Hypogonadotrop hypogonadisme hos menn: utredning og behandling

Sammendrag

Hypogonadotrop hypogonadisme hos menn innebærer testosteronmangel, ofte med nedsatt spermatogenese, som følge av utilstrekkelig stimulering fra hypothalamus eller hypofysen. Diagnosen krever forenlige symptomer eller kliniske funn, gjentatte lave morgenverdier av testosteron samt lavt eller inadekvat normalt LH og FSH [1]. Utredningen skal skille medfødt isolert GnRH-mangel fra strukturell hypofyse- eller hypothalamussykdom, hyperprolaktinemi, annen hypofysesvikt og funksjonell suppresjon ved for eksempel fedme, systemsykdom, energimangel eller opioidbehandling. Fertilitetsønske må avklares før behandling. Testosteron normaliserer androgenavhengige funksjoner, men hemmer spermatogenesen og skal ikke gis når fertilitet tilstrebes. Da brukes i stedet hCