Doseringskalkulator for tPA (alteplase) ved iskemisk hjerneslag

Klinisk bakgrunn

Intravenøs trombolyse med alteplase er den eneste godkjente farmakologiske reperfusjonsbehandlingen ved akutt iskemisk hjerneslag. Dosen er vektbasert, og regimet er bestemt: en bolusdose over ett minutt fulgt av en infusjon over én time. En doseringsfeil kan innebære enten underdosering med uteblitt rekanalisering eller overdosering med økt blødningsrisiko. Kalkulatoren fjerner regnefeil i akuttvurderingen, der tiden fra symptomdebut til behandling er den enkeltfaktoren som betyr mest for utfallet, og hvert minutt teller.

Doseringen ble utviklet i NINDS-studien (National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group), publisert i 1995, som var den første randomiserte dobbeltblinde studien som viste at intravenøs alteplase innen tre timer fra symptomdebut bedret det kliniske utfallet ved tre måneder [1]. Siden den gang har regimet, med 0,9 mg/kg opptil maksimalt 90 mg, vært uendret i alle store trombolysestudier, og det er dosen som angis i gjeldende retningslinjer.

Beregning av doseringen

Totaldosen beregnes ut fra pasientens vekt etter følgende formel:

$$\text{Totaldose} = \min(0{,}9 \times \text{Vekt},\ 90) \text{ mg}$$

$$\text{Bolus} = 0{,}1 \times \text{Totaldose} \text{ mg (under 1 minutt)}$$

$$\text{Infusjon} = 0{,}9 \times \text{Totaldose} \text{ mg (under 60 minutter)}$$

Vekten angis i kilogram, med en nedre grense på 30 kg og en øvre grense på 200 kg i kalkulatoren. Ved en vekt på 100 kg eller mer settes totaldosen til maksimalt 90 mg, der bolusen utgjør 9 mg og infusjonen 81 mg.

Utledningskohorten besto av 624 pasienter med akutt iskemisk hjerneslag som ble randomisert til enten alteplase (0,9 mg/kg, maks 90 mg) eller placebo innen tre timer fra symptomdebut i NINDS-studien [1]. Studiepopulasjonen var voksne; hoveddelen av pasientene hadde lett til moderat hjerneslag med NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale) omkring 8 til 14 poeng. Det primære utfallsmålet var globalt klinisk utfall ved 90 dager, målt med et sammensatt mål av fire skalaer (Barthel-indeks, modifisert Rankin-skala, Glasgow Outcome Scale og NIHSS). Alteplase økte sannsynligheten for et gunstig utfall med et globalt oddsforhold på 1,7 (95 % KI 1,2 til 2,6) [1].

Doseringsregimet ble validert i ECASS III (European Cooperative Acute Stroke Study), som utvidet behandlingsvinduet til 3 til 4,5 timer fra symptomdebut [2]. I denne studien ble 821 pasienter randomisert til henholdsvis alteplase 0,9 mg/kg og placebo. Alteplase ga et gunstigere utfall ved 3 til 4,5 timer: 52,4 % hadde modifisert Rankin-skala 0 eller 1 ved 90 dager, mot 45,2 % for placebo (OR 1,34; 95 % KI 1,02 til 1,76) [2]. Frekvensen av symptomgivende intrakraniell blødning var 2,4 % med alteplase og 0,2 % med placebo, men dødeligheten skilte seg ikke signifikant (henholdsvis 7,7 % og 8,4 %) [2].

Tolkning i praksis

Doseberegningen gir tre verdier som skal gis i rekkefølge. Hos en pasient som veier 70 kg, blir totaldosen 63 mg, hvorav 6,3 mg gis som bolus over ett minutt og de resterende 56,7 mg infunderes over 60 minutter. Hos en pasient som veier 120 kg, settes totaldosen til maksimalt 90 mg, hvorav 9 mg gis som bolus og 81 mg som infusjon. Den øvre dosegrensen på 90 mg skal ikke overskrides, uansett pasientens vekt.

Bolusdose og infusjon skal gis umiddelbart etter hverandre uten opphold. Infusjonen skal startes rett etter bolusen og avsluttes nøyaktig 60 minutter etter oppstart. Blodtrykket skal holdes under 185/110 mmHg før og under infusjonen, og overvåkes nøye under og etter avsluttet infusjon.

Behandlingen skal startes så tidlig som mulig innenfor det godkjente vinduet, det vil si innen 4,5 timer fra symptomdebut. Tiden til behandling er sterkt koblet til utfallet; jo kortere tid fra symptomdebut til trombolyse, desto bedre utfall. Ved mistanke om storkarsokklusjon bør trombolyse kombineres med mekanisk trombektomi etter gjeldende kriterier.

