Lungekarsinoider: diagnostikk og behandling

Sammendrag

Lungekarsinoider er veldifferensierte nevroendokrine svulster som deles inn i typisk karsinoid, med færre enn 2 mitoser per 2 mm² og ingen nekrose, og atypisk karsinoid, med 2 til 10 mitoser per 2 mm² og/eller fokal nekrose. Småcellet lungekreft og storcellet nevroendokrin kreft er biologisk og behandlingsmessig atskilte diagnoser og omfattes ikke av denne artikkelen. Lungekarsinoider er uvanlige, ofte langsomt voksende og vanligvis lokaliserte ved diagnose, men atypisk karsinoid har klart høyere risiko for lymfeknutemetastasering, fjernmetastaser og tilbakefall [1,2].

Utredningen bør omfatte kontrastforsterket CT av thorax og øvre abdomen, histologisk diagnostikk samt stadieinndeling etter TNM-systemet for lungekreft. Sentrale svulster utredes med bronkoskopi, ved behov supplert med EBUS-veiledet prøvetaking. Somatostatinreseptor-PET med for eksempel ^68Ga-DOTATATE brukes først og fremst ved mistanke om avansert sykdom, før systemisk behandling og for å vurdere egnethet for peptidreseptor-radionuklidterapi, PRRT. FDG-PET er særlig informativ ved atypisk karsinoid, høy proliferasjonsaktivitet eller diskrepans mellom morfologisk og somatostatinreseptorbasert bildediagnostikk. Negativ PET utelukker ikke lymfeknutemetastaser [3,4].

Komplett kirurgisk reseksjon med systematisk lymfeknutevurdering er standard ved lokalisert operabel sykdom. Lungeparenkym skal bevares når det er onkologisk mulig. Anatomisk segmentreseksjon kan være tilstrekkelig ved liten perifer typisk karsinoid, mens lobektomi oftest foretrekkes ved atypisk karsinoid. Ved sentrale svulster bør bronkoplastikk, sleeve-reseksjon eller sleeve-lobektomi vurderes framfor pneumonektomi. Bronkoskopisk behandling alene kan brukes hos nøye selekterte pasienter med liten, strengt intraluminal typisk karsinoid uten veggvekst eller lymfeknutemetastaser [5,6].

Etter komplett reseksjon finnes det ingen etablert indikasjon for adjuvant legemiddelbehandling eller strålebehandling. Ved inoperabel, residiverende eller metastasert sykdom individualiseres behandlingen ut fra symptomer, progresjonshastighet, svulstbyrde, histologi, Ki-67-indeks og somatostatinreseptoruttrykk. Somatostatinanaloger er førstevalg ved hormonelt syndrom og ofte ved langsomt progredierende reseptorpositiv sykdom. Everolimus har randomisert støtte ved progredierende, ikke-funksjonell lungekarsinoid. PRRT er et alternativ ved sterkt reseptorpositiv progressiv sykdom. Temozolomidbasert cytostatikabehandling, ofte i kombinasjon med kapecitabin, kan brukes når svulstkrymping er nødvendig eller etter progresjon på andre behandlinger [7,8].

Bakgrunn og epidemiologi

Lungekarsinoider utgjør cirka 1 til 2 prosent av primære lungemaligniteter og omtrent en fjerdedel av alle veldifferensierte nevroendokrine svulster. Rapportert insidens ligger omkring 0,2 til 2 tilfeller per 100 000 innbyggere og år. Insidensen har økt over tid, sannsynligvis først og fremst gjennom bedre radiologisk deteksjon, patologisk klassifikasjon og kreftregistrering [1,9].

Typisk karsinoid utgjør cirka 80 til 90 prosent av lungekarsinoidene. Svulstene diagnostiseres ofte i 40- til 60-årsalderen, noe oftere hos kvinner. Typisk karsinoid forekommer ofte hos aldri-røykere og har ingen tydelig kobling til tobakksrøyking. Atypisk karsinoid diagnostiseres i gjennomsnitt senere, er oftere assosiert med tidligere eller pågående røyking og har mer aggressiv biologisk atferd [1,2].

I amerikanske registerdata økte insidensen av typisk karsinoid fra 0,57 til 0,77 per 100 000 mellom 1988 og 2015, mens insidensen av atypisk karsinoid økte fra 0,17 til 0,22 per 100 000 mellom 2001 og 2015. Femårsoverlevelsen i samme materiale var 84 prosent ved typisk og 64 prosent ved atypisk karsinoid, men utfallet varierte kraftig med stadium [2]. Europeiske registerdata viser også stigende insidens av nevroendokrine svulster og bedret overlevelse over tid [9].

De fleste lungekarsinoider er sporadiske. Multiple svulster kan forekomme ved multippel endokrin neoplasi type 1, MEN1. Mistenk arvelighet ved ung debut, multiple lungekarsinoider, hyperparatyreoidisme, hypofyseadenom, pankreatisk nevroendokrin svulst eller tydelig familieanamnese. Genetisk veiledning og vurdering av MEN1-analyse bør da tilbys [10].

Patologi og biologisk klassifikasjon

Lungekarsinoider viser nevroendokrin morfologi, vanligvis organoide reder, trabekler, rosetter eller bånd av relativt monomorfe celler med finfordelt kromatin. Diagnosen bekreftes med epiteliale markører og nevroendokrine markører, først og fremst synaptofysin, kromogranin A og INSM1. CD56 er sensitiv, men mindre spesifikk.

Inndelingen mellom typisk og atypisk karsinoid bygger på mitosetall og nekrose, ikke på Ki-67-indeks. Ki-67 er likevel verdifullt som støtte for å skille karsinoid fra høygradig nevroendokrin kreft og for å beskrive biologisk aggressivitet. Det finnes ingen validert Ki-67-grense som alene skiller typisk fra atypisk karsinoid [1,11].

Klassifikasjon på små biopsier er usikker fordi svulsten kan være heterogen, antallet mitoser blir vanskelig å vurdere og knuseartefakter kan imitere småcellet kreft. En liten prøve uten mitoser eller nekrose bør derfor ofte besvares som veldifferensiert nevroendokrin svulst, forenlig med karsinoid, med definitiv subklassifisering i resektatet. Patologisk ettergranskning av thoraxpatolog bør vurderes før omfattende kirurgi eller systemisk behandling.

Svulster med karsinoidmorfologi, men flere enn 10 mitoser per 2 mm² eller uventet høy Ki-67-indeks utgjør en kategori som er særlig vanskelig å gruppere. De bør diskuteres på multidisiplinær konferanse og ettergranskes for å utelukke høygradig nevroendokrin kreft eller blandet svulst [11].

DIPNECH, diffus idiopatisk pulmonal nevroendokrin cellehyperplasi, er en uvanlig preinvasiv proliferasjon som først og fremst ses hos middelaldrende eller eldre kvinner som aldri har røykt. Den kan være assosiert med multiple tumorlets og typiske karsinoider. Tumorlets defineres som invasive nevroendokrine proliferasjoner på høyst 5 mm, mens større lesjoner klassifiseres som karsinoider [12].

Klinisk bilde

Omtrent halvparten av lungekarsinoidene er sentralt lokalisert og utgår fra større bronkier. Sentrale svulster gir symptomer gjennom partiell eller fullstendig bronkeobstruksjon:

• langvarig hoste
• hemoptyse
• ensidig eller lokalisert ronkus
• dyspné eller tilbakevendende pipende respirasjon
• gjentatte pneumonier i samme lungelapp eller segment
• atelektase, bronkiektasier eller lungeabscess distalt for obstruksjonen

Diagnosen kan forsinkes hvis symptomene tolkes som astma eller tilbakevendende infeksjon. Lokalisert monofonisk ronkus, hemoptyse eller gjentatte infiltrater på samme sted skal føre til CT og bronkoskopisk vurdering.

Perifere karsinoider er oftere asymptomatiske og oppdages som solitære lungenoduli. På CT ses vanligvis en velavgrenset rund eller oval solid nodulus, iblant lobulert og ofte med kraftig kontrastoppladning. Sentrale lesjoner kan ha en liten synlig intraluminal komponent, men betydelig ekstraluminal utbredelse, det såkalte isfjellfenomenet.

Hormonelle syndromer

Karsinoidsyndrom med flushing, sekretorisk diaré, bronkospasme og høyresidig klaffesykdom er uvanlig ved lokalisert lungekarsinoid. I en stor registerstudie hadde 7,6 prosent av pasienter med pulmonal nevroendokrin svulst registrerte symptomer forenlige med karsinoidsyndrom, men materialet omfattet flere histologiske undergrupper og var basert på diagnosekoder [13]. I kliniske serier av lungekarsinoider angis ofte en frekvens omkring 2 til 5 prosent.

Ektopisk ACTH-produksjon kan forårsake Cushings syndrom og er klinisk viktig fordi selv en liten lungekarsinoid kan gi alvorlig hyperkortisolisme. Mistenk tilstanden ved nyoppstått alvorlig hypertensjon, hypokalemi, diabetes, proksimal muskelsvakhet, hudatrofi eller opportunistisk infeksjon. Sjeldnere produseres veksthormonfrigjørende hormon med akromegali som følge.

DIPNECH gir typisk langvarig tørrhoste, anstrengelsesdyspné og obstruktiv nedsatt lungefunksjon. Høyoppløselig CT med ekspiratoriske serier viser ofte multiple små noduli, mosaikkperfusjon og luftretensjon [12].

Utredning og diagnostikk

Utredningen bør skje ved eller i nært samarbeid med et multidisiplinært team med lungemedisin, thoraxkirurgi, radiologi, nukleærmedisin, patologi, onkologi og ved funksjonell sykdom endokrinologi.

flowchart TD
A["Mistenkt lungekarsinoid<br>på CT eller bronkoskopi"] --> B["Kontrastforsterket CT<br>thorax og øvre abdomen"]
B --> C["Sentral eller<br>endobronkial svulst"]
B --> D["Perifer svulst"]
C --> E["Bronkoskopi med biopsi<br>og vurdering av svulstbasis"]
D --> F["Transtorakal eller<br>navigasjonsveiledet biopsi"]
E --> G["Histologi og<br>nevroendokrine markører"]
F --> G
G --> H["TNM-stadieinndeling og<br>multidisiplinær konferanse"]
H --> I["Lokalisert og operabel"]
H --> J["Inoperabel eller<br>metastasert"]
I --> K["Komplett reseksjon og<br>systematisk nodal vurdering"]
J --> L["SSTR-PET og ved behov<br>FDG-PET samt ny biopsi"]
L --> M["Observasjon, SSA,<br>everolimus, PRRT eller cytostatika"]

Bildediagnostikk

Førstevalgsundersøkelsen er kontrastforsterket CT av thorax inkludert lever og binyrer. Undersøkelsen skal beskrive:

• svulstens størrelse og lokalisasjon
• relasjon til bronkier, kar og mediastinum
• intraluminal henholdsvis ekstraluminal komponent
• atelektase, postobstruktiv pneumonitt eller bronkiektasier
• hilære og mediastinale lymfeknuter
• lever-, skjelett-, lunge- og binyremetastaser

Stadieinndeling gjøres etter gjeldende TNM-klassifikasjon for lungekreft. Ved potensielt kurativ behandling bør radiologisk stadieinndeling suppleres med invasiv mediastinal stadieinndeling når forstørrede eller bildediagnostisk mistenkelige lymfeknuter foreligger, eller når N2-status ville endre behandlingsstrategien.

Somatostatinreseptor-PET, vanligvis ^68Ga-DOTATATE, ^68Ga-DOTATOC eller tilsvarende ^64Cu-merket tracer, har høy sensitivitet for veldifferensiert reseptorpositiv sykdom. Undersøkelsen er særlig nyttig for kartlegging av metastaser, valg av somatostatinanalog og vurdering før PRRT. Reseptoruttrykket er ofte høyere i typisk enn i atypisk karsinoid [1,3].

FDG-PET har lavere sensitivitet for indolent typisk karsinoid, men er mer nyttig ved atypisk karsinoid, høyere Ki-67-indeks og rask progresjon. Kombinasjonen av sterkt somatostatinreseptoropptak og lavt FDG-opptak taler for mer indolent biologi. FDG-positive lesjoner uten somatostatinreseptoropptak taler for en mer aggressiv svulstkomponent og bør om mulig biopseres.

Verken CT, FDG-PET eller eldre somatostatinreseptorscintigrafi er tilstrekkelig sensitive for å utelukke nodal sykdom. I en multisenterstudie var sensitiviteten for N2-metastaser 46 prosent for CT, 60 prosent for FDG-PET og 33 prosent for somatostatinreseptorscintigrafi [4]. Negativ funksjonell bildediagnostikk erstatter derfor ikke adekvat lymfeknuteprøvetaking.

MR lever brukes ved uklare leverforandringer eller før leverrettet behandling. MR hjerne er ikke rutine ved liten typisk karsinoid uten nevrologiske symptomer, men bør vurderes ved atypisk karsinoid med stadium III eller IV, høy proliferasjonsaktivitet eller nevrologiske symptomer. Skjelett-MR eller rettet bildediagnostikk gjøres ved fokale skjelettsymptomer eller uklare funn på PET.

Bronkoskopi og vevsprøve

Bronkoskopi anbefales ved sentrale lesjoner. Karsinoider er ofte glatte, polypøse, rosarøde og karrike. Biopsi gir vanligvis diagnose, men prøvetakingen skal planlegges med beredskap for blødning. Ved svært karrik eller obstruerende svulst bør inngrepet gjøres ved en enhet med erfaring i intervensjonell bronkoskopi, mulighet for ballongtamponade, termisk hemostase og ved behov rigid bronkoskopi.

EBUS med nålebiopsi brukes ved mistenkelige hilære eller mediastinale lymfeknuter. EBUS kan også bidra til å vurdere svulstens relasjon til bronkeveggen, noe som er viktig hvis bronkoskopisk definitiv behandling vurderes.

Perifere lesjoner kan prøvetas med CT-veiledet transtorakal biopsi, radial EBUS, robotassistert eller elektromagnetisk navigasjonsbronkoskopi. Hvis sannsynligheten for malignitet er høy og svulsten er direkte resektabel, kan diagnostisk kilereseksjon med påfølgende anatomisk reseksjon være et alternativ.

Laboratorieutredning

Rutinemessig bred hormonscreening er ikke nødvendig ved en liten asymptomatisk lungekarsinoid. Basisprøver før behandling omfatter blodstatus, elektrolytter, kreatinin, leverstatus, kalsium og glukose.

Ved symptomer velges rettet utredning:

Kromogranin A har begrenset diagnostisk spesifisitet og kan stige ved behandling med protonpumpehemmer, nyresvikt, atrofisk gastritt og flere andre tilstander. Det bør ikke brukes for å skille benign lungenodulus fra karsinoid. Hvis verdien er tydelig forhøyet før behandling, kan den brukes som supplerende individuell svulstmarkør, men radiologisk vurdering styrer behandlingsbeslutningene.

Differensialdiagnoser

Forskjellen mellom primær lungekarsinoid og lungemetastase fra annen nevroendokrin svulst kan være vanskelig. Vurderingen skal veie sammen tidligere sykdom, svulstfordeling, morfologi, immunhistokjemi og somatostatinreseptor-PET. TTF-1 er bare positivt i en del lungekarsinoider, og et negativt resultat utelukker ikke pulmonal opprinnelse.

Behandling

Lokalisert operabel sykdom

Komplett R0-reseksjon er førstevalgsbehandling. Operasjonsmetoden styres av histologi, størrelse, perifer eller sentral lokalisasjon, bronkevekst, lungefunksjon og muligheten for å oppnå frie marginer.

Perifer svulst

Ved liten perifer typisk karsinoid kan anatomisk segmentreseksjon gi overlevelse på nivå med lobektomi, forutsatt komplett reseksjon og adekvat nodal stadieinndeling. I en populasjonsbasert studie av eldre pasienter med typisk karsinoid ble det ikke sett noen overlevelsesforskjell mellom lobær og sublobær reseksjon [14]. Segmentektomi er onkologisk mer robust enn kilereseksjon fordi bronkovaskulær anatomi og intrapulmonale lymfeknuter inkluderes.

Lobektomi er egnet ved større typisk karsinoid, usikker margin eller atypisk karsinoid. Sublobær reseksjon ved atypisk karsinoid bør begrenses til nøye utvalgte små perifere svulster hos pasienter der lobektomi medfører betydelig funksjonell risiko.

Sentral svulst

Ved sentral karsinoid skal parenkymbevarende kirurgi etterstrebes:

• isolert bronkesleeve-reseksjon
• sleeve-lobektomi
• bronkoplastisk segment- eller lobektomi
• bilobektomi bare når mindre reseksjon ikke er radikal
• pneumonektomi bare når R0-reseksjon ikke kan oppnås på annen måte

Distal postobstruktiv pneumonitt skal behandles før operasjon. Bronkoskopisk rekanalisering kan bedre drenasjen, behandle infeksjon og tydeliggjøre svulstbasis. I et matchet materiale økte preoperativ bronkoskopisk svulstreduksjon andelen parenkymbevarende inngrep fra 43 til 67 prosent uten påvist økning av tilbakefall eller metastaser [5].

