisk utredning hos 63 overlevere av hjertestans uten åpenbar hjertesykdom (normalt ekko, koronararterier og EKG), CASPER-registeret. Diagnose ble stilt hos 35 (56 prosent) [13].

Utredningens deler

• EKG: første EKG etter gjenopprettet sirkulasjon og gjentatte registreringer deretter, med nøyaktig måling av QTc, se QT-tid og QTc.
• Ekkokardiografi og CMR: strukturell sykdom, arytmogen kardiomyopati, fibrose/arr etter myokarditt. CMR har høyt diagnostisk utbytte ved uforklart hjertestans [14].
• Arbeids-EKG: avslører CPVT-mønsteret og kan vise unormal QT-respons, se LQTS. Arbeids-EKG hører til testene med høyt utbytte [14].
• Natriumkanalblokkere: for Brugada (ajmalin 1 mg/kg, flekainid 2 mg/kg eller prokainamid 10 mg/kg intravenøst) [20].
• Adrenalintest: adrenalininfusjon i trinnene 0,05, 0,10 og 0,20 µg/kg/min. Testen ble ansett som positiv for LQTS hvis absolutt QT ble forlenget med minst 30 ms ved 0,10 µg/kg/min, og for CPVT hvis minst tre slag polymorf eller bidireksjonal ventrikkeltakykardi ble framkalt. I CASPER var testen positiv for LQTS hos 31 av 170 (18 prosent) og for CPVT hos 7 prosent, men målrettet genetisk testing bekreftet bare 17 henholdsvis 13 prosent av de avvikende [16]. Den har derfor lavt utbytte som enkeltstående test og bør tolkes sammen med arbeids-EKG og genetikk [14,16].
• Koronarundersøkelse: koronarangiografi eller koronar CT for å utelukke iskemi og anomalier, og ved mistanke provokasjon av spasme; spasme var sluttdiagnose hos 4 av 63 i CASPER [13].
• Genetikk: i CASPER-materialet (375 overlevere, 174 testet) ble det funnet en patogen variant hos 29 (17 prosent), og hos 18 prosent en variant av uklar betydning. Bred testing ga høyere utbytte hos pasienter uten fenotype (21 sammenlignet med 8 prosent), men også flere varianter av uklar betydning (55 sammenlignet med 5 prosent) [17].

En grundig førstegangsutredning henger sammen med færre senere omdiagnoser, og sen omdiagnose henger sammen med dårligere prognose [15]. Den akutte håndteringen er beskrevet i artiklene om hjertestans og behandling etter hjertestans.

Obduksjon og molekylær obduksjon

Ved uventet død hos en ung person bør obduksjonen følge en hjertespesifikk protokoll med histologi og toksikologi, og materiale for molekylær analyse (blod eller vev) skal bevares [6,10]. Å bevare materiale er avgjørende. I den svenske nasjonale studien av plutselig død hos 15 til 35-åringer 1992 til 1999 ble blodprøver fra slektninger til 25 obduksjonsnegative tilfeller analysert 15 år senere. Tre familier viste seg å ha LQTS (bekreftet hos to av de avdøde), og kliniske opplysninger pekte på kort QT-syndrom i én og hypertrofisk kardiomyopati i én familie, slik at diagnose kunne stilles i 5 av 25 familier (20 prosent). Forfatterne påpeker at DNA fra formalinfiksert og parafininnstøpt materiale er upålitelig [10].

Konsensusdokumentet anbefaler genetisk analyse av den avdøde (molekylær obduksjon), rettet mot ionekanalgener, når plutselig død forblir uforklart etter obduksjon og toksikologi, og panelet kan ved død før 50 års alder utvides med kardiomyopatigener. Metoden er særlig nyttig når slektsvarianten er ukjent og ingen andre rammede slektninger lever [2]. Utbyttet varierer med panel og klassifiseringskriterier:

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "description": "Andel obduksjonsnegative plutselige dødsfall med genetisk forklaring i fire studier.",
  "width": "container",
  "height": 200,
  "config": {"view": {"stroke": null}},
  "data": {
    "values": [
      {"studie": "Stattin 2016, Sverige (6 gener)", "procent": 40, "etikett": "6 av 15 (40 %)"},
      {"studie": "Bagnall 2016, Australia/New Zealand (minst 59 gener)", "procent": 27, "etikett": "31 av 113 (27 %)"},
      {"studie": "Tester 2012, USA (LQTS-gener og RYR2)", "procent": 26, "etikett": "45 av 173 (26 %)"},
      {"studie": "Lahrouchi 2017, Storbritannia m.fl. (77 gener)", "procent": 13, "etikett": "40 av 302 (13 %)"}
    ]
  },
  "encoding": {
    "y": {"field": "studie", "type": "nominal", "sort": null, "title": null, "axis": {"labelFontSize": 12, "labelLimit": 300}},
    "x": {"field": "procent", "type": "quantitative", "scale": {"domain": [0, 60]}, "title": "Andel med genetisk forklaring (%)", "axis": {"labelFontSize": 12, "titleFontSize": 13, "tickCount": 6, "grid": false}}
  },
  "layer": [
    {
      "mark": {"type": "bar", "cornerRadiusEnd": 3, "color": "#149e61"},
      "encoding": {
        "tooltip": [
          {"field": "studie", "type": "nominal", "title": "Studie"},
          {"field": "etikett", "type": "nominal", "title": "Utbytte"}
        ]
      }
    },
    {
      "mark": {"type": "text", "align": "left", "baseline": "middle", "dx": 5, "fontSize": 12},
      "encoding": {"text": {"field": "etikett"}}
    }
  ]
}

Figur 3. Genetisk utbytte ved molekylær obduksjon av obduksjonsnegative plutselige dødsfall hos unge. Forskjellene gjenspeiler blant annet genpanelets størrelse, utvalget av tilfeller og klassifiseringskriterier. Den laveste verdien gjelder patogene eller sannsynlig patogene varianter ifølge ACMG [5,7,8,9].

I den svenske serien fra Umeå hadde seks av 15 tilfeller en patogen variant (fire LQTS, to CPVT), og ti førstegradsslektninger viste seg å være bærere og kunne tilbys forebyggende tiltak [9]. I det britiske materialet var CPVT (17 av 302, 6 prosent) og LQTS (11, 4 prosent) de dominerende diagnosene; RYR2 var anriket i tilfellegruppen sammenlignet med kontroller. Ved å kombinere molekylær obduksjon med klinisk undersøkelse av gjenlevende slektninger steg utbyttet fra 26 til 39 prosent blant de 82 familiene som kunne evalueres [8].

Familiescreening og kaskadescreening

Undersøkelse av slektninger er ofte den mest håndfaste gevinsten av utredningen. I en britisk serie om 57 familier med SADS gjennomgikk 70 prosent av førstegradsslektningene (184 av 262) EKG, arbeids-EKG, ekkokardiografi og i utvalg i tillegg ajmalintest, CMR og mutasjonsanalyse. Til sammen 30 familier (53 prosent) fikk en diagnose på arvelig hjertesykdom: 13 sikre LQTS, tre mulige eller sannsynlige LQTS, fem Brugada, fem arytmogen høyre ventrikkel-kardiomyopati og fire andre kardiomyopatier. I 17 familier (30 prosent) fantes tidligere uforklart plutselig død [11]. I det australske materialet fikk 13 prosent av familiene etter oppfølging en klinisk diagnose på arvelig kardiovaskulær sykdom [5].

flowchart TD
A["Plutselig uforklart død<br>hos ung person"] --> B["Obduksjon etter hjerteprotokoll,<br>histologi, toksikologi"]
B --> C["Blod eller vev<br>bevart for DNA"]
C --> D["Førstegradsslektninger:<br>EKG, ekkokardiografi, arbeids-EKG,<br>ved behov CMR og natriumkanalblokkere"]
C --> E["Genetisk veiledning og<br>molekylær obduksjon med<br>validert genpanel"]
D --> F["Diagnose hos slektning?"]
E --> G["Patogen variant<br>hos den avdøde?"]
F -->|Ja| H["Behandling og<br>oppfølging"]
G -->|Ja| I["Kaskadetest av slektninger<br>på den spesifikke varianten"]
G -->|Nei| J["Klinisk oppfølging av slektninger<br>etter funn, fornyet vurdering<br>ved nye symptomer"]
F -->|Nei| J
I --> H

Figur 4. Familiescreening etter plutselig uforklart hjertedød hos ung person. Skjematisk, sammenstilt fra [2,6,8,11].

