Sandfluefeber og Toscanavirusinfeksjon: diagnostikk og håndtering

Sammendrag

Sandfluefeber er en akutt arbovirusinfeksjon som overføres av blodsugende sandfluer, først og fremst arter i slekten Phlebotomus. Klassisk sandfluefeber skyldes framfor alt Sicilian-, Naples- og Cyprusvirus og gir vanligvis en brå, selvbegrensende febersykdom med hodepine, retroorbitale smerter, myalgi og leukopeni. Toscanavirus er nært beslektet, men klinisk viktigere fordi det er nevrotropt og kan forårsake meningitt, encefalitt eller meningoencefalitt [1].

Infeksjonen skal vurderes hos pasienter som i perioden mai til oktober har oppholdt seg i Middelhavsområdet, på Balkan, i Tyrkia, på Kypros eller i deler av Nord-Afrika, og som deretter blir syke med uforklart feber eller tegn på infeksjon i sentralnervesystemet. Fravær av kjent insektbitt utelukker ikke diagnosen. Ved mistenkt nevroinvasiv infeksjon skal håndteringen innledningsvis følge prinsippene for akutt meningitt eller encefalitt. Lumbalpunksjon, blodkultur og bred mikrobiologisk diagnostikk må ikke forsinkes i påvente av Toscanavirusdiagnostikk. Empirisk behandling mot bakteriell meningitt og herpesencefalitt gis etter klinisk bilde og lokale retningslinjer.

Toscanavirus påvises med RT-PCR i spinalvæske og blod tidlig i sykdomsforløpet, men viremien er kort, og et negativt PCR-resultat utelukker ikke infeksjon. Serum bør derfor analyseres for spesifikt IgM og IgG, ved behov med konvalesensprøve. Serologisk kryssreaktivitet mellom sandflueoverførte flebovirus er vanlig. Nøytralisasjonstest er den mest spesifikke metoden for å skille nært beslektede virus. Det finnes ikke noe godkjent spesifikt antiviralt legemiddel og ingen vaksine. Behandlingen er støttende. Prognosen er oftest god, men langvarig hodepine, uttalt tretthet, påvirket hørsel og uvanlige nevrologiske resttilstander forekommer. Dødsfall er sjeldne og er først og fremst rapportert hos eldre pasienter med encefalitt [2].

Bakgrunn og epidemiologi

Virus og begreper

Sandfluefeber, også kalt pappatacifeber eller tredagersfeber, er et klinisk syndrom forårsaket av flere sandflueoverførte flebovirus i familien Phenuiviridae. Virusene har et kappekledd, negativt enkelttrådet RNA-genom delt i tre segmenter. De viktigste humanpatogene virusene i Europa og tilgrensende områder er:

Toscanavirus ble isolert første gang i 1971 fra Phlebotomus perniciosus i Toscana. Tre genetiske linjer, A, B og C, er identifisert. Flere linjer kan sirkulere samtidig i samme område, men noen sikker forskjell i klinisk virulens mellom linjene er ikke vist [1].

Begrepet sandfluefeber bør brukes om den akutte febersykdommen, ikke som synonym for Toscanavirusmeningitt. Toscanavirus kan riktignok gi en ukomplisert febersykdom, men den særlige kliniske betydningen er evnen til å invadere nervesystemet. Sicilian-, Naples- og Cyprusvirus forårsaker hovedsakelig ikke-nevroinvasiv sykdom [3].

Vektor og smittevei

Bare hunnsandfluer tar blodmåltid. De er små, flyr stille og kan passere gjennom grovere myggnetting. Bittet kan derfor bli oversett. Aktiviteten er størst fra skumring til morgengry. Sandfluer forekommer i tørre og varme områder, men søker om dagen skjul i mørke og fuktige miljøer, for eksempel sprekker i murverk, kjellere, dyrestaller, huler og vegetasjon.

Toscanavirus overføres først og fremst av P. perniciosus og P. perfiliewi. Virus er også påvist i blant annet P. neglectus, P. tobbi, P. longicuspis og P. sergenti, men vektorkompetansen er ikke fullstendig avklart for alle arter [4]. Vertikal overføring fra hunn til avkom og seksuell overføring mellom sandfluer er vist eksperimentelt. Noe sikkert vertebratreservoar er ikke identifisert. Hunder, katter, buskap, fugler og flaggermus kan eksponeres, men påviste antistoffer viser ikke i seg selv at arten fungerer som reservoar.

Direkte smitte mellom mennesker er ikke etablert. Kortvarig viremi medfører en teoretisk risiko gjennom blodprodukter eller transplantasjon, men klinisk dokumentert overføring er svært begrenset. Virus-RNA er påvist i sædvæske i enkelte tilfeller, men seksuell smitte er ikke bekreftet.

Geografisk og sesongavhengig forekomst

Toscanavirus sirkulerer i store deler av Middelhavsområdet, blant annet Italia, Spania, Portugal, Sør-Frankrike, Hellas, Kroatia, øvrige deler av Balkan, Kypros og Tyrkia. Eksponering eller sykdom er også dokumentert i Nord-Afrika. Den kjente utbredelsen øker, delvis gjennom bedre diagnostikk og overvåking, men sannsynligvis også gjennom endret vektorutbredelse.

Smitten er sterkt sesongavhengig. De fleste tilfellene i Sør-Europa opptrer fra mai til oktober, med topp i juli og august. Risikoen varierer kraftig også innenfor et land. I en portugisisk studie av 3 593 blodgivere var den anslåtte nasjonale seroprevalensen 2,6 prosent, men regionale verdier nådde 14,8 prosent [5]. I det nordøstlige Italia var seroprevalensen blant blodgivere 6,8 prosent i Bologna, men 0 prosent i Ferrara, med tydelig korrelasjon til anslått lokal forekomst av sandfluer [6].

I visse områder i Midt-Italia har Toscanavirus om sommeren stått for en stor andel av diagnostiserte virale meningitter. Slike lokale tall kan ikke overføres direkte til hele Middelhavsområdet. Seroprevalensstudier påvirkes dessuten av prøvetakingsstrategi og av kryssreaksjoner i ELISA og immunfluorescens.

Betydning for svenske reisende

Importert sandfluefeber har lenge forekommet i Sverige. I en svensk serie fra 1986 til 1989 ble det diagnostisert 37 tilfeller av Sicilianvirusinfeksjon og ett tilfelle av Naplesvirusinfeksjon etter reise til Kypros, samt ett tilfelle av Toscanavirusinfeksjon etter reise til Spania. En spørreundersøkelse talte for at bare omkring en femtedel av infeksjonene var blitt diagnostisert [7].

Risikoen er særlig relevant for personer som oppholder seg utendørs om kvelden og natten, bor i uskjermede bygninger, camper, arbeider militært eller har annet langvarig opphold i endemiske områder. En kort turistreise kan likevel være nok. Svensk klinisk rutine omfatter ikke alltid Toscanavirus i vanlige multipleks-paneler for meningitt og encefalitt, og derfor kreves ofte rettet kontakt med klinisk mikrobiologisk laboratorium.

Patofysiologi

Etter inokulasjon i huden antas viruset å replikere lokalt og i regionale lymfatiske vev. Deretter oppstår en kort viremi. Ved klassisk sandfluefeber fører den systemiske inflammasjonen til feber, hodepine, muskelsmerter og forbigående hematologiske avvik. Viremien varer vanligvis mindre enn en uke [8].

Toscanavirus kan passere blod-hjerne-barrieren og infisere sentralnervesystemet. Den eksakte mekanismen er ikke fastslått. Mulige veier er infeksjon av endotel, passasje gjennom en inflammatorisk påvirket blod-hjerne-barriere eller transport med infiserte leukocytter. Viral nevrotropisme, vertens immunrespons og størrelsen på inokulatet kan virke sammen.

Det korte viremiske vinduet styrer diagnostikken. Når meningittsymptomer har utviklet seg, kan virus-RNA allerede ha forsvunnet fra blodet, samtidig som antistoffresponsen har begynt å utvikle seg. Diagnostikken må derfor ofte kombinere RT-PCR og serologi i stedet for å bygge på én enkelt metode.

Klinisk bilde

Klassisk sandfluefeber

Inkubasjonstiden er vanligvis 3 til 5 dager. Sykdomsdebuten er ofte brå med høy feber, frysninger, uttalt hodepine, retroorbitale smerter, fotofobi, myalgi, artralgi og smerter i korsryggen. Kvalme, oppkast, magesmerter, ansiktsrødme og takykardi kan forekomme. Feberen varer typisk omkring tre dager, noe som har gitt betegnelsen tredagersfeber [8].

Klinisk kan sykdommen likne influensa, covid-19, dengue, chikungunya eller annen uspesifikk reiseassosiert virusinfeksjon. Leukopeni, relativ monocytose og lett til moderat forhøyede aminotransferaser er vanlig rapporterte laboratoriefunn. Trombocytopeni kan forekomme, men uttalt blødning eller sjokk er ikke typisk.

Et utbrudd blant 256 soldater på Kypros skyldtes en lokal Sicilianvirusvariant. Sykdommen var kjennetegnet av plutselig høy feber, hodepine, artralgi, myalgi og smerter i korsryggen, fulgt av postinfeksiøs asteni. Leukopeni, monocytose og mild aminotransferasestigning var framtredende laboratoriefunn [9].

Symptomene avtar vanligvis innen noen dager. Tretthet, muskelsvakhet og nedsatt fysisk prestasjonsevne kan vedvare i flere uker. Alvorlig organsvikt og dødsfall er svært uvanlig ved klassisk Sicilian- eller Naplesvirusinfeksjon.

Toscanavirusinfeksjon uten nevroinvasjon

De fleste infeksjonene vurderes å være asymptomatiske eller milde. Symptomatisk infeksjon uten meningitt kan gi feber, hodepine, retroorbitale smerter, sykdomsfølelse, myalgi, artralgi, kvalme og oppkast. Utslett er beskrevet, men er ikke et hovedfunn.

Den systematisk anslåtte inkubasjonstiden for reiseassosiert nevroinvasiv Toscanavirusinfeksjon var 12,1 dager, som er lenger enn den tradisjonelt angitte inkubasjonstiden for klassisk tredagersfeber [10]. Et intervall fra noen dager til omkring to uker er derfor mest nyttig klinisk. Lengre tid siden hjemkomst utelukker ikke infeksjon dersom eksponeringen skjedde sent i reisen.

Nevroinvasiv Toscanavirusinfeksjon

Meningitt er den vanligste nevroinvasive manifestasjonen. Typiske symptomer er:

• kraftig hodepine
• feber
• nakkestivhet eller andre meningismetegn
• fotofobi og fonofobi
• kvalme og oppkast
• uttalt tretthet
• iblant tremor, nystagmus eller kranialnervepåvirkning

Meningisme kan mangle, særlig tidlig. Encefalitt bør mistenkes ved påvirket bevissthet, nyoppstått personlighetsendring, forvirring, kramper eller fokalnevrologiske funn. Feber behøver ikke å foreligge ved undersøkelsen.

En sammenstilling av 1 381 rapporterte Toscanavirustilfeller viste en medianalder på omkring 44 år og omtrent dobbelt så mange symptomatiske menn som kvinner. Seks dødsfall var rapportert, med medianalder 76 år [2]. Rapporterte tilfeller er selektert mot pasienter som er blitt utredet, og sannsynligvis mot mer alvorlig sykdom. Materialet kan derfor ikke brukes til å beregne risikoen for nevroinvasjon eller død blant alle infiserte.

Spinalvæsken viser vanligvis pleocytose, ofte med lymfocytær eller mononukleær dominans, normal glukose og normal eller moderat forhøyet proteinkonsentrasjon. Tidlig i forløpet kan nøytrofile dominere. Celletallet kan være høyt og overlapper med andre virale og bakterielle meningitter. Normale blodleukocytter eller normal CRP utelukker ikke nevroinvasiv infeksjon.

Uvanlige manifestasjoner og komplikasjoner

Sjeldne rapporterte manifestasjoner omfatter:

• sensorinevralt hørselstap
• facialisparese eller annen kranialnerveparese
• hydrocefalus
• myelitt eller polyradikulopati
• perifer nevropati
• myositt og fasciitt
• epididymitt, orkitt eller testikkelsmerter
• langvarig personlighets- eller kognitiv endring

Sammenhengene bygger ofte på enkelttilfeller og er derfor mindre sikre enn sammenhengen med meningitt og encefalitt. En oppdatert oversikt identifiserte blant annet hydrocefalus, døvhet, facialisparese, myositt, fasciitt og polymyeloradikulopati som uvanlige rapporterte manifestasjoner [11].

En mulig sammenheng med Guillain-Barrés syndrom er undersøkt, men evidensen er begrenset. Nyoppstått symmetrisk svakhet, arefleksi, påvirket sensibilitet eller respirasjonssvikt etter mistenkt infeksjon skal utredes etter vanlig nevrologisk rutine, uten at symptomene automatisk tilskrives Toscanavirus.

Utredning og diagnostikk

Når skal diagnosen mistenkes?

Mistenk sandflueoverført flebovirusinfeksjon ved følgende kombinasjon:

1. Akutt feber, kraftig hodepine, meningitt eller encefalitt.
2. Opphold i et kjent eller mulig risikoområde rundt Middelhavet, på Balkan, i Tyrkia, på Kypros eller i Nord-Afrika.
3. Sykdomsdebut under eller innen omkring to uker etter oppholdet.
4. Eksponering i perioden mai til oktober, særlig utendørs om kvelden eller natten.

Fravær av et husket bitt har ingen større negativ prediktiv verdi. Spør spesifikt om reiserute, boform, dato for hjemkomst, utendørsopphold etter skumring, camping, dyrekontakt, flåttbitt, ferskvannseksponering, ubeskyttet sex og medreisende som er syke.

Initial vurdering

Vurder umiddelbart vitalparametre, bevissthetsnivå og nevrologisk status. Se etter nakkestivhet, fokalnevrologi, kranialnervepåvirkning, kramper, papilleødem, hudutslett, purpura og tegn på sepsis. Ved testikkelsmerter gjøres genitalundersøkelse og ved behov ultralyd for å utelukke testistorsjon og bakteriell epididymitt.

Basisprøver bør omfatte blodstatus med differensialtelling, CRP, elektrolytter, kreatinin, leverstatus, glukose og koagulasjonsstatus. Ta blodkultur før antibiotika når bakteriell meningitt eller sepsis er mulig. Vurder malariautstryk eller hurtigtest hos alle febrile reisende som har oppholdt seg i malariaområde, uavhengig av om det kliniske bildet synes viralt.

Lumbalpunksjon

Ved mistenkt meningitt eller encefalitt er lumbalpunksjon sentral. Analyser:

• åpningstrykk når det er praktisk mulig
• leukocytter med differensialtelling
• erytrocytter
• protein eller albumin
• glukose sammen med samtidig plasma-glukose
• laktat
• bakteriedyrkning og direktemikroskopi
• PCR for relevante virus
• ekstra spinalvæske for rettet eller supplerende diagnostikk

Bildet i spinalvæsken ved Toscanavirusinfeksjon er ikke patognomonisk. I en eldre sammenstilling var hodepine nærmest universell, mens nakkestivhet forekom hos omkring halvparten til nesten alle pasientene avhengig av serie. Sykdomsvarigheten var i snitt omkring sju dager, og utfallet vanligvis godt [12].

CT før lumbalpunksjon er ikke rutinemessig nødvendig hos en våken pasient uten fokalnevrologi eller tegn på intrakranial trykkøkning. Bildediagnostikk før lumbalpunksjon vurderes ved tydelig senket eller fluktuerende bevissthetsnivå, fokalnevrologi, papilleødem, nyoppståtte ukontrollerte kramper eller annen mistanke om ekspansiv prosess. Antimikrobiell behandling må ikke forsinkes dersom lumbalpunksjon eller bildediagnostikk drøyer.

Spesifikk virologisk diagnostikk

RT-PCR bør bestilles spesifikt. Vanlige kommersielle multipleks-paneler for meningitt og encefalitt inkluderer vanligvis ikke Toscanavirus. I en østerriksk sammenstilling av ti importerte tilfeller siden 2006, hvorav fire tilfeller i 2023 etter reise til Italia, ble alle bekreftet serologisk. Blant de fire tilfellene fra 2023 var RT-PCR positiv hos bare én pasient. Tre pasienter kunne sekvenseres og hadde linje A eller B [13].

Real-time RT-PCR er raskere og medfører mindre kontamineringsrisiko enn eldre nested PCR-metoder. Primerdesignet i analysen må kunne detektere sirkulerende genetiske linjer. Et negativt resultat fra en metode som bare er validert for én linje, kan ellers bli misvisende [14].

IgM blir vanligvis påvisbart i den første sykdomsuken og kan vedvare i uker eller måneder. IgG utvikles i løpet av de første ukene og kan vedvare lenge. Ved negativ akuttserologi men sterk klinisk mistanke tas nytt serum etter omkring 10 til 14 dager. Et enkelt positivt IgG uten IgM, PCR eller titerstigning er ikke nok for å fastslå aktuell infeksjon.

Kryssreaktivitet er særlig viktig mellom Toscanavirus og andre virus i Napleskomplekset. Immunfluorescens og ELISA egner seg for screening, men nøytralisasjonstest er mest spesifikt. I en tyrkisk studie ble det påvist nøytraliserende antistoffer mot Toscanavirus, Naplesvirus og Sicilianvirus hos henholdsvis 22,6, 15,3 og 12,1 prosent av en selektert gruppe blodgivere, og 9,6 prosent hadde tegn på eksponering for flere virus [15]. Resultatet viser både mulig sameksponering og behovet for forsiktig serologisk tolkning.

Toscanavirus-RNA kan påvises i urin, men urin inneholder PCR-hemmere. En eksperimentell studie viste betydelig bedre analytisk sensitivitet etter fortynning av urinprøven [16]. Urin skal derfor ses som et supplement, ikke som erstatning for spinalvæske og blod, og analysen bør skje i samråd med spesiallaboratorium.

Annen mikrobiologisk diagnostikk

Toscanavirusdiagnostikk må ikke erstatte bred utredning. Ved meningitt eller encefalitt bør analysene tilpasses alder, immunstatus, reisemål og eksponering. Ofte inngår:

• HSV-1, HSV-2, VZV og enterovirus med PCR i spinalvæske
• bakteriedyrkning, Gramfarging og ved behov bakteriell PCR
• HIV-test
• TBE-virus etter flåtteksponering eller opphold i endemisk område
• West Nile-virus etter relevant geografisk og sesongmessig eksponering
• dengue, chikungunya eller andre arbovirus etter reisemål
• borreliadiagnostikk ved forenlig klinikk
• tuberkulose-, sopp- og opportunistdiagnostikk hos immunsupprimerte

Europeiske retningslinjer for infeksjoner i sentralnervesystemet varierer, men er samstemte om akutt prøvetaking av blod og spinalvæske, rettet diagnostikk etter geografisk eksponering og umiddelbar empirisk behandling ved mistenkt bakteriell meningitt eller herpesencefalitt [17].

Bildediagnostikk og EEG

MR av hjernen anbefales ved encefalitt, fokalnevrologi, kramper, vedvarende påvirket bevissthet eller atypisk forløp. MR kan være normal ved Toscanavirusinfeksjon, og et normalt funn utelukker ikke diagnosen. Undersøkelsen brukes først og fremst for å påvise påvirkning av hjerneparenkymet, vaskulitt, infarkt, hydrocefalus eller alternative diagnoser.

EEG er ikke en rutineundersøkelse ved ukomplisert meningitt. Det er indisert ved kramper, fluktuerende bevissthetsnivå, mistanke om ikke-konvulsiv status epilepticus eller encefalopati som er vanskelig å vurdere [18].

Praktisk diagnostisk flyt

flowchart TD
A["Feber, kraftig hodepine<br>eller nevrologiske symptomer"] --> B["Spør om reise, datoer,<br>sesong og eksponering"]
B --> C["Vurder sepsis, bevissthetsnivå,<br>meningisme og fokalnevrologi"]
C --> D["Ta blodprøver, blodkultur<br>og lagre serum"]
D --> E["Mistenkt meningitt<br>eller encefalitt"]
E -->|"Ja"| F["Lumbalpunksjon snarest<br>om ingen kontraindikasjon"]
E -->|"Nei"| G["Utred febersykdom<br>og vurder flebovirusserologi"]
F --> H["Bred diagnostikk i spinalvæske<br>inkludert HSV, VZV og enterovirus"]
H --> I["Bestill TOSV RT-PCR<br>i spinalvæske og blod"]
I --> J["Suppler med TOSV<br>IgM og IgG i serum"]
J --> K["PCR eller tydelig akutt serologi positiv"]
K -->|"Ja"| L["Bekreftet eller sannsynlig<br>Toscanavirusinfeksjon"]
K -->|"Nei"| M["Fortsatt sterk mistanke"]
M -->|"Ja"| N["Konvalesensserum etter<br>10 til 14 dager og spesialanalyse"]
M -->|"Nei"| O["Let etter alternativ diagnose"]
L --> P["Støttende behandling<br>og oppfølging etter alvorlighetsgrad"]

Differensialdiagnoser

Ved akutt febersykdom

Malaria skal alltid utelukkes raskt etter opphold i malariaområde. En positiv Toscanavirusserologi med bare IgG må ikke avlede fra denne eller annen potensielt alvorlig diagnose.

Ved meningitt eller encefalitt

Viktige infeksiøse differensialdiagnoser er bakteriell meningitt, HSV-encefalitt, VZV-infeksjon, enterovirus, TBE, West Nile-virus, nevroborreliose, tuberkuløs meningitt og kryptokokkmeningitt. Hos immunsupprimerte kommer blant annet CMV, HHV-6, EBV-assosiert sykdom, toksoplasmose og invasiv soppinfeksjon i tillegg.

Autoimmun encefalitt, cerebral vaskulitt, venøs sinustrombose, subaraknoidalblødning, legemiddeltoksisitet og metabolsk encefalopati skal vurderes ved atypisk forløp eller negativ mikrobiologi. En klassisk symptomtriade er utilstrekkelig for å utelukke viral meningitt. I en dansk kohort med 1 066 voksne med viral meningitt hadde bare 28 prosent kombinasjonen hodepine, nakkestivhet og lys- eller lydoverfølsomhet [19].

Behandling

Initial akutt håndtering

Pasienter med mistenkt nevroinvasiv Toscanavirusinfeksjon håndteres innledningsvis som annen akutt meningitt eller encefalitt. Toscanavirus kan ikke skilles klinisk fra behandlingsbare og potensielt dødelige årsaker.

Ved mistenkt bakteriell meningitt tas blodkultur og lumbalpunksjon umiddelbart når det er trygt, men antibiotika og deksametason må ikke forsinkes av bildediagnostikk eller transport. Antibiotikavalg og dosering skal følge gjeldende svenske lokale retningslinjer, fordi anbefalingene påvirkes av alder, immunstatus, resistenssituasjon og risiko for Listeria monocytogenes.

Ved encefalitt eller meningoencefalitt gis empirisk intravenøst aciklovir til HSV- og VZV-infeksjon er vurdert som tilstrekkelig usannsynlig. Dosereduksjon er nødvendig ved nedsatt nyrefunksjon. God hydrering og kontroll av kreatinin reduserer risikoen for krystallnefropati.

Tidlig empirisk aciklovirbehandling anbefales i retningslinjer for mistenkt encefalitt, fordi forsinkelse forverrer prognosen ved HSV-encefalitt [17,18]. Aciklovir har ingen vist effekt mot Toscanavirus og skal ikke fortsette bare på grunn av en bekreftet Toscanavirusinfeksjon.

Spesifikk behandling mot sandflueoverførte flebovirus

Det finnes ikke noe godkjent antiviralt legemiddel med dokumentert klinisk effekt mot Toscanavirus, Sicilianvirus, Naplesvirus eller Cyprusvirus. Ribavirin, interferon og ulike eksperimentelle substanser er studert preklinisk, men det finnes ikke tilstrekkelig grunnlag for klinisk rutinebehandling.

Kortikosteroider, intravenøst immunglobulin eller plasmaferese skal ikke gis ved ukomplisert Toscanavirusmeningitt eller encefalitt. Slik immunmodulering kan bli aktuell dersom pasienten utvikler et separat postinfeksiøst syndrom, for eksempel Guillain-Barrés syndrom eller immunmediert encefalitt, etter vanlig nevrologisk diagnostikk. En liten kasus-kontroll-studie fant høyere forekomst av Toscanavirus-IgG blant pasienter med Guillain-Barrés syndrom, men kunne ikke fastslå kausalitet eller behandlingsstrategi [20].

Støttende behandling

Støttende tiltak tilpasses sykdomsgraden:

• væske ved dehydrering, men unngå overvæsking ved mistenkt hjerneødem
• paracetamol mot feber og hodepine
• antiemetika ved uttalt kvalme
• overvåking av bevissthetsnivå og nevrologisk status
• krampebehandling etter vanlig rutine
• tromboseprofylakse ved immobilisering
• tidlig mobilisering og rehabilitering ved vedvarende nevrologiske symptomer
• hørselsundersøkelse ved tinnitus eller subjektivt hørselstap
• urologisk vurdering ved vedvarende testikkelsmerter eller hevelse

NSAID bør brukes forsiktig før dengue og andre tilstander med trombocytopeni eller blødningsrisiko er utelukket. Antibiotika har ingen effekt ved verifisert ukomplisert sandfluefeber.

Behandlingsnivå

Ukomplisert febersykdom kan ofte behandles poliklinisk dersom pasienten er sirkulatorisk stabil, kan drikke og trygt kan komme tilbake ved forverring. Pasienter med meningitt trenger vanligvis innledende sykehusinnleggelse til bakteriell og behandlingsbar viral etiologi er vurdert.

Intensivbehandling vurderes ved:

• synkende bevissthetsnivå eller truet luftvei
• gjentatte kramper eller status epilepticus
• tegn på intrakranial trykkøkning
• kraftig autonom instabilitet
• nevromuskulær respirasjonssvikt
• sirkulatorisk eller annen organsvikt

Oppfølging og prognose

Forløp

Klassisk sandfluefeber går vanligvis over innen tre til fem dager. Tretthet og nedsatt prestasjonsevne kan vedvare i flere uker. Nevroinvasiv Toscanavirusinfeksjon bedres oftest innen omkring en uke, men lengden på sykehusoppholdet påvirkes av symptomer, komplikasjoner og behovet for å utelukke andre diagnoser.

I den østerrikske serien kom de sykehusinnlagte pasientene seg uten dokumenterte varige følger etter støttende behandling [13]. Enkelte alvorlige tilfeller med hydrocefalus, hørselstap, iskemisk komplikasjon og langvarig kognitiv påvirkning er likevel rapportert.

Planlagt oppfølging

Etter ukomplisert febersykdom er det vanligvis ikke behov for rutineoppfølging dersom pasienten blir helt frisk. Etter meningitt eller encefalitt bør klinisk kontroll tilbys innen omkring 4 til 8 uker, tidligere ved vedvarende eller nyoppståtte symptomer. Vurder:

• hodepine og behov for analgetika
• tretthet og fysisk utholdenhet
• søvn, konsentrasjon og hukommelse
• balanse, sensibilitet og motorikk
• hørsel, tinnitus og svimmelhet
• retur til arbeid, studier og bilkjøring
• psykiske symptomer
• testikkelsymptomer dersom slike forekom akutt

Ved vedvarende påvirket hørsel gjøres audiometri og ØNH-vurdering. Fokalnevrologi, kognitiv forverring, nyoppståtte kramper eller progredierende hodepine gir grunn til nevrologisk vurdering og ofte MR. Hydrocefalus skal mistenkes ved økende gangvansker, kognitiv påvirkning, endret bevissthet eller vedvarende oppkast.

Viral meningitt er ikke alltid funksjonelt benign. I en stor dansk kohort hadde 20 prosent av pasientene fortsatt ufullstendig restitusjon 30 dager etter utskrivelse, selv om andelen hadde sunket til 6 prosent etter 180 dager [19]. Disse tallene gjelder viral meningitt generelt og ikke spesifikt Toscanavirus, men støtter aktiv oppfølging av pasienter med vedvarende symptomer.

Prognostiske faktorer

Prognosen ved Toscanavirusmeningitt er som regel god. Encefalitt, høy alder, bevissthetssenkning, kramper, fokalnevrologi og komplikasjoner som hydrocefalus taler for et mer alvorlig forløp. Dødsfall er sjeldne, men forekommer, først og fremst hos eldre pasienter [2].

Barn kan utvikle nevroinvasiv sykdom, men har i rapporterte serier oftest et gunstig forløp. For gravide og immunsupprimerte finnes det ikke tilstrekkelige data for sikre konklusjoner om risiko og prognose. Lav terskel for sykehusvurdering og bred diagnostikk er rimelig i disse gruppene.

Smittevern og melding

Sandfluefeber og Toscanavirusinfeksjon er i svensk praksis ikke etablert som rutinemessig meldepliktige diagnoser på samme måte som flere andre allmennfarlige sykdommer eller sykdommer med plikt til smitteoppsporing. Gjeldende svenske regler skal alltid kontrolleres. Ved mistenkt klynge, uvanlig innenlands eksponering, blodgivning i viremisk fase eller annet folkehelsemessig betydningsfullt funn bør infeksjonsmedisiner, klinisk mikrobiolog og regional smittevernenhet kontaktes.

Isolering er ikke nødvendig for å hindre vanlig person-til-person-smitte. Vanlige basale hygienerutiner er tilstrekkelig. Pasienten bør ikke gi blod under pågående sykdom og skal følge blodbankens regler etter tilfriskning.

Forebygging

Det finnes ingen godkjent vaksine. Forebygging bygger på å unngå sandfluebitt. Sandfluer er mest aktive fra skumring til morgengry, men kan bite om dagen i mørke eller skyggefulle miljøer.

Reisende til risikoområder bør:

• bruke langermet genser, langbukser, sokker og lukkede sko om kvelden og natten
• bruke hudrepellent med dokumentert effekt, for eksempel DEET eller icaridin, etter produktinformasjonen
• velge luftkondisjonert eller godt skjermet bosted
• bruke finmasket, helst insekticidimpregnert, sengenett
• behandle klær og utstyr med permetrin der godkjente produkter finnes
• unngå å sove direkte på bakken eller nær dyrestaller og organisk avfall
• redusere utendørsopphold rundt skumring i områder med stor vektorforekomst

Sandfluer er mindre enn vanlig stikkemygg, og derfor er det nødvendig med finere netting. Insekticidbehandlet sengenett og innendørssprøyting er etablerte komponenter i bekjempelsen av sandfluer, men lokal insekticidresistens og varierende økologiske forhold påvirker effekten [21].

Vektorutbredelsen endrer seg. Toscanaviruslinjene B og C er for eksempel påvist i P. neglectus i Kroatia, samtidig som seroprevalensen er høyere langs Adriaterhavskysten og på øyene enn i innlandet [22]. Risikovurderingen bør derfor bygge på aktuell lokal epidemiologi snarere enn en statisk liste over land. Klimaendringer, urbanisering og økt internasjonal mobilitet kan forlenge transmisjonssesongen og gjøre etablering lenger nord mulig [1].

Kilder

1. Keskek Turk Y et al. Toscana virus, an emerging Mediterranean arbovirus transmitted by sand flies. The Journal of General Virology 2024. PMID: 39508743
2. Ayhan N et al. Toscana virus: A comprehensive review of 1381 cases showing an emerging threat in the Mediterranean regions. Journal of Infection 2025. PMID: 39828129
3. Rossi B et al. Human Arboviral Infections in Italy: Past, Current, and Future Challenges. Viruses 2023. PMID: 36851582
4. Ayhan N et al. Broader Geographical Distribution of Toscana Virus in the Mediterranean Region Suggests the Existence of Larger Varieties of Sand Fly Vectors. Microorganisms 2020. PMID: 31947561
5. Rocha R et al. Seroprevalence of Toscana virus in blood donors in mainland Portugal. Parasites & Vectors 2025. PMID: 40033431
6. Morini S et al. Detection of Specific Antibodies against Toscana Virus among Blood Donors in Northeastern Italy and Correlation with Sand Fly Abundance in 2014. Microorganisms 2020. PMID: 31973058
7. Eitrem R et al. Sandfly fever among Swedish tourists. Scandinavian Journal of Infectious Diseases 1991. PMID: 1659738
8. Jarvis J. Sandfly Fever. Journal of Special Operations Medicine 2024. PMID: 39276371
9. Konstantinou GN et al. Sandfly-fever outbreak in Cyprus: are phleboviruses still a health problem? Travel Medicine and Infectious Disease 2007. PMID: 17574146
10. Laroche L et al. Incubation Period for Neuroinvasive Toscana Virus Infections. Emerging Infectious Diseases 2021. PMID: 34808074
11. Ayhan N et al. An update on Toscana virus distribution, genetics, medical and diagnostic aspects. Clinical Microbiology and Infection 2020. PMID: 31904562
12. Charrel RN et al. Emergence of Toscana virus in Europe. Emerging Infectious Diseases 2005. PMID: 16318715
13. Szojka ZI et al. Imported aseptic meningitis due to Toscana virus infection in Austria since 2006, including a case series from 2023. International Journal of Infectious Diseases 2025. PMID: 41615838
14. Cusi MG et al. Diagnostic tools for Toscana virus infection. Expert Review of Anti-infective Therapy 2011. PMID: 21810052
15. Polat C et al. Comprehensive Cross-Sectional Evaluation of Human Sandfly-Borne Phlebovirus Exposure in an Endemic Region. Viruses 2023. PMID: 37766308
16. Mori A et al. Urine: A Pitfall for Molecular Detection of Toscana Virus? An Analytical Proof-of-Concept Study. Viruses 2024. PMID: 38257798
17. Sigfrid L et al. A systematic review of clinical guidelines on the management of acute, community-acquired CNS infections. BMC Medicine 2019. PMID: 31488138
18. McMahon A et al. Commonly encountered central nervous system infections in the intensive care unit. BJA Education 2023. PMID: 37223692
19. Petersen PT et al. Clinical features and prognostic factors in adults with viral meningitis. Brain 2023. PMID: 36929167
20. Okar SV et al. Toscana virus associated with Guillain-Barré syndrome: a case-control study. Acta Neurologica Belgica 2021. PMID: 31970702
21. Balaska S et al. Chemical control and insecticide resistance status of sand fly vectors worldwide. PLoS Neglected Tropical Diseases 2021. PMID: 34383751
22. Vilibic-Cavlek T et al. Emerging and Neglected Viruses of Zoonotic Importance in Croatia. Pathogens 2021. PMID: 33467617