Lymfeknuter

Systematisk ipsilateral hilær og mediastinal lymfeknutedisseksjon eller systematisk sampling skal utføres også ved typisk karsinoid. Minst tre mediastinale stasjoner, inkludert stasjon 7, og hilære eller intrapulmonale stasjoner bør vurderes. Utilstrekkelig mediastinal lymfeknutedisseksjon har i retrospektive data vært assosiert med høyere residivrisiko og dårligere overlevelse [15].

Bronkoskopisk definitiv behandling

Bronkoskopisk behandling alene er ikke standard for de fleste pasienter. Den kan vurderes når samtlige av følgende kriterier er oppfylt:

• histologi forenlig med typisk karsinoid
• liten, strengt intraluminal svulst
• smal og fullstendig tilgjengelig svulstbasis
• ingen veggfortykkelse eller ekstraluminal komponent på tynnsnitt-CT og bronkial ultralyd
• ingen mistenkelige lymfeknuter eller fjernmetastaser
• mulighet for tette bronkoskopiske kontroller

Behandlingen kan omfatte mekanisk reseksjon, laser, elektrokauter, argonplasmakoagulasjon eller kryoteknikk. I en liten serie med strengt selekterte pasienter ble lokal eradikering oppnådd etter to til fire bronkoskopier, uten tilbakefall i løpet av en median oppfølging på 29 måneder [6]. Grunnlaget er imidlertid retrospektivt og selektert. Kirurgi skal anbefales ved atypisk histologi, bred svulstbasis, veggvekst, ekstraluminal komponent, nodal sykdom eller inkomplett bronkoskopisk eradikering.

Medisinsk inoperabel lokalisert sykdom

Stereotaktisk strålebehandling, SBRT, er et alternativ for perifere stadium I-svulster hos pasienter som ikke kan eller vil opereres. I en multisenterstudie av 48 svulster var lokal kontroll 97 prosent etter tre år og 91 prosent etter seks og ni år, uten toksisitet av grad 3 eller høyere. Vanligste fraksjonering var 50 til 60 Gy i fem fraksjoner [16]. Evidensen er retrospektiv, og kirurgi forblir standard hos operable pasienter.

Adjuvant behandling

Etter komplett reseksjon av typisk karsinoid anbefales ikke adjuvant cytostatika eller strålebehandling. Det finnes heller ikke etablert støtte for rutinemessig adjuvant behandling etter R0-reseksjon av atypisk karsinoid. Ved pN2-sykdom, positiv margin som ikke kan reopereres eller særlig aggressiv atypisk karsinoid kan postoperativ behandling diskuteres individuelt, men pasienten skal informeres om at overlevelsesgevinst ikke er vist [3,14].

Avansert eller metastasert sykdom

Behandlingsmålet er langvarig sykdomskontroll, symptomlindring og bevart livskvalitet. Før behandling velges bør radiologisk progresjon dokumenteres, siden en asymptomatisk typisk karsinoid kan være stabil i lang tid. Ved lav svulstbyrde og langsom vekst er aktiv observasjon med bildediagnostikk etter tre til seks måneder rimelig.

Ny biopsi bør vurderes ved uventet rask progresjon, sterkt FDG-opptak, tap av somatostatinreseptoruttrykk eller diskordante metastaser. Formålet er å utelukke transformasjon, feilklassifisert høygradig kreft eller en annen malignitet.

Somatostatinanaloger

Somatostatinanaloger er førstevalgsbehandling ved karsinoidsyndrom og brukes også antiproliferativt ved langsomt progredierende, somatostatinreseptorpositiv typisk eller atypisk karsinoid.

SPINET-studien randomiserte 77 pasienter med reseptorpositiv inoperabel eller metastasert lungekarsinoid til lanreotid eller placebo, men ble avsluttet før tiden på grunn av langsom rekruttering. Median progresjonsfri overlevelse var 16,6 måneder med lanreotid og 13,6 måneder med placebo, en ikke-signifikant forskjell. For typisk karsinoid var tilsvarende tider 21,9 og 13,9 måneder. Resultatene støtter aktivitet og god tolerabilitet, men gir ikke definitiv evidens for effektstørrelsen [7].