Validering og ytelse

Doseringsregimet med 0,9 mg/kg og maks 90 mg er brukt konsekvent i samtlige store trombolysestudier siden NINDS, og er dosen som anbefales i AHA/ASAs retningslinjer fra 2019 [3]. I ECASS III, som utvidet vinduet til 3 til 4,5 timer, ble både sikkerhet og effekt bekreftet med den samme dosen [2]. Symptomgivende intrakraniell blødning forekom hos 2,4 % i alteplasegruppen i ECASS III, mot 6,4 % i NINDS-studien, noe som delvis gjenspeiler forskjeller i studiepopulasjon og tidsvindu [1, 2].

En metaanalyse av tre fase III-studier med til sammen 4 094 pasienter viste at tenekteplase 0,25 mg/kg var non-inferior til alteplase 0,9 mg/kg når det gjaldt utmerket funksjonelt utfall (mRS 0 eller 1) ved 90 dager, med en poolet risikodifferanse på 0,03 (95 % KI −0,00 til 0,06) ved en non-inferiority-margin på −4 % [4]. Risikoen for symptomgivende intrakraniell blødning (RD 0,00; 95 % KI −0,01 til 0,01) og dødelighet ved 90 dager (RD 0,01; 95 % KI −0,01 til 0,02) skilte seg ikke signifikant mellom preparatene [4]. Tenekteplase har den fordelen at det gis som én enkelt bolus, noe som forenkler håndteringen, særlig ved overflytting til et annet sykehus ("drip and ship").

Spørsmålet om maksdosen på 90 mg for pasienter over 100 kg er blitt diskutert i lys av økende overvekt i befolkningen. En retrospektiv enkeltsenterstudie med 301 pasienter, der 21 % fikk en dose under 0,9 mg/kg på grunn av maksdosen, fant en signifikant sammenheng mellom høyere dose per kilogram og gunstig utfall (mRS 0 til 1 ved 90 dager), med et justert oddsforhold på 1,7 (p = 0,027) [5]. Studien var retrospektiv og fra ett enkelt senter, og resultatene bør tolkes med forsiktighet, men de belyser at maksdosen på 90 mg for pasienter over 100 kg potensielt kan gi suboptimal behandling.

Begrensninger

Doseringen gjelder bare akutt iskemisk hjerneslag. Alteplase ved akutt hjerteinfarkt bruker en annen dosering (vanligvis et akselerert regime opptil 100 mg over 1,5 timer), og dosene må ikke forveksles. Ved lungeemboli gis en annen dosering (100 mg over to timer), og ved okklusjon av arteria centralis retinae kan en lavere dose brukes.

Doseringsregimet skal ikke brukes uten at det først er bekreftet at pasienten oppfyller kriteriene for trombolyse: tidsvindu, fravær av kontraindikasjoner (for eksempel nylig gjennomgått operasjon, aktiv blødning, antikoagulasjonsbehandling i høy dose), kontrollert blodtrykk og utelukket blødning på CT caput. Dosen gjenspeiler ikke sykdommens alvorlighetsgrad, men pasientens vekt; en lav dose hos en lett pasient er ikke et tegn på at hjerneslaget er mildt.

For pasienter over 100 kg innebærer maksdosen på 90 mg at den faktiske dosen per kilo kroppsvekt blir lavere enn 0,9 mg/kg. Det finnes ikke sterk dokumentasjon for at høyere dosering ville være tryggere eller mer effektivt for denne gruppen, men spørsmålet er ikke endelig besvart [5]. I klinisk praksis beholdes 90 mg som øvre grense etter gjeldende retningslinjer [3].

Tenekteplase kan være et alternativ til alteplase innen 4,5 timer og gis som én enkelt bolusdose på 0,25 mg/kg (maks 25 mg), men er ikke generelt godkjent på hjerneslagindikasjon i alle regulatoriske sammenhenger og kan kreve særskilt godkjenning eller bruk utenfor indikasjon [4].

Kilder

1. National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med 1995. PMID: 7477192
2. Hacke W, Kaste M, Bluhmki E m.fl. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. N Engl J Med 2008. PMID: 18815396
3. Powers WJ, Rabinstein AA, Ackerson T m.fl. Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke: 2019 Update to the 2018 Guidelines for the Early Management of Acute Ischemic Stroke: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2019. PMID: 31662037
4. Xiong Y, Wang L, Li G m.fl. Tenecteplase versus alteplase for acute ischaemic stroke: a meta-analysis of phase III randomised trials. Stroke Vasc Neurol 2024. PMID: 37640500
5. Garavaglia J, Sherman J, Yetzer H m.fl. Impact of Tissue Plasminogen Activator Dosing on Patients Weighing More Than 100 kg on 3-Month Outcomes in Acute Ischemic Stroke. J Stroke Cerebrovasc Dis 2017. PMID: 28129994