Talassemia intermedia: diagnostikk og behandling

Sammendrag

Talassemia intermedia er en klinisk fenotype mellom asymptomatisk bærertilstand og transfusjonsavhengig talassemi. Begrepet brukes først og fremst om ikke-transfusjonsavhengig betatalassemi (NTDT), men liknende prinsipper for håndtering gjelder for noen pasienter med HbE/betatalassemi. Diagnosen bygger på livslang mikrocytær hemolytisk anemi, hemoglobinanalyse og molekylærgenetisk verifisering. Jernmangel skal utelukkes, men jernbehandling må ikke gis utelukkende på grunn av mikrocytose. Genotypen er veiledende, men avgjør ikke alene transfusjonsbehovet.

Pasientene trenger ikke regelmessige transfusjoner for å overleve, men ubehandlet ineffektiv erytropoese og kronisk anemi kan med tiden gi beinmargsekspansjon, splenomegali, ekstramedullær hematopoese, osteoporose, leggsår, trombose og pulmonal hypertensjon. Jernoverskudd oppstår også uten transfusjoner, gjennom hepsidinsuppresjon og økt intestinalt jernopptak. Serumferritin undervurderer ofte leverens jerninnhold, og leverjern bør derfor kvantifiseres med validert MR-metode [1].

Behandlingen individualiseres etter symptomer og komplikasjoner, ikke etter en enkelt Hb-verdi. Transfusjon gis ved fysiologisk stress, symptomgivende anemi eller komplikasjoner som kan bedres gjennom suppresjon av ineffektiv erytropoese. Deferasiroks kan brukes ved leverjern minst 5 mg Fe/g tørrvekt og pauses når nivået kommer under 3 mg Fe/g tørrvekt. Splenektomi bør unngås dersom andre alternativer finnes, ettersom inngrepet øker risikoen for sepsis, trombose og pulmonal hypertensjon. Hos voksne med symptomgivende NTDT-assosiert anemi er luspatercept et sykdomsmodifiserende alternativ. Allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon er potensielt kurativ, men er bare indisert ved betydelig sykdomsbyrde og akseptabel transplantasjonsrisiko.

Bakgrunn og epidemiologi

Betatalassemi skyldes redusert eller opphevet syntese av betaglobinkjeder. Fenotypen strekker seg fra asymptomatisk heterozygot bærertilstand til alvorlig transfusjonsavhengig sykdom. Talassemia intermedia er ikke en enkelt genetisk diagnose, men en klinisk heterogen mellomfenotype, vanligvis med senere debut og uten behov for kontinuerlige transfusjoner i de første leveårene [2].

Moderne klassifikasjon skiller mellom:

• transfusjonsavhengig talassemi (TDT)
• ikke-transfusjonsavhengig talassemi (NTDT)

NTDT omfatter framfor alt betatalassemia intermedia, mild eller moderat HbE/betatalassemi og visse former for alfatalassemi, først og fremst HbH-sykdom. HbH-sykdom har delvis annen diagnostikk, naturhistorie og behandling og bør betraktes som en separat alfatalassemisykdom. Framstillingen nedenfor gjelder betatalassemia intermedia.

Globalt er talassemi særlig vanlig i Middelhavsområdet, Midtøsten, Nord-Afrika, Sør-Asia og Sørøst-Asia. Migrasjon har gjort sykdommen klinisk relevant også i Nord-Europa. Den anslåtte årlige insidensen av symptomgivende betatalassemi er omkring 1 per 100 000 globalt og 1 per 10 000 innenfor Den europeiske union, men variasjonen mellom befolkningsgrupper er stor [3]. Eksakte prevalensdata for talassemia intermedia er usikre, fordi fenotypen defineres klinisk, kan endre seg over tid og iblant feilklassifiseres som bærertilstand eller transfusjonsavhengig sykdom.

Pasienter med NTDT har historisk blitt betraktet som lite syke. Det er misvisende. De slipper ofte den tidlige transfusjonsbyrden ved TDT, men eksponeres i stedet gjennom tiår for ineffektiv erytropoese, anemi, hemolyse, hyperkoagulabilitet og ikke-transfusjonsrelatert jernoverskudd. Komplikasjonene utvikles vanligvis senere enn ved TDT, men kan bli irreversible [4].