Everolimus

Everolimus er et etablert alternativ ved radiologisk progredierende, veldifferensiert, ikke-funksjonell lungekarsinoid. I lungesubgruppen i RADIANT-4 var median progresjonsfri overlevelse 9,2 måneder med everolimus og 3,6 måneder med placebo, hazard ratio 0,50. Svulstkrymping ble sett hos henholdsvis 58 og 13 prosent, men objektive responser var uvanlige [17].

Kontroller blodstatus, kreatinin, leverstatus, glukose og lipider før og under behandling. Viktige bivirkninger er stomatitt, hudutslett, diaré, hyperglykemi, infeksjoner og ikke-infeksiøs pneumonitt. Nyoppstått hoste, dyspné eller infiltrater skal føre til behandlingspause og utredning.

Kombinasjonen everolimus og somatostatinanalog skal ikke brukes rutinemessig bare for å øke svulsteffekten. LUNA-studien viste aktivitet, men også mer hyperglykemi og gastrointestinal toksisitet, uten å fastslå at kombinasjonen er bedre enn sekvensiell behandling [18].

PRRT

^177Lu-DOTATATE kan vurderes ved inoperabel eller metastasert, progredierende sykdom med sterkt somatostatinreseptoropptak i samtlige klinisk betydningsfulle lesjoner. Nyrefunksjon og benmargsreserve må være tilstrekkelige. Hvis store eller hurtigvoksende lesjoner er FDG-positive, men reseptornegative, er PRRT mindre egnet.

I en tosenterstudie av 48 pasienter, der 90 prosent hadde atypisk karsinoid, ga ^177Lu-DOTATATE en objektiv respons etter RECIST hos 20 prosent og stabil sykdom hos 68 prosent. Median progresjonsfri overlevelse var 23 måneder og median totaloverlevelse 59 måneder. Grad 3 eller 4-lymfopeni forekom hos 14 prosent [8]. Evidensen ved lungekarsinoid er hovedsakelig retrospektiv, og pasientseleksjonen er avgjørende.

Cytostatika

Cytostatika brukes ved rask progresjon, høy svulstbyrde, uttalte symptomer, svakt reseptoruttrykk eller behov for svulstkrymping. Temozolomid, alene eller kombinert med kapecitabin, har mest klinisk erfaring ved veldifferensiert lungekarsinoid.

I en retrospektiv serie med 20 pasienter ga kapecitabin og temozolomid objektiv respons hos 30 prosent og sykdomskontroll hos 85 prosent. Median progresjonsfri overlevelse var 13 måneder [19]. Resultatene må bekreftes prospektivt.

Platina og etoposid kan vurderes ved svært hurtigvoksende atypisk karsinoid, høy Ki-67-indeks eller morfologi nær høygradig nevroendokrin kreft. I en retrospektiv studie var responsfrekvensen 23 prosent og median progresjonsfri overlevelse 7 måneder. Temozolomidbasert behandling ga i samme materiale 14 prosent respons og 10 måneders median progresjonsfri overlevelse [20].

Eksakte cytostatikadoser og PRRT-opplegg skal fastsettes etter lokalt protokoll. Svensk tilgjengelighet, refusjon og indikasjon kan avvike fra internasjonal litteratur og bør kontrolleres før behandlingsbeslutning.

Lokoregional behandling av metastaser

Reseksjon, termoablasjon eller stereotaktisk strålebehandling kan vurderes ved oligometastatisk eller oligoprogressiv sykdom. Leverdominert sykdom kan behandles med reseksjon, ablasjon, transarteriell embolisering, kjemoembolisering eller radioembolisering. Valget styres av antall lesjoner, leverutbredelse, ekstrahepatisk sykdom, hormonelle symptomer og tidligere behandling.

Skjelettmetastaser behandles med strålebehandling ved smerte eller frakturrisiko. Antiresorptiv behandling kan vurderes etter prinsippene for andre solide svulster. Nevrokirurgi eller stereotaktisk strålebehandling brukes ved begrensede hjernemetastaser.

Behandling av hormonelle syndromer

Ved karsinoidsyndrom gis langtidsvirkende somatostatinanalog. Korttidsvirkende oktreotid kan brukes ved gjennombruddssymptomer og perioperativt hos risikopasienter, men eksakt profylakse skal individualiseres siden evidensen for et enkelt regime er begrenset. Utløsende faktorer, dehydrering, elektrolyttforstyrrelser og ernæringsmangel skal behandles.

