POMPE-C-verktøy for lungeembolimortalitet ved kreft

Klinisk bakgrunn

Pasienter med aktiv kreft har markant forhøyet risiko for å få lungeemboli og har samtidig dårligere prognose etter embolien enn pasienter uten kreft. Det stiller klinikken overfor to vanskelige beslutninger: hvor aggressivt skal en pasient med langtkommen kreftsykdom behandles for embolien sin, og hvilke pasienter kan trygt håndteres poliklinisk? Det generiske prognoseinstrumentet PESI, som brukes for den allmenne lungeembolipopulasjonen, presterer dårlig hos kreftpasienter. I utledningskohorten klassifiserte PESI bare 0,8 prosent av kreftpasientene som lavrisiko, og diskriminasjonen falt til en AUC på 0,68 [1]. POMPE-C-verktøyet ble utviklet for å fylle dette tomrommet og gi et kvantitativt grunnlag for nettopp beslutningen om behandlingsnivå hos pasienter med aktiv kreft og lungeemboli.

Beregning av POMPE-C-verktøyet

POMPE-C er en logistisk regresjonsmodell med åtte variabler, hvorav tre er kontinuerlige og fem dikotome. Modellen beregner en logit $L$ som deretter omdannes til en prosentvis dødelighetsrisiko:

$$L = 3{,}718 + 1{,}55171 \times \text{DNR} + 0{,}79961 \times \text{respiratorisk påvirkning} + 0{,}73433 \times \text{hevelse} + 1{,}47345 \times \text{nedsatt bevissthet} + 1{,}02789 \times \text{HR>100} + 0{,}04422 \times \text{respirasjonsfrekvens} - 0{,}063 \times \text{SpO}_2 - 0{,}01161 \times \text{vekt}$$

$$\text{Mortalitet }$$

Variablene er: kroppsvekt i pund (lbs), respirasjonsfrekvens i pust per minutt, oksygenmetning i prosent, hjertefrekvens >100/min (dikotom), respirasjonspåvirkning (dikotom), bevissthetspåvirkning (dikotom), ikke-HLR-status (DNR) (dikotom) samt ensidig hevelse i ekstremitet (dikotom). Høyere vekt og høyere oksygenmetning senker den beregnede risikoen, mens de øvrige variablene øker den.

Modellen ble utledet som en forhåndsplanlagt sekundæranalyse av EMPEROR-registeret, en prospektiv multisenterstudie ved 22 akuttmottak i USA med datainnsamling fra januar 2005 til desember 2008 [1]. Av 1 880 pasienter med lungeemboli ble 408 identifisert med aktiv kreft, definert som metastatisk sykdom eller pågående onkologisk behandling. Av disse døde 51 (12,5 prosent) innen 30 dager. Tjuefem kandidatvariabler ble redusert ved hjelp av CART-analyse og bivariat testing til de åtte som ble beholdt i den endelige modellen. Alle åtte var signifikante prediktorer i den logistiske regresjonen.

Tolkning i praksis

POMPE-C gir et prosentvis anslag over 30-dagersdødelighet, ikke en kategorisk risikoklasse. I utledningsstudien ble det foreslått to terskler for klinisk handling [1]:

Terskelen $\leq$ 5 prosent ble validert i utledningsstudiens uavhengige valideringsutvalg: av 50 pasienter med anslag $\leq$ 5 prosent døde ingen innen 30 dager (0 prosent, 95 prosent KI 0 til 7 prosent), tilsvarende en sensitivitet på 100 prosent for å identifisere dem som dør [1]. Spesifisiteten ved denne terskelen var derimot lav, 32 prosent, noe som innebærer at mange pasienter som overlever, havner over terskelen. Ved terskelen > 50 prosent døde 10 av 13 pasienter (77 prosent, 95 prosent KI 46 til 95 prosent).

I den kinesiske valideringskohorten klassifiserte POMPE-C 30,9 prosent av pasientene som lavrisiko, med en observert dødelighet på 3,5 prosent i denne gruppen [3]. Dette tyder på at terskelen $\leq$ 5 prosent holder også eksternt, men med en noe høyere observert dødelighet enn null.

Validering og ytelse

I utledningsstudien ble POMPE-C validert i seks uavhengige prospektive kohorter fra USA, Europa og New Zealand, til sammen 182 pasienter med komplette data, hvorav 27 døde innen 30 dager (dødelighet 15 prosent) [1]. AUC i valideringsutvalget var 0,86 (95 prosent KI 0,78 til 0,93), sammenlignbart med utledningssettets 0,84 (95 prosent KI 0,78 til 0,89). PESIs AUC i samme kreftpopulasjon var 0,68 (95 prosent KI 0,60 til 0,76).

Weeda m.fl. gjennomførte en ekstern validering hos 124 pasienter med aktiv kreft og lungeemboli ved et amerikansk universitetssykehus [2]. Trettidagersdødeligheten var 20,2 prosent. POMPE-C klassifiserte 32 til 43 prosent av pasientene som lavrisiko, med sensitivitet 88 til 96 prosent og spesifisitet 38 til 53 prosent for de kreftspesifikke instrumentene samlet. Generiske instrumenter som PESI og Hestia hadde høyere sensitivitet (>96 prosent), men klassifiserte færre enn 19 prosent som lavrisiko og hadde svært lav spesifisitet (PESI 6,1 prosent).

Li m.fl. validerte POMPE-C hos 460 pasienter med aktiv kreft og lungeemboli i Kina [3]. AUC for POMPE-C var 0,78 (95 prosent KI 0,74 til 0,81), mot PESI 0,74 (95 prosent KI 0,70 til 0,78) og Hestia på samme nivå. POMPE-C og RIETE klassifiserte begge 30,9 prosent som lavrisiko, med lav dødelighet i denne gruppen (3,5 prosent for POMPE-C, 1,4 prosent for RIETE). Generiske instrumenter presterte dårligere: PESI klassifiserte bare 9,1 prosent som lavrisiko og Hestia 65,4 prosent, men med en dødelighet over 5 prosent i lavrisikogruppen.

En metaanalyse av åtte studier og ti kliniske prediksjonsregler fant at kreftspesifikke instrumenter jevnt over identifiserte en større andel lavrisikopasienter med sammenlignbar sensitivitet som de generiske instrumentene [4]. Forfatterne bemerket likevel at dokumentasjonsgrunnlaget er begrenset, og anbefalte at prediksjonsreglene brukes sammen med pasientspesifikke kliniske forhold, ikke som eneste beslutningsgrunnlag.

Begrensninger

POMPE-C er utledet og validert for pasienter med aktiv kreft og symptomgivende lungeemboli som er diagnostisert i akuttmottak. Det er ikke validert spesifikt for tilfeldig oppdagede lungeembolier ved kreftstadieinndeling, en gruppe som kan skille seg betydelig når det gjelder symptombilde og prognose [5]. En britisk studie av 234 kreftpasienter med tilfeldig oppdaget lungeemboli fant en 30-dagersdødelighet på bare 3,4 prosent, betydelig lavere enn i POMPE-C-kohortene, og utviklet i stedet en egen prognosemodell basert på funksjonsstatus og symptomer [5].

Vekten angis i pund (lbs), noe som krever omregning ved bruk i klinisk praksis utenfor USA. En pasient som veier 70 kg, skal angis som omkring 154 lbs. Feil vektenhet påvirker anslaget direkte, ettersom vekt er en kontinuerlig variabel med negativ koeffisient.

Variabelen ikke-HLR-status (DNR) er kulturelt og juridisk kontekstavhengig. I utledningskohorten ble pasienter med rent lindrende behandling ekskludert, og DNR-status gjaldt pasienter der beslutningen var tatt, men der aktiv behandling fortsatt pågikk. I andre helsesystemer kan DNR-kategorien omfatte en annen pasientgruppe, noe som kan forskyve anslaget. I den europeiske valideringskohorten manglet eksplisitte data for DNR og bevissthetspåvirkning, og disse variablene ble antatt fraværende hos alle pasienter [1], noe som kan ha påvirket ytelsesanslaget.

Valideringskohortene er små. Den største eksterne valideringen omfatter 460 pasienter [3], og flere kohorter har færre enn 200. Konfidensintervallene for AUC er derfor brede. Ingen studie har hittil validert POMPE-C i en randomisert utprøving der anslaget faktisk styrer behandlingsbeslutningene, og instrumentet mangler dermed dokumentert klinisk nytte i streng forstand.

POMPE-C anslår bare dødelighet og tar ikke hensyn til blødningsrisiko, kreftprognose i form av forventet levetid eller pasientens preferanser. Et lavt POMPE-C-anslag begrunner ikke automatisk poliklinisk behandling dersom pasienten har høy blødningsrisiko, nedsatt nyrefunksjon eller sosiale forhold som vanskeliggjør oppfølging.

Kilder

1. Kline JA m.fl. Derivation and validation of a multivariate model to predict mortality from pulmonary embolism with cancer: the POMPE-C tool. Thromb Res 2012;129(5):e194-9. PMID: 22475313
2. Weeda ER m.fl. External Validation of Generic and Cancer-Specific Risk Stratification Tools in Patients With Pulmonary Embolism and Active Cancer. J Natl Compr Canc Netw 2017;15(12):1476-1482. PMID: 29223985
3. Li X m.fl. Comparison of Different Clinical Prognostic Scores in Patients with Pulmonary Embolism and Active Cancer. Thromb Haemost 2021;121(6):834-844. PMID: 33450779
4. Nguyen E m.fl. Clinical prediction rules for mortality in patients with pulmonary embolism and cancer to guide outpatient management: a meta-analysis. J Thromb Haemost 2018;16(2):279-292. PMID: 29215781
5. Bozas G m.fl. Prognostic assessment for patients with cancer and incidental pulmonary embolism. Thromb J 2018;16:1. PMID: 29445314