Prinsipper for kaskadescreening

• Genetisk veiledning før test. Konsensusdokumentet krever det ved genetisk testing for arvelige hjertesykdommer. Familien skal få vite at arvegangen oftest er autosomalt dominant med 50 prosent risiko for å føre varianten videre, og at en variant ikke betyr at sykdom utvikles (variabel penetrans) [2].
• Variantspesifikk testing av slektninger når en sykdomsfremkallende variant er funnet. Prediktiv testing av slektninger som er barn anbefales i alle aldre. Slektninger uten varianten kan ved de fleste tilstander friskmeldes fra videre overvåking [2].
• Klinisk undersøkelse av førstegradsslektninger også uten variant, siden bare en del av tilfellene har et genetisk funn (13 til 27 prosent) [5,8].
• Bare gener med sterk evidens skal ligge til grunn for beslutninger. Av 21 gener som er rapportert for Brugada, ble ett klassifisert som definitivt [23], og blant 17 gener for LQTS var tre (KCNQ1, KCNH2, SCN5A) definitive mens ni hadde begrenset eller omstridt evidens [33]. Brede paneler gir mange varianter av uklar betydning (55 prosent hos pasienter uten fenotype i CASPER), som ikke skal ligge til grunn for kliniske beslutninger [17,33].
• Kardiomyopatier krever samme arbeidsmåte, se kardiomyopatier: klassifisering, utredning og familiescreening og ESCs retningslinje [12].

Behandling og råd i hverdagen

Behandlingen er syndromspesifikk (se de respektive avsnittene). Felles prinsipper:

• Legemidler: Brugada- og LQTS-pasienter får en personlig liste over legemidler som skal unngås. Natriumkanalblokkere som flekainid hører til de legemidlene som skal unngås ved Brugadas syndrom [24]. Ved LQTS unngås QT-forlengende legemidler, se LQTS og antiarytmika.
• Feber og elektrolytter: feber kan framkalle Brugadamønster [20] og behandles aktivt [1]. Dehydrering og elektrolyttforstyrrelser unngås ved CPVT [26], og elektrolytter holdes normale ved LQTS.
• Idrett: individuell vurdering ved spesialistpoliklinikk. CPVT innebærer restriksjon fra konkurranseidrett og intensiv anstrengelse [26]. For øvrige syndromer, se idrettskardiologi.
• ICD: når indikasjon foreligger, se ICD-artikkelen. Hos CPVT-pasienter kan støt utløse gjentatte arytmier [30].

Psykososial støtte

Et plutselig dødsfall hos en ung person er en dyp krise for foreldre og søsken. I en australsk behovsstudie av 38 foreldre som hadde mistet et barn (45 år eller yngre) var psykososiale behov det mest uoppfylte området (54 prosent av foreldrene). De mest etterspurte behovene var å få velge om genetisk testing skal gjøres og å forstå hva som hadde skjedd [36]. Oversikten til Grubic og medarbeidere konstaterer at evidensen er begrenset og at kliniske retningslinjer mangler, men at tverrfaglig støtte som kombinerer kardiologisk og psykologisk kompetanse er nødvendig, både for etterlatte og for personer som selv er syke [35]. Det taler for at innkallingen til familiescreening bør forklare formålet, at resultater gis av personell som kan håndtere sorg og uro, og at kontakten med helsepersonell ikke avsluttes når utredningen er ferdig.

Når henvise

• Alle som har overlevd hjertestans uten forklaring, til senter med arytmi- og genetikkompetanse.
• Førstegradsslektninger til alle med plutselig uventet død i ung alder, og til pasienter med påvist arytmisyndrom.
• Unge med anstrengelsesutløst eller uforklart synkope, særlig med plutselig død i slekten.
• Pasienter med type 1-mønster i V1 og V2, forlenget eller forkortet QTc eller uforklarte ventrikulære arytmier ved arbeids-EKG.
• Alle som trenger genetisk veiledning før eller etter genetisk test.

Vanlige spørsmål

Hvilke slektninger skal undersøkes etter plutselig hjertedød hos en ung person?