Ved forhøyet 5-HIAA bør NT-proBNP følges, og ekkokardiografi utføres ved symptomer, bilyd eller forhøyet biomarkør. Vedvarende diaré til tross for hormonell kontroll skal også utredes for andre årsaker, for eksempel pankreasinsuffisiens etter somatostatinanalog, gallesaltmalabsorpsjon, infeksjon eller legemiddelbivirkning.

Ektopisk Cushings syndrom krever rask endokrinologisk behandling av hyperkortisolismen parallelt med svulstbehandlingen. Hypokalemi, hyperglykemi, tromboserisiko og opportunistiske infeksjoner kan være mer akutt prognostisk betydningsfulle enn selve svulstbyrden.

Oppfølging og prognose

Etter kirurgi

Oppfølgingen skal individualiseres etter histologi, stadium, nodal status, marginer, alder og strålebelastning. Sene tilbakefall forekommer, særlig ved atypisk karsinoid. I et retrospektivt materiale kom 41 prosent av resekterte atypiske karsinoider tilbake etter en median på 3,7 år, mens bare 1 prosent av typiske karsinoider residiverte, da etter 8 til 12 år [20].

Et praktisk opplegg er:

• klinisk vurdering og CT thorax med øvre abdomen 3 til 6 måneder etter kirurgi
• typisk karsinoid, stadium I og N0: CT årlig, deretter sjeldnere individuelt
• atypisk karsinoid, N-positiv sykdom eller høyere stadium: CT hver 6. måned de første 2 til 3 årene, deretter årlig
• lang oppfølging, ofte minst 10 år, ved atypisk eller nodepositiv sykdom
• bronkoskopi etter bronkoplastikk eller endobronkial behandling etter lokalt protokoll
• hormonmarkører bare hvis de har vært forhøyet eller pasienten har hatt funksjonelt syndrom

Rutinemessig gjentakelse av somatostatinreseptor-PET etter kurativ reseksjon er ikke indisert uten klinisk, biokjemisk eller radiologisk mistanke om tilbakefall.

Den lave residivrisikoen hos unge pasienter med komplett resektert typisk N0-karsinoid må veies mot kumulativ stråling. En modellstudie viste stor variasjon i stråledose mellom internasjonale oppfølgingsprogrammer og anslo at svært intensiv CT-oppfølging kan gi en klinisk relevant framtidig kreftrisiko hos unge pasienter [21]. Lavdoseprotokoller, MR av leveren og sjeldnere kontroller bør derfor vurderes når residivrisikoen er svært lav.

Etter bronkoskopisk behandling

Etter endobronkial behandling alene kreves tettere lokal kontroll enn etter kirurgisk reseksjon. Et rimelig opplegg er bronkoskopi med biopsi av behandlingsområdet etter cirka 6 uker til 3 måneder, deretter etter 6 og 12 måneder samt årlig sammen med CT. Gjenværende svulst, atypisk histologi eller nyoppstått veggfortykkelse skal føre til kirurgisk vurdering.

Ved avansert sykdom

Under systemisk behandling gjøres klinisk og radiologisk evaluering vanligvis hver 8. til 12. uke initialt. Ved langvarig stabil indolent sykdom kan intervallet forlenges til 4 til 6 måneder. Samme bildemodalitet og sammenlignbare snitt bør brukes. RECIST-måling suppleres med vurdering av ikke-målbar sykdom, symptomer, hormonsyndrom og organfunksjon.

Prognostiske faktorer

De viktigste prognostiske faktorene er:

• typisk eller atypisk histologi
• TNM-stadium
• lymfeknutemetastaser
• komplett eller inkomplett reseksjon
• mitoseaktivitet, nekrose og Ki-67-indeks
• svulstens veksthastighet
• FDG-opptak og heterogent reseptoruttrykk
• lever-, skjelett- eller hjernemetastaser
• hormonelt syndrom og allmenntilstand

Etter reseksjon var tiårig karsinoidspesifikk overlevelse i en kohort 86,8 prosent ved typisk og 49,1 prosent ved atypisk karsinoid. Tilsvarende sykdomsfri overlevelse var henholdsvis 92,6 og 52,2 prosent [15]. Prognosen for en komplett resektert typisk N0-karsinoid er således svært god, mens atypisk, nodepositiv og metastasert sykdom krever langvarig spesialistoppfølging.