Patofysiologi

Ubalanse mellom globinkjeder og ineffektiv erytropoese

Ved betatalassemi fører HBB-varianter til redusert (beta-pluss) eller opphevet (beta-null) produksjon av betaglobin. Overskuddet av frie alfaglobinkjeder presipiterer i erytroblaster og erytrocytter, gir oksidativ membranskade og fører til både intramedullær celledød og perifer hemolyse. Resultatet blir ineffektiv erytropoese, anemi og kraftig økt erytropoietinsignalering [2].

Erytroid beinmargsekspansjon kan gi:

• breddeøkning av margrom og kortikal fortynning
• forandringer i ansikts- og kraniebein
• osteopeni og frakturer
• hepatosplenomegali
• ekstramedullær hematopoese, inkludert paraspinale masser

Alvorlighetsgraden av fenotypen bestemmes først og fremst av ubalansen mellom alfa- og ikke-alfa-globinkjeder. Den modifiseres av blant annet restfunksjonen til HBB-varianten, samtidig alfatalassemi, økt produksjon av HbF og i noen tilfeller ekstra alfaglobingener. Derfor kan samme HBB-genotype gi ulik klinisk alvorlighetsgrad [5].

Jernoverskudd uten regelmessige transfusjoner

Den ekspanderte erytropoesen produserer blant annet erytroferron, som hemmer leverens hepsidinproduksjon. Lavt hepsidin øker ferroportinaktiviteten, det intestinale jernopptaket og frigjøringen av jern fra makrofager. Jern lagres fortrinnsvis i hepatocytter. Belastningen øker langsomt og kan bli klinisk betydelig fra omkring ti års alder [6].

Serumferritin er nyttig for trendvurdering, men undervurderer ofte leverjernet sammenlignet med TDT. En tilsynelatende moderat ferritinverdi utelukker derfor ikke behandlingskrevende jernoverskudd [7].

Hyperkoagulabilitet

Hemolyse, oksidativ membranskade, eksponering av fosfatidylserin på erytrocytter, trombocyttaktivering og endotelpåvirkning bidrar til en kronisk protrombotisk tilstand. Splenektomi forsterker dette, fordi sirkulerende abnorme erytrocytter, kjerneholdige erytrocytter og trombocytter ikke lenger fjernes. Risikofaktorer for klinisk trombose omfatter blant annet alder over 35 år, tidligere splenektomi, Hb under 90 g/L, trombocytose og uttalt jernoverskudd [1].

Klinisk bilde

Debut og grunnfenotype

I motsetning til ubehandlet betatalassemi major debuterer talassemia intermedia vanligvis etter to års alder. Noen pasienter diagnostiseres først som ungdommer eller voksne. Den typiske Hb-verdien ligger omtrent mellom 70 og 100 g/L, men intervallet er ikke et diagnostisk kriterium. Klinisk toleranse, vekst, fysisk kapasitet og organkomplikasjoner er viktigere enn en enkelt verdi.

Vanlige funn er:

• blekhet, tretthet og redusert fysisk utholdenhet
• ikterus og indirekte hyperbilirubinemi
• splenomegali, iblant med hypersplenisme
• mikrocytose og hypokromi
• retikulocytose og kjerneholdige erytrocytter
• vekstavvik eller forsinket pubertet
• gallestein
• skjelettsmerter, deformiteter eller frakturer

En pasient kan være stabil i lang tid og deretter forverres ved infeksjon, svangerskap, operasjon, rask vekst eller økende splenomegali.

Sene komplikasjoner

Komplikasjonsmønsteret skiller seg fra godt transfundert TDT. Beinmargsekspansjon, ekstramedullær hematopoese, trombose, pulmonal hypertensjon og leggsår er relativt framtredende ved NTDT [4].

Paraspinal ekstramedullær hematopoese er særlig viktig, fordi ryggmargskompresjon kan oppstå. Ekstramedullære masser forekommer betydelig oftere ved NTDT enn ved godt transfundert TDT. Nyoppståtte ryggsmerter, radikulopati eller nevrologisk utfall krever akutt MR av aktuelt nivå i ryggsøylen [1].

Leggsår sitter ofte omkring mediale eller laterale malleol. De skyldes sannsynligvis en kombinasjon av vevshypoksi, venøs hypertensjon, karskade, erytrocyttstivhet og hyperkoagulabilitet. I en kohort med HbE/betatalassemi hadde 22 prosent dokumenterte leggsår, oftest i forbindelse med lavt Hb-nivå og uregelmessig transfusjonsbehandling [8].

Utredning og diagnostikk

Når diagnosen skal mistenkes

Mistenk talassemi ved vedvarende mikrocytose som ikke forklares av jernmangel, særlig ved:

• livslang eller familiær anemi
• uforholdsmessig lavt MCV i forhold til graden av anemi
• relativt høyt erytrocyttall
• hemolysetegn
• splenomegali
• gallestein i ung alder
• relevant geografisk eller familiær opprinnelse
• manglende respons på adekvat jernbehandling

Talassemia intermedia skal også vurderes hos en person som tidligere er klassifisert som betatalassemibærer, men som har Hb klart lavere enn forventet, splenomegali, hemolyse eller andre komplikasjoner.

Basal laboratorieutredning

Utredningen bør omfatte:

1. blodstatus med erytrocyttall, MCV, MCH og RDW
2. retikulocytter
3. blodutstryk
4. bilirubin, LD, haptoglobin og leverstatus
5. ferritin, transferrinmetning og CRP
6. kreatinin og urinanalyse
7. hemoglobinfraksjonering med høyoppløselig væskekromatografi (HPLC) eller kapillærelektroforese
8. molekylærgenetisk analyse av HBB og ved behov alfaglobingener

Blodutstryk viser vanligvis uttalt mikrocytose, hypokromi, anisopoikilocytose, målceller, polykromasi, basofil punktering og iblant kjerneholdige erytrocytter. Etter splenektomi kan det ses erytrocyttinklusjoner og høyere antall kjerneholdige erytrocytter.

Hemoglobinanalyse

Ved klassisk betatalassemibærerstatus er HbA2 vanligvis forhøyet, ofte over 3,5 prosent. Ved talassemia intermedia varierer mønsteret med genotypen. HbF kan være tydelig forhøyet og HbA redusert eller mangle. Ved HbE/betatalassemi påvises en HbE-fraksjon sammen med varierende HbF og HbA.

Tolkningen påvirkes av jernmangel, nylig gjennomført transfusjon, samtidig alfatalassemi og visse deltaglobinvarianter. Prøve til hemoglobinanalyse og genetikk bør om mulig tas før transfusjon. Etter transfusjon kan donorerytrocytter gjøre hemoglobinfraksjoneringen misvisende i flere måneder.

Molekylærgenetisk diagnostikk

Diagnosen bør verifiseres molekylærgenetisk, særlig før prognostisk vurdering, familieutredning, svangerskap eller kurativ behandling. HBB-sekvensering identifiserer de fleste punktvarianter og mindre insersjoner eller delesjoner. Dersom fenotype og initial analyse ikke stemmer overens, er det behov for supplerende delesjonsanalyse og undersøkelse av alfaglobingenklusteret.

Genetiske mekanismer bak en intermediær fenotype omfatter:

• homozygoti eller sammensatt heterozygoti for milde beta-pluss-varianter
• kombinasjon av en beta-null- og en mild beta-pluss-variant
• samtidig alfatalassemi som reduserer overskuddet av alfakjeder
• genetiske varianter som øker HbF
• dominant betatalassemi
• betatalassemibærertilstand sammen med triplikasjon eller kvadruplikasjon av alfaglobingener

Mer enn 200 sykdomsgivende HBB-varianter er beskrevet. Genotypen må derfor tolkes sammen med klinisk forløp og laboratoriefenotype [5].

Kartlegging etter fastsatt diagnose

Etter diagnosen skal sykdomsbyrden kartlegges systematisk:

• transfusjonshistorikk og tidligere alloantistoffer
• høyde, vekt, pubertetsutvikling og fysisk kapasitet
• lever- og miltstørrelse
• tegn på skjelettdeformitet eller ekstramedullær hematopoese
• tromboseanamnese og andre tromboserisikoer
• ferritintrend og leverjern med MR
• hjertestatus og ekkokardiografi ved risiko eller symptomer
• beintetthetsmåling
• leverfibrose og virushepatitt
• endokrin funksjon
• nyrefunksjon og proteinuri

Leverjern uttrykkes som mg Fe/g tørrvekt. Validert R2- eller R2*-MR bør brukes. Ferritin kan følges hver tredje måned ved jernoverskudd, mens MR-intervallet tilpasses nivå og behandling, vanligvis årlig og under kelering hver sjette til tolvte måned [1,6].

Diagnostisk forløp

flowchart TD
A["Vedvarende mikrocytær anemi"] --> B["Blodstatus, retikulocytter,<br>hemolyseprøver og jernstatus"]
B -->|"Jernmangel"| C["Behandle jernmangel<br>og revurder"]
B -->|"Ingen jernmangel eller vedvarende mikrocytose"| D["Hemoglobinfraksjonering med<br>HPLC eller kapillærelektroforese"]
D --> E["Molekylærgenetisk analyse av HBB<br>og ved behov alfaglobingener"]
E --> F["Vurder genotype,<br>Hb-nivå og klinisk fenotype samlet"]
F -->|"Ingen regelmessig transfusjonsbehov"| G["Klassifiser som NTDT<br>og kartlegg komplikasjoner"]
F -->|"Regelmessig transfusjonsbehov"| H["Klassifiser og behandle<br>som transfusjonsavhengig talassemi"]

Differensialdiagnoser

Jernmangel kan foreligge samtidig med talassemi. Et lavt ferritin skal derfor behandles, men rutinemessig jerntilskudd til en mikrocytær pasient med normalt eller forhøyet jernlager er uhensiktsmessig.

Behandling

Behandlingsmål

Målene er å bedre funksjon og livskvalitet, redusere ineffektiv erytropoese, forebygge beinmargsekspansjon og ekstramedullær hematopoese, behandle jernoverskudd og redusere trombotisk og kardiopulmonal risiko. Håndteringen bør skje i samråd med et senter med erfaring med hemoglobinopatier.

Behandlingsbeslutninger skal ikke styres av Hb alene. Et stabilt Hb på 75 g/L kan tolereres godt av én pasient, men gi uttalt funksjonsbegrensning eller progressive komplikasjoner hos en annen.

Erytrocyttransfusjon

Enkeltstående transfusjoner er indisert ved:

• alvorlig infeksjon med forverret anemi
• større kirurgi
• svangerskap med utilstrekkelig maternell eller fetal utvikling
• akutt aplastisk eller hemolytisk forverring
• symptomgivende anemi med utilstrekkelig fysiologisk kompensasjon

Et tidsbegrenset eller regelmessig transfusjonsprogram bør vurderes ved veksthemming, redusert skole- eller arbeidsevne, uttalt beinmargsekspansjon, progressive skjelettforandringer, symptomgivende ekstramedullær hematopoese, alvorlige leggsår, pulmonal hypertensjon eller gjentatte trombotiske komplikasjoner. Transfusjon kan redusere den endogene ineffektive erytropoesen og dermed også splenomegali og kjerneholdige erytrocytter [9].

Før første planlagte transfusjon skal utvidet erytrocyttfenotype eller genotype bestemmes. Transfusjonene bør være leukocyttreduserte og matches minst for ABO, Rh-systemet og Kell. Mer omfattende matching er indisert ved kjent alloimmunisering. Risikoen for alloimmunisering er særlig betydelig når transfusjoner startes sent, ved svangerskap og etter splenektomi.

Dersom pasienten utvikler et varig regelmessig transfusjonsbehov, skal sykdommen i praksis håndteres som TDT, inkludert transfusjonsmål og intensiv overvåkning av sekundært jernoverskudd.

Luspatercept

Luspatercept binder utvalgte ligander innen TGF-beta-superfamilien og bedrer sen erytroid modning. Det er et alternativ for voksne med ikke-transfusjonsavhengig betatalassemi og klinisk betydelig anemi, særlig når målet er å heve Hb, redusere symptomer og unngå transfusjon.

I BEYOND-studien ble det inkludert voksne med Hb høyst 100 g/L og høyst fem erytrocyttenheter i løpet av 24 uker. Luspatercept ble gitt subkutant hver tredje uke med startdose 1,0 mg/kg og mulighet for doseøkning til 1,25 mg/kg. Ved langtidsoppfølging oppnådde 94,8 prosent en gjennomsnittlig Hb-økning på minst 10 g/L i løpet av en vilkårlig tolvukersperiode, sammenlignet med 22,4 prosent i placebogruppen. Effekten kunne vedvare i mer enn fire år [10].

Vanlige bivirkninger var hodepine, skjelettsmerter, ryggsmerter, artralgi og hypertensjon. Hb og blodtrykk kontrolleres før hver dose. Ifølge preparatomtalen for NTDT utsettes dosen dersom Hb er ≥120 g/L uten transfusjon i minst 3 uker, til Hb er ≤110 g/L. Ved Hb-økning >20 g/L innen 3 uker uten transfusjon, sammenlignet med Hb ved foregående dose, senkes dosen ett trinn (1,25 → 1 → 0,8 → 0,6 mg/kg); laveste dose er 0,6 mg/kg. Dersom Hb før dose ikke øker eller ikke forblir økt med minst 10 g/L fra utgangsverdien etter minst to doser på rad på samme nivå uten transfusjon, økes dosen ett trinn, til høyst 1,25 mg/kg hver tredje uke.

Luspatercept er kontraindisert under svangerskap og hos pasienter som trenger behandling for å kontrollere veksten av ekstramedullær hematopoese. Kvinner i fertil alder skal ta graviditetstest før start og bruke sikker prevensjon under behandlingen og i minst 3 måneder etter siste dose. Før start skal tromboserisiko og forekomst av ekstramedullær hematopoese vurderes. Forverrede nevrologiske symptomer eller tegn på voksende paraspinal masse krever umiddelbar utredning.

Europeisk godkjenning omfatter voksne med anemi assosiert med ikke-transfusjonsavhengig betatalassemi. Det svenske NT-rådet anbefaler regionene å ikke bruke luspatercept (Reblozyl) ved betatalassemi, verken transfusjonsavhengig eller ikke-transfusjonsavhengig (uttalelse 2024-11-11). Begrunnelsen er at kostnaden er høy og at helseøkonomisk vurdering mangler, ettersom selskapet ikke har levert noe underlag.

Hydroksykarbamid

Hydroksykarbamid (hydroksyurea) kan øke gammaglobinproduksjonen og HbF og dermed redusere ubalansen mellom globinkjedene. Behandlingen er brukt ved betatalassemia intermedia, framfor alt ved høyt HbF-potensial, ekstramedullær hematopoese eller behov for å redusere transfusjoner. Dokumentasjonen er imidlertid svak. En Cochrane-oversikt med sju små randomiserte studier fant svært lav eller lav tillit til dokumentasjonen og utilstrekkelige data om transfusjonsbehov og langtidseffekt [11].

Hydroksykarbamid bør derfor ikke brukes rutinemessig framfor bedre dokumenterte alternativer. Dersom behandling prøves, skal den ordineres av spesialist, med regelmessige kontroller av blodstatus, lever- og nyrefunksjon samt et tydelig definert behandlingsmål. En Hb-økning på minst 10 g/L innen omkring seks måneder er ofte brukt som klinisk responsmål [1]. Myelosuppresjon, gastrointestinale plager, hudreaksjoner og reproduksjonstoksisitet må tas i betraktning.

Jernkelering

Jernoverskudd skal vurderes også hos pasienter som aldri er transfundert. Direkte måling av leverjern med MR er førstevalget. Følgende terskler er praktisk nyttige:

Deferasiroks er best studert ved NTDT. I den placebokontrollerte THALASSA-studien ble leverjernet redusert doseavhengig. I løpet av to års behandling var den gjennomsnittlige reduksjonen 7,14 mg Fe/g tørrvekt, og 38,6 prosent nådde et leverjern under 5 mg Fe/g tørrvekt [12]. I THETIS ble leverjernet redusert fra i gjennomsnitt 15,13 til 8,46 mg Fe/g tørrvekt etter ett år [13].

Dosene skiller seg mellom dispergerbar tablett og filmdrasjert tablett. Preparatbytte skal derfor ikke gjøres milligram for milligram. Tabellen angir studerte og vanlige NTDT-doser, men gjeldende preparatomtale skal følges.

Ved deferasiroksbehandling kontrolleres blodstatus, kreatinin, beregnet GFR, transaminaser, bilirubin og urinprotein før start. Nyrefunksjon og leverstatus følges tett etter oppstart og doseendring, deretter minst månedlig i henhold til preparatomtale og individuell risiko. Vanlige bivirkninger er diaré, kvalme, magebesvær, hudutslett, kreatininstigning og transaminasestigning. Behandlingen pauses ved betydelig nyre- eller levertoksisitet, progressiv proteinuri eller for lav jernbelastning.

Det finnes mindre erfaring med deferipron og deferoksamin ved NTDT. De kan bli aktuelle etter spesialistvurdering når deferasiroks ikke tolereres eller er kontraindisert, men kunnskapsgrunnlaget er svakere. Deferipron medfører risiko for nøytropeni og agranulocytose. Deferoksamin krever vanligvis langvarige subkutane infusjoner og kan gi bivirkninger på hørsel, syn og skjelett.

Splenektomi

Splenektomi hever ofte Hb med omkring 10 til 20 g/L og kan bedre hypersplenisme, men gevinsten skal veies mot en livslang risiko for alvorlig infeksjon, trombose og pulmonal hypertensjon. Inngrepet bør begrenses til:

• symptomgivende massiv splenomegali
• gjentatte miltinfarkter eller uttalt mekanisk påvirkning
• klinisk relevant hypersplenisme med cytopenier
• transfusjonsbehov som ikke rimeligvis kan håndteres på annen måte

Splenektomi utelukkende for å heve Hb bør unngås. Før inngrepet kreves vaksinasjon mot pneumokokker, meningokokker og Haemophilus influenzae type b, samt en plan for antibiotikaprofylakse og akutt håndtering av feber. Pasienten skal informeres om å søke hjelp umiddelbart ved feber.

Etter splenektomi skal tromboserisikoen revurderes regelmessig. Det finnes ingen universelt akseptert primærprofylakse. Acetylsalisylsyre eller antikoagulasjon kan vurderes ved uttalt trombocytose, tidligere trombose eller flere samvirkende risikofaktorer, men beslutningen skal individualiseres. En systematisk oversikt fant at nesten halvparten av de rapporterte pasientene med cerebral trombose og betatalassemi var splenektomert [14].

Ekstramedullær hematopoese

Asymptomatiske masser kan følges klinisk og med MR. Symptomgivende paraspinal sykdom behandles med transfusjon for å undertrykke egen erytropoese, iblant i kombinasjon med lavdosert strålebehandling. Hydroksykarbamid kan vurderes i utvalgte tilfeller. Kirurgisk dekompresjon er aktuelt ved akutt eller progredierende nevrologisk utfall, instabilitet eller usikker diagnose. Kortikosteroid kan brukes akutt ved ryggmargskompresjon, men erstatter ikke definitiv behandling.

Leggsår

Behandlingen omfatter lokal sårbehandling, infeksjonsbehandling når klinisk infeksjon foreligger, kompresjon etter karvurdering, elevasjon av beinet, smertebehandling og korrigering av ernæringsmangler. Venøs og arteriell insuffisiens samt osteomyelitt skal utelukkes. Transfusjon kan fremskynde tilheling ved uttalt anemi. Jernkelering og behandling av pulmonal hypertensjon eller høyresidig hjertesvikt optimaliseres. Grunnlaget for sink, oksygen, hydroksykarbamid og andre spesifikke behandlinger er begrenset [8].

Trombose og pulmonal hypertensjon

Akutt venøs eller arteriell trombose behandles etter vanlige retningslinjer. Ved residiv eller vedvarende sterke risikofaktorer kan forlenget antikoagulasjon være indisert. Samtidig skal behandlingsbare sykdomsmekanismer håndteres, særlig alvorlig anemi, splenektomirelatert trombocytose og jernoverskudd.

Ekkokardiografisk forhøyet systolisk lungearterietrykk er ikke tilstrekkelig for sikker diagnose av pulmonal hypertensjon. Pasienten skal vurderes av kardiolog eller ved en enhet for pulmonal hypertensjon, og høyresidig hjertekateterisering bør vurderes før spesifikk karutvidende behandling. Differensialdiagnoser omfatter kronisk lungeemboli, venstresidig hjertesykdom, søvnapné, lungesykdom og høyt minuttvolum på grunn av anemi. Behandlingen rettes mot underliggende mekanismer og kan innebære regelmessige transfusjoner.

Skjelett og endokrine komplikasjoner

Beintetthet bør kontrolleres fra omkring ti års alder hos pasienter med tydelig sykdomsaktivitet, og deretter med intervaller ut fra funn. D-vitaminmangel, hypogonadisme, hypotyreose og andre sekundære årsaker korrigeres. Fysisk aktivitet med belastning, tilstrekkelig kalsiuminntak, røykeslutt og fallforebygging anbefales.

Farmakologisk osteoporosebehandling følger i hovedsak allmenne prinsipper, men bør håndteres sammen med endokrinolog. Bisfosfonater har det beste erfaringsgrunnlaget. Frakturprevalensen er anslått til omkring 7 prosent ved NTDT [15].

Svangerskap

Svangerskap skal planlegges sammen med hematolog, fødselslege med spesialistkompetanse og ved behov klinisk genetiker. Partneren skal tilbys utredning for hemoglobinopati. Før konsepsjon vurderes jernbelastning, lever, hjerte, endokrin funksjon, tromboserisiko, alloantistoffer og aktuelle legemidler [16].

Transfusjonsbehovet kan øke under svangerskapet. Beslutningen styres av maternelle symptomer, Hb-utvikling, hjerteaffeksjon og fostervekst. Risikoen for alloimmunisering skal tas i betraktning hos pasienter som tidligere er minimalt transfundert. Splenektomi, tidligere trombose og uttalt trombocytose styrker indikasjonen for tromboseprofylakse. Luspatercept er kontraindisert under svangerskap. Deferasiroks skal brukes under svangerskap bare når det er absolutt nødvendig. Øvrige jernkelatorer og hydroksykarbamid skal håndteres i henhold til preparatomtale og spesialistanbefaling, og er som regel ikke rutinebehandling under svangerskap.

Kurativ behandling

Allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon kan kurere betatalassemi. Ved talassemia intermedia bør den først og fremst vurderes hos barn eller unge voksne med betydelig sykdomsbyrde, progressive komplikasjoner eller overgang til regelmessig transfusjonsbehov, særlig når det finnes en HLA-identisk søskendonor. Resultatene er best før irreversibel skade på lever, hjerte eller endokrine organer [17].

Genterapi og genredigering er hovedsakelig utviklet for transfusjonsavhengig betatalassemi. De er ikke etablert standardbehandling for en stabil NTDT-fenotype, der behandlingsrisikoen må veies mot en ofte langsom sykdomsutvikling [18].

Oppfølging og prognose

Oppfølgingen skal være livslang og styrt av komplikasjoner. Et praktisk opplegg for en stabil voksen er:

HbA1c er mindre pålitelig ved hemolyse og etter transfusjon. Fastende glukose eller oral glukosebelastning er derfor ofte mer egnet ved mistenkt glukoseforstyrrelse. Glukoseforstyrrelse er mindre vanlig og debuterer senere ved NTDT enn ved TDT, men risikoen øker med alder og jernoverskudd [15].

Pasienter med cirrhose skal gjennomgå vanlig halvårlig overvåkning for hepatocellulært karsinom. Også uten cirrhose kan langvarig uttalt jernoverskudd innebære økt risiko. Talassemirelatert hepatocellulært karsinom er blitt mer synlig etter hvert som overlevelsen er bedret [19].

Prognosen er god ved mild fenotype og strukturert oppfølging, men ubehandlet kronisk anemi og jernoverskudd kan forkorte overlevelsen. Et Hb under 100 g/L er i observasjonsstudier knyttet til flere komplikasjoner, men et generelt Hb-mål er ikke fastsatt. Behandlingsrespons bør vurderes ut fra symptomer, aktivitetsnivå, vekst, organkomplikasjoner, transfusjonsbehov og pasientrapportert livskvalitet, ikke bare laboratorieverdier.

Overgangen fra barne- til voksenmedisinsk oppfølging er en risikoperiode. Pasienten bør ha et skriftlig sammendrag med genotype, blodtypefenotype eller genotype, alloantistoffer, transfusjonshistorikk, jernbelastning, tidligere komplikasjoner, splenektomistatus og aktuell behandlingsplan. Genetisk veiledning skal tilbys før familieplanlegging.

Kilder

1. Sleiman J, Tarhini A, Bou-Fakhredin R et al. Non-Transfusion-Dependent Thalassemia: An Update on Complications and Management. International Journal of Molecular Sciences 2018. PMID: 29316681
2. Karimi M, Cohan N, De Sanctis V et al. Guidelines for diagnosis and management of Beta-thalassemia intermedia. Pediatric Hematology and Oncology 2014. PMID: 25247665
3. Galanello R, Origa R. Beta-thalassemia. Orphanet Journal of Rare Diseases 2010. PMID: 20492708
4. Vichinsky E. Non-transfusion-dependent thalassemia and thalassemia intermedia: epidemiology, complications, and management. Current Medical Research and Opinion 2016. PMID: 26479125
5. Cao A, Galanello R. Beta-thalassemia. Genetics in Medicine 2010. PMID: 20098328
6. Musallam KM, Cappellini MD, Wood JC et al. Iron overload in non-transfusion-dependent thalassemia: a clinical perspective. Blood Reviews 2012. PMID: 22631036
7. Lee YC, Yen CT, Lee YL et al. Thalassemia Intermedia: Chelator or Not? International Journal of Molecular Sciences 2022. PMID: 36077584
8. Mehta V, Kirubarajan A, Sabouhanian A et al. Leg Ulcers: A Report in Patients with Hemoglobin E Beta Thalassemia and Review of the Literature in Severe Beta Thalassemia. Acta Haematologica 2022. PMID: 34753145
9. Taher AT, Musallam KM, Karimi M et al. Contemporary approaches to treatment of beta-thalassemia intermedia. Blood Reviews 2012. PMID: 22631038
10. Taher AT, Viprakasit V, Kattamis A et al. Efficacy and safety of luspatercept in non-transfusion-dependent beta-thalassemia: long-term results from the BEYOND study. Blood Advances 2025. PMID: 40875596
11. Foong WC, Loh CK, Ho JJ et al. Foetal haemoglobin inducers for reducing blood transfusion in non-transfusion-dependent beta-thalassaemias. Cochrane Database of Systematic Reviews 2023. PMID: 36637054
12. Taher AT, Porter JB, Viprakasit V et al. Deferasirox effectively reduces iron overload in non-transfusion-dependent thalassemia patients: 1-year extension results from the THALASSA study. Annals of Hematology 2013. PMID: 23775581
13. Taher AT, Cappellini MD, Aydinok Y et al. Optimising iron chelation therapy with deferasirox for non-transfusion-dependent thalassaemia patients: 1-year results from the THETIS study. Blood Cells, Molecules and Diseases 2016. PMID: 26852651
14. Haghpanah S, Karimi M. Cerebral thrombosis in patients with beta-thalassemia: a systematic review. Blood Coagulation and Fibrinolysis 2012. PMID: 22322139
15. Tzoulis P, Yavropoulou MP, Banchev A et al. Recent advancements in glucose dysregulation and pharmacological management of osteoporosis in transfusion-dependent thalassemia: an update of ICET-A. Acta Biomedica 2023. PMID: 37326257
16. Shah FT, Nicolle S, Garg M et al. Guideline for the management of conception and pregnancy in thalassaemia syndromes: A British Society for Haematology Guideline. British Journal of Haematology 2024. PMID: 38715390
17. Yesilipek MA. Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Patients with Hemoglobinopathies. Hemoglobin 2020. PMID: 33050763
18. Porter J. Beyond transfusion therapy: new therapies in thalassemia including drugs, alternate donor transplant, and gene therapy. Hematology American Society of Hematology Education Program 2018. PMID: 30504333
19. Lin PC, Hsu WY, Lee PY et al. Insights into Hepatocellular Carcinoma in Patients with Thalassemia: From Pathophysiology to Novel Therapies. International Journal of Molecular Sciences 2023. PMID: 37628834