Førstegradsslektninger (foreldre, søsken og barn). Undersøkelsen omfatter slektsanamnese, EKG, ekkokardiografi og arbeids-EKG, og ved behov CMR, natriumkanalblokkere og genetikk. Hvis den avdødes genetikk analyseres og en variant finnes, gjøres variantspesifikk testing av slektningene [2,11].

Er et normalt hvile-EKG betryggende?

Nei. Ved CPVT er hvile-EKG normalt og arbeids-EKG avgjørende [26]. Brugadamønsteret er ofte ikke spontant (19,5 prosent hadde spontant type 1-mønster i en belgisk kohort på 400 pasienter), og diagnosen stilles noen ganger først etter provokasjon med natriumkanalblokkere [22].

Skal barn testes genetisk?

Konsensusdokumentet anbefaler prediktiv genetisk testing av slektninger som er barn i alle aldre når en sykdomsfremkallende variant er kjent i familien, og krever at testingen skjer med genetisk veiledning [2].

Hvor ofte finner man et gen ved uforklart hjertestans eller plutselig død?

Hos overlevere av hjertestans var utbyttet av patogen variant 17 prosent i CASPER (blant 174 testede) [17]. Etter obduksjonsnegativ plutselig død var utbyttet ved molekylær obduksjon 13 til 27 prosent i de større studiene (6 av 15 i en liten svensk serie), og høyere hvis undersøkelse av slektninger legges til [5,7,8,9].

Trenger en asymptomatisk person med Brugadamønster ICD?

Ikke som regel. Årsrisikoen hos asymptomatiske var 0,5 prosent i FINGER. I den belgiske modellen økte spontant type 1-mønster, tidlig plutselig død i slekten, induserbarhet og sinusknutedysfunksjon risikoen, men studiene er ikke enige om hvilke faktorer som veier tyngst [21,22]. Beslutningen tas individuelt ved spesialistsenter.

Hvordan stiller man diagnosen idiopatisk ventrikkelflimmer?

Først etter systematisk utredning med CMR, arbeids-EKG, natriumkanalblokkere, genetikk og undersøkelse av slektninger. Da får 43 prosent (samlet analyse) til 56 prosent (CASPER) en diagnose, og i det nederlandske registeret fikk ytterligere 9 prosent en annen diagnose under oppfølgingen [13,14,15].

