Doseringskalkulator for tenekteplase (TNK) ved iskemisk hjerneslag

Klinisk bakgrunn

Ved akutt iskemisk hjerneslag innen 4,5 timer fra symptomdebut er intravenøs trombolyse en hjørnestein i behandlingen. Alteplase, som lenge har vært standard, gis som bolus fulgt av én times infusjon, noe som er logistisk krevende, særlig ved transport mellom sykehus før endovaskulær trombektomi. Tenekteplase er en genmodifisert variant av vevsplasminogenaktivator med 14 ganger høyere fibrinspesifisitet, 80 ganger økt motstand mot PAI-1 og lengre halveringstid, noe som gjør det mulig å gi legemidlet som en enkelt intravenøs bolus [2]. Doseringen ved hjerneslag skiller seg fra doseringen ved STEMI (0,5 mg/kg) og er etablert gjennom en serie dosesammenlignende studier der 0,25 mg/kg har vist seg å være dosen som best balanserer effekt og sikkerhet.

Beregning av tenekteplasedose ved iskemisk hjerneslag

Dosen beregnes ut fra pasientens kroppsvekt:

$$\text{Dose} = 0{,}25 \times \text{Vekt} \quad (\text{mg, intravenøs bolus, maks 25 mg})$$

der vekten angis i kilogram, og dosen rundes til nærmeste hele milligram. Kalkulatoren godtar vekter mellom 30 og 200 kg. Ved en vekt på 100 kg eller mer nås taket på 25 mg, og det gis ingen ytterligere dose.

Dosen 0,25 mg/kg er utledet fra EXTEND-IA TNK Part 1, en australsk multisenterstudie publisert i 2018 [1]. I denne fase 2-studien ble 202 pasienter med iskemisk hjerneslag og angiografisk verifisert okklusjon av a. carotis interna, a. cerebri media eller a. basilaris, som var aktuelle for endovaskulær trombektomi, randomisert til henholdsvis tenekteplase 0,25 mg/kg (maks 25 mg) og alteplase 0,9 mg/kg (maks 90 mg) innen 4,5 timer fra symptomdebut. Det primære utfallet var reperfusjon av mer enn 50 prosent av det iskemiske området, eller fravær av trombe å hente ut ved den initiale angiografien. Tenekteplase var overlegen alteplase både når det gjaldt reperfusjon (22 prosent mot 10 prosent, P = 0,002 for non-inferiority, P = 0,03 for superiority) og funksjonelt utfall ved 90 dager (median mRS 2 mot 3, felles OR 1,7, P = 0,04). Symptomgivende intracerebral blødning forekom hos 1 prosent i begge gruppene [1].

Valget av nettopp 0,25 mg/kg og ikke en høyere dose hviler på flere tidligere dosesammenlignende studier. I Haley og medarbeideres innledende doseopptrappingsstudie ble 0,5 mg/kg stoppet etter symptomgivende intrakraniell blødning hos 2 av 13 pasienter [2]. I TNK-S2B-studien ble 0,4 mg/kg eliminert som underlegen på grunn av høyere frekvens av sICH (3 av 19 pasienter) [2]. I TAAIS-studien (Parsons 2012) var 0,25 mg/kg overlegen 0,1 mg/kg når det gjaldt tidlig rekanalisering og utfall ved 90 dager [2]. EXTEND-IA TNK Part 2 randomiserte deretter 300 pasienter med storkarsokklusjon til henholdsvis 0,25 mg/kg og 0,4 mg/kg før trombektomi, og fant identiske reperfusjonsfrekvenser (19,3 prosent i begge gruppene), men et høyere antall sICH i høydosegruppen (7 mot 2). Forfatterne konkluderte derfor med at den høyere dosen ikke gir noen klinisk fordel [2].

Tolkning i praksis

Kalkulatoren gir én enkelt dose som gis som en intravenøs bolus over 5 til 10 sekunder, uten etterfølgende infusjon. Dette er den sentrale praktiske forskjellen fra alteplase, som krever en bolus på 10 prosent av totaldosen fulgt av én times infusjon.

Maksdosen på 25 mg gjelder uansett vekt over 100 kg. Det er ingen grunn til å overskride denne dosen, ettersom høyere doser ikke har vist bedre effekt og kan medføre økt blødningsrisiko [2].

Validering og ytelse

Den hittil største og mest representative valideringen av doseringen 0,25 mg/kg er ATTEST-2, en britisk multisenterstudie publisert i 2024 [3]. I denne åpne, pragmatiske studien med blindet utfallsvurdering ble 1777 trombolyseaktuelle pasienter (modifisert intention to treat-populasjon) randomisert til tenekteplase 0,25 mg/kg eller alteplase 0,9 mg/kg innen 4,5 timer. Median NIHSS ved baseline var 7 (IQR 5 til 13) og gjennomsnittsalderen 70,4 år, noe som gjenspeiler en bred slagpopulasjon uten begrensning til storkarsokklusjon. Tenekteplase var non-inferior til alteplase for fordelingen av mRS ved 90 dager (OR 1,07, 95 prosent KI 0,90 til 1,27, P < 0,0001 for non-inferiority), men ikke overlegen (P = 0,43). Dødeligheten var 8 prosent i begge gruppene, og sICH forekom hos 2 prosent i begge gruppene [3].

En metaanalyse fra 2025, som inkluderte 13 randomiserte studier med til sammen 9053 pasienter, fant at tenekteplase 0,25 mg/kg var signifikant bedre enn alteplase når det gjaldt svært godt funksjonelt utfall (mRS 0 til 1 ved 90 dager; RR 1,06, 95 prosent KI 1,01 til 1,10, P = 0,01), uten forskjell i dødelighet [4]. Undergruppeanalyser viste at verken 0,1 mg/kg eller 0,4 mg/kg hadde noen fordel sammenlignet med alteplase, og forfatterne konkluderte derfor med at 0,25 mg/kg er den optimale dosen [4].

En tidligere kvalitativ syntese av de fem første randomiserte studiene (1585 pasienter) fant at tenekteplase var overlegen for rekanalisering ved storkarsokklusjoner og non-inferior for funksjonelt utfall ved 3 måneder, uten økning i sICH eller dødelighet [2].

Begrensninger

Kalkulatoren gjelder voksne pasienter med akutt iskemisk hjerneslag innen 4,5 timer fra symptomdebut eller siste tidspunkt pasienten var kjent frisk. Den skal ikke brukes hos barn, og dosering ved vekt under 30 kg er ikke studert i hjerneslagsammenheng.

EXTEND-IA TNK Part 1, som er den primære utledningsstudien, inkluderte bare pasienter med angiografisk verifisert storkarsokklusjon som var aktuelle for trombektomi [1]. ATTEST-2 inkluderte derimot en bredere populasjon av trombolyseaktuelle pasienter uansett karstatus, og bekreftet non-inferiority i denne mer representative kohorten [3]. Doseringen kan dermed brukes både hos pasienter med og uten verifisert storkarsokklusjon.

Tenekteplase ved hjerneslag er fortsatt off label i mange land, blant annet i USA, der FDA ikke har godkjent indikasjonen. ESOs retningslinjer fra 2021 anbefaler alteplase som førstevalg og angir at dokumentasjonen for tenekteplase på det tidspunktet ikke var tilstrekkelig for en sterk anbefaling, men bemerker at pågående studier var forventet å avklare rollen [5]. Med ATTEST-2 og senere metaanalyser er dokumentasjonsgrunnlaget styrket betydelig, og flere nasjonale retningslinjer er siden oppdatert til å anbefale tenekteplase som et alternativ til alteplase [3,4].

De vanligste kontraindikasjonene er de samme som for alteplase: aktiv blødning, tidligere intrakraniell blødning, nylig gjennomført større kirurgisk inngrep og koagulasjonsforstyrrelser. Kalkulatoren håndterer ikke disse kontraindikasjonene, men forutsetter at klinikeren allerede har vurdert om trombolyse er aktuelt.

Kilder

1. Campbell BCV, Mitchell PJ, Churilov L, m.fl. Tenecteplase versus Alteplase before Thrombectomy for Ischemic Stroke. N Engl J Med 2018;378(17):1573-1582. PMID: 29694815
2. Warach SJ, Dula AN, Milling TJ Jr. Tenecteplase Thrombolysis for Acute Ischemic Stroke. Stroke 2020;51(11):3440-3451. PMID: 33045929
3. Muir KW, Ford GA, Ford I, m.fl. Tenecteplase versus alteplase for acute stroke within 4·5 h of onset (ATTEST-2): a randomised, parallel group, open-label trial. Lancet Neurol 2024;23(11):1087-1096. PMID: 39424558
4. Hagag AM, Kormod ME, Ads ME, m.fl. Tenecteplase versus alteplase in patients with acute ischemic stroke: an updated systematic review and meta-analysis. Eur J Med Res 2025;30:726. PMID: 40775658
5. Berge E, Whiteley W, Audebert H, m.fl. European Stroke Organisation (ESO) guidelines on intravenous thrombolysis for acute ischaemic stroke. Eur Stroke J 2021;6(1):I-LXII. PMID: 33817340