HFA-ICOS-baselinevurdering innen kardioonkologi for kombinert RAF- og MEK-hemmerbehandling

Klinisk bakgrunn

Kombinasjonsbehandling med RAF-hemmere (dabrafenib, vemurafenib) og MEK-hemmere (trametinib, kobimetinib) er etablert ved BRAF V600-mutert melanom og et økende antall andre svulsttyper. Behandlingen medfører en ikke ubetydelig risiko for kardiovaskulær toksisitet, framfor alt redusert LVEF, hypertensjon og arterielle hendelser. Sannsynligheten for toksisitet varierer likevel sterkt mellom pasienter og avhenger av eksisterende kardiovaskulære risikofaktorer, tidligere kardiotoksisk eksponering og alder. Uten en strukturert vurdering av utgangsrisikoen risikerer høyrisikopasienter å få underdimensjonert overvåking, mens lavrisikopasienter kan bli unødvendig overutredet. HFA-ICOS-vurderingen av utgangsrisiko i kardioonkologi ble utarbeidet av Heart Failure Association (HFA) i European Society of Cardiology (ESC) i samarbeid med International Cardio-Oncology Society (ICOS) for å gi en enhetlig og praktisk anvendbar risikostratifisering før oppstart av kardiotoksisk kreftbehandling [1]. For RAF- og MEK-hemmere fungerer den som beslutningsstøtte for overvåkingsintensitet og henvisning til kardioonkologi.

Beregning av HFA-ICOS-vurderingen av utgangsrisiko i kardioonkologi

Instrumentet har en tredelt struktur: kategoriske kriterier for henholdsvis svært høy og høy risiko, og en poengsum for middelrisikofaktorer.

Svært høy risiko foreligger dersom ett av følgende er oppfylt: kjent hjertesvikt eller kardiomyopati, tidligere hjerteinfarkt eller koronar bypasskirurgi, stabil angina, uttalt klaffesykdom eller tidligere antrasyklineksponering. Ett av disse kriteriene overstyrer poengsummen og klassifiserer pasienten umiddelbart som svært høy risiko.

Høy risiko foreligger dersom ett av følgende er oppfylt: grenseverdi-LVEF 50–54 %, forhøyet troponin ved baseline, forhøyet BNP eller NT-proBNP ved baseline, hypertensjon eller tidligere stråleterapi mot venstre side av brystkassen eller mediastinum. Disse kriteriene er vektet med 2 poeng i poengsummen.

Middelrisikoskåren beregnes som summen av seks faktorer, hver verdt 1 poeng:

$$\text{Middelrisikopoeng} = x_{\text{arytmi}} + x_{\text{alder} \geq 65,\text{år}} + x_{\text{diabetes}} + x_{\text{kronisk nyresykdom}} + x_{\text{røyking}} + x_{\text{fedme}}$$

der hver $x_i \in {0, 1}$ (0 = nei, 1 = ja). Høyeste mulige middelrisikoskår er 6. Den overordnede risikoklassen bestemmes slik:

$$\text{Risikoklasse} = \begin{cases} \text{Svært høy} & \text{hvis et kriterium for svært høy risiko foreligger} \ \text{Høy} & \text{hvis et høyrisikokriterium foreligger, eller middelrisikopoeng} \geq 5 \ \text{Moderat} & \text{hvis middelrisikopoeng} \in [2,4] \ \text{Lav} & \text{hvis middelrisikopoeng} \leq 1 \end{cases}$$

Skjemaet er konsensusbasert, ikke utledet fra en pasientkohort med statistisk modellering. Det ble utarbeidet av en ekspertgruppe i HFA-ESC og ICOS på grunnlag av en systematisk gjennomgang av tilgjengelig dokumentasjon om kardiovaskulære risikofaktorer ved kreftbehandling, og ble publisert som en posisjonsartikkel i 2020 [1]. ESCs kardioonkologiske retningslinjer fra 2022 anbefaler strukturert vurdering av utgangsrisiko med HFA-ICOS for pasienter som skal behandles med kreftlegemidler med kjent kardiotoksisitet [2].

Tolkning i praksis

Risikoklassen veileder to beslutninger: hvor intensiv den kardiale overvåkingen skal være under behandlingen, og om henvisning til kardioonkologi er berettiget. Det faktiske overvåkingsopplegget bør tilpasses den konkrete behandlingen og lokale behandlingsprogrammer.

En pasient som klassifiseres som svært høy risiko på grunn av kjent hjertesvikt, bør ikke automatisk fratas effektiv kreftbehandling. Beslutninger om å endre eller utsette kreftbehandling bør tas i tverrfaglig konsultasjon mellom onkolog og kardiolog, der behandlingsnytten veies mot den kardiovaskulære risikoen [1].