Kilder

1. Zeppenfeld K et al. 2022 ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death. Eur Heart J 2022. PMID: 36017572
2. Wilde AAM et al. European Heart Rhythm Association (EHRA)/Heart Rhythm Society (HRS)/Asia Pacific Heart Rhythm Society (APHRS)/Latin American Heart Rhythm Society (LAHRS) Expert Consensus Statement on the state of genetic testing for cardiac diseases. Europace 2022. PMID: 35373836
3. Winkel BG et al. Nationwide study of sudden cardiac death in persons aged 1-35 years. Eur Heart J 2011. PMID: 21131293
4. Risgaard B et al. Burden of sudden cardiac death in persons aged 1 to 49 years: nationwide study in Denmark. Circ Arrhythm Electrophysiol 2014. PMID: 24604905
5. Bagnall RD et al. A prospective study of sudden cardiac death among children and young adults. N Engl J Med 2016. PMID: 27332903
6. Basso C et al. Guidelines for autopsy investigation of sudden cardiac death: 2017 update from the Association for European Cardiovascular Pathology. Virchows Arch 2017. PMID: 28889247
7. Tester DJ et al. Cardiac channel molecular autopsy: insights from 173 consecutive cases of autopsy-negative sudden unexplained death referred for postmortem genetic testing. Mayo Clin Proc 2012. PMID: 22677073
8. Lahrouchi N et al. Utility of post-mortem genetic testing in cases of sudden arrhythmic death syndrome. J Am Coll Cardiol 2017. PMID: 28449774
9. Stattin EL et al. Genetic screening in sudden cardiac death in the young can save future lives. Int J Legal Med 2016. PMID: 26228265
10. Wisten A et al. Mutation analysis of cases of sudden unexplained death, 15 years after death: prompt genetic evaluation after resuscitation can save future lives. Resuscitation 2012. PMID: 22659597
11. Behr ER et al. Sudden arrhythmic death syndrome: familial evaluation identifies inheritable heart disease in the majority of families. Eur Heart J 2008. PMID: 18508782
12. Arbelo E et al. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiomyopathies. Eur Heart J 2023. PMID: 37622657
13. Krahn AD et al. Systematic assessment of patients with unexplained cardiac arrest: Cardiac Arrest Survivors With Preserved Ejection Fraction Registry (CASPER). Circulation 2009. PMID: 19597050
14. Alqarawi W et al. Defining idiopathic ventricular fibrillation: a systematic review of diagnostic testing yield in apparently unexplained cardiac arrest. Heart Rhythm 2021. PMID: 33781978
15. Groeneveld SA et al. Importance of systematic diagnostic testing in idiopathic ventricular fibrillation: results from the Dutch iVF Registry. JACC Clin Electrophysiol 2023. PMID: 36752476
16. Krahn AD et al. Epinephrine infusion in the evaluation of unexplained cardiac arrest and familial sudden death: from the Cardiac Arrest Survivors With Preserved Ejection Fraction Registry. Circ Arrhythm Electrophysiol 2012. PMID: 22944906
17. Mellor G et al. Genetic testing in the evaluation of unexplained cardiac arrest: from the CASPER (Cardiac Arrest Survivors With Preserved Ejection Fraction Registry). Circ Cardiovasc Genet 2017. PMID: 28600387
18. Haïssaguerre M et al. Sudden cardiac arrest associated with early repolarization. N Engl J Med 2008. PMID: 18463377
19. Macfarlane PW et al. The early repolarization pattern: a consensus paper. J Am Coll Cardiol 2015. PMID: 26205599
20. Antzelevitch C et al. J-wave syndromes expert consensus conference report: emerging concepts and gaps in knowledge. Heart Rhythm 2016. PMID: 27423412
21. Probst V et al. Long-term prognosis of patients diagnosed with Brugada syndrome: results from the FINGER Brugada Syndrome Registry. Circulation 2010. PMID: 20100972
22. Sieira J et al. A score model to predict risk of events in patients with Brugada syndrome. Eur Heart J 2017. PMID: 28379344
23. Hosseini SM et al. Reappraisal of reported genes for sudden arrhythmic death: evidence-based evaluation of gene validity for Brugada syndrome. Circulation 2018. PMID: 29959160
24. Postema PG et al. Drugs and Brugada syndrome patients: review of the literature, recommendations, and an up-to-date website. Heart Rhythm 2009. PMID: 19716089
25. Andorin A et al. The QUIDAM study: hydroquinidine therapy for the management of Brugada syndrome patients at high arrhythmic risk. Heart Rhythm 2017. PMID: 28411139
26. Abbas M, Miles C, Behr E. Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Arrhythm Electrophysiol Rev 2022. PMID: 36644199
27. Hayashi M et al. Incidence and risk factors of arrhythmic events in catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Circulation 2009. PMID: 19398665
28. Kannankeril PJ et al. Efficacy of flecainide in the treatment of catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia: a randomized clinical trial. JAMA Cardiol 2017. PMID: 28492868
29. Bergeman AT et al. Flecainide is associated with a lower incidence of arrhythmic events in a large cohort of patients with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Circulation 2023. PMID: 37886885
30. De Ferrari GM et al. Clinical management of catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia: the role of left cardiac sympathetic denervation. Circulation 2015. PMID: 26019152
31. Mazzanti A et al. Novel insight into the natural history of short QT syndrome. J Am Coll Cardiol 2014. PMID: 24291113
32. Gollob MH, Redpath CJ, Roberts JD. The short QT syndrome: proposed diagnostic criteria. J Am Coll Cardiol 2011. PMID: 21310316
33. Adler A et al. An international, multicentered, evidence-based reappraisal of genes reported to cause congenital long QT syndrome. Circulation 2020. PMID: 31983240
34. Ni M et al. A clinical diagnostic test for calcium release deficiency syndrome. JAMA 2024. PMID: 38900490
35. Grubic N et al. Shock to the heart: psychosocial implications and applications of sudden cardiac death in the young. Curr Cardiol Rep 2020. PMID: 33040200
36. McDonald K et al. Needs analysis of parents following sudden cardiac death in the young. Open Heart 2020. PMID: 32709698