Kilder

1. Petrella F et al. Pulmonary Carcinoids: Diagnostic and Therapeutic Approach. Cancers år 2025. PMID: 40940845
2. Shah S et al. Incidence and Survival Outcomes in Patients with Lung Neuroendocrine Neoplasms in the United States. Cancers år 2021. PMID: 33916960
3. Caplin ME et al. Pulmonary neuroendocrine carcinoid tumors: European Neuroendocrine Tumor Society expert consensus and recommendations for best practice for typical and atypical pulmonary carcinoids. Annals of Oncology år 2015. PMID: 25646366
4. Cattoni M et al. Is there a role for traditional nuclear medicine imaging in the management of pulmonary carcinoid tumours? European Journal of Cardio-Thoracic Surgery år 2017. PMID: 28204100
5. Neuberger M et al. Carcinoid tumours of the lung and the PEPPS approach: evaluation of preoperative bronchoscopic tumour debulking as preparation for subsequent parenchyma-sparing surgery. BMJ Open Respiratory Research år 2015. PMID: 26203359
6. Fuks L et al. Long-term follow-up of flexible bronchoscopic treatment for bronchial carcinoids with curative intent. Diagnostic and Therapeutic Endoscopy år 2009. PMID: 20169101
7. Baudin E et al. Treatment of advanced BP-NETS with lanreotide autogel/depot vs placebo: the phase III SPINET study. Endocrine-Related Cancer år 2024. PMID: 38913539
8. Zidan L et al. Efficacy and Safety of 177Lu-DOTATATE in Lung Neuroendocrine Tumors: A Bicenter Study. Journal of Nuclear Medicine år 2022. PMID: 34049983
9. White BE et al. Incidence and survival of neuroendocrine neoplasia in England 1995-2018: A retrospective, population-based study. Lancet Regional Health Europe år 2022. PMID: 36176500
10. Pieterman CR et al. Thoracic and duodenopancreatic neuroendocrine tumors in multiple endocrine neoplasia type 1: natural history and function of menin in tumorigenesis. Endocrine-Related Cancer år 2014. PMID: 24389729
11. Pelosi G et al. What clinicians are asking pathologists when dealing with lung neuroendocrine neoplasms? Seminars in Diagnostic Pathology år 2015. PMID: 26561395
12. Jin L et al. Diffuse idiopathic pulmonary neuroendocrine cell hyperplasia: Case series and a review of the literature. Medicine år 2018. PMID: 30593169
13. Halperin DM et al. Frequency of carcinoid syndrome at neuroendocrine tumour diagnosis: a population-based study. Lancet Oncology år 2017. PMID: 28238592
14. Furqan M et al. Lobar versus sub-lobar surgery for pulmonary typical carcinoid, a population-based analysis. Journal of Thoracic Disease år 2018. PMID: 30505493
15. Du L et al. Prognostic factors in resected pulmonary carcinoid tumors: A retrospective study with 10 years of follow-up. Oncology Letters år 2023. PMID: 36742364
16. Oliver DE et al. Early-Stage Primary Lung Neuroendocrine Tumors Treated With Stereotactic Body Radiation Therapy: A Multi-Institution Experience. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics år 2023. PMID: 36708788
17. Fazio N et al. Everolimus in advanced, progressive, well-differentiated, non-functional neuroendocrine tumors: RADIANT-4 lung subgroup analysis. Cancer Science år 2018. PMID: 29055056
18. Ferolla P et al. Efficacy and safety of long-acting pasireotide or everolimus alone or in combination in patients with advanced carcinoids of the lung and thymus: the LUNA trial. Lancet Oncology år 2017. PMID: 29074099
19. Al-Toubah T et al. Capecitabine and Temozolomide in Advanced Lung Neuroendocrine Neoplasms. The Oncologist år 2020. PMID: 31455747
20. Chong CR et al. Chemotherapy for locally advanced and metastatic pulmonary carcinoid tumors. Lung Cancer år 2014. PMID: 25218177
21. Heijboer FWJ et al. Radiological follow-up in patients with resected pulmonary carcinoids: Should we reduce radiation exposure? Lung Cancer år 2024. PMID: 39556979