Validering og ytelse

HFA-ICOS-skjemaet er eksternt validert for enkelte klasser av kreftbehandling, men ikke spesifikt for kombinert behandling med RAF- og MEK-hemmere.

I en enkeltsenterstudie fra Imperial College Healthcare NHS Trust i London ble HFA-ICOS-utgangsrisikoen beregnet for 229 pasienter med kronisk myelogen leukemi behandlet med nilotinib (en BCR-ABL-tyrosinkinasehemmer) mellom 2006 og 2021 [3]. Medianalderen ved behandlingsstart var 49 år, og 49,7 % var menn. Median behandlingstid var 34,4 måneder og median oppfølgingstid 62,9 måneder. Det primære effektmålet var alle kardiovaskulære hendelser under nilotinibbehandlingen, som inntraff hos 20,9 % av pasientene. Insidensen steg med stigende risikoklasse: lav 11,2 %, moderat 28,2 % (HR 2,51, 95 % KI 1,17–5,66) og høy/svært høy 32,4 % (HR 3,57, 95 % KI 1,77–7,20) sammenlignet med lav risiko [3]. For iskemiske hendelser var de tilsvarende insidensene 5,2 %, 17,9 % (HR 2,19) og 21,6 % (HR 3,90). Studien bekreftet dermed at instrumentet skiller mellom risikonivåer, men den gjelder en annen legemiddelklasse enn RAF/MEK-hemmere.

En multisentervalidering av HFA-ICOS hos antrasyklinbehandlede pasienter er publisert og viser god prediktiv evne for kreftbehandlingsrelatert hjertedysfunksjon [4]. Resultatene kan likevel ikke overføres direkte til RAF/MEK-hemmere, ettersom toksisitetsmekanismene og risikofaktorenes relative vekt er ulike mellom legemiddelklassene. ESCs kardioonkologiske retningslinjer fra 2022 gir en klasse I-anbefaling om strukturert vurdering av utgangsrisiko ved kreftbehandlinger med kjent kardiotoksisitet, og angir HFA-ICOS-skjemaet som instrumentet som bør brukes [2].

Begrensninger

Den viktigste begrensningen er at HFA-ICOS-vurderingen av utgangsrisiko for RAF- og MEK-hemmere mangler spesifikk ekstern validering for denne legemiddelklassen. Valideringene som er publisert, gjelder antrasykliner [4] og BCR-ABL-hemmere [3], der toksisitetsprofilene delvis skiller seg fra RAF/MEK-hemmernes fremste bivirkninger (hypertensjon og redusert LVEF). Det er uklart om poengvektene og tersklene er optimalt kalibrert nettopp for RAF/MEK-eksponering.

Skjemaet er konsensusbasert og ikke utledet fra en pasientkohort med regresjonsmodellering. Risikofaktorene er valgt ut fra ekspertvurdering av sammenhengen med kardiovaskulær toksisitet, ikke ut fra statistisk påvist uavhengig prediktiv verdi i en RAF/MEK-behandlet populasjon. Poenggrensen for oppklassifisering fra moderat til høy risiko (≥5 middelrisikopoeng) er derfor tilnærmet.

Instrumentet vurderer risikoen ved baseline og fanger ikke risiko som akkumuleres under pågående behandling. En pasient som har lav risiko ved oppstart, kan utvikle hypertensjon eller LVEF-fall under RAF/MEK-behandling og bør følges klinisk uavhengig av utgangsklassen. Til slutt omfatter skjemaet ikke alle risikofaktorer som kan være relevante for RAF/MEK-relatert toksisitet, og det tar ikke hensyn til dose og varighet av den planlagte kreftbehandlingen.

Kilder

1. Lyon AR, Dent S, Stanway S m.fl. Baseline cardiovascular risk assessment in cancer patients scheduled to receive cardiotoxic cancer therapies: a position statement and new risk assessment tools from the Cardio-Oncology Study Group of the Heart Failure Association of the ESC in collaboration with the International Cardio-Oncology Society. Eur J Heart Fail 2020;22(11):1945–1960. PMID: 32463967
2. López-Fernández T, Lyon AR, Herrmann J. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology: how can we improve the cardiovascular health of patients with cancer and cancer survivors? Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother 2022;9(1):4–5. PMID: 36107817
3. Fernando F, Andres MS, Claudiani S m.fl. Cardiovascular events in CML patients treated with Nilotinib: validation of the HFA-ICOS baseline risk score. Cardio-oncology 2024;10(1):45. PMID: 39010172
4. Rivero-Santana B, Saldaña-García J, Caro-Codón J m.fl. Anthracycline-induced cardiovascular toxicity: validation of the Heart Failure Association and International Cardio-Oncology Society risk score. Eur Heart J 2025;46(3):273–284. PMID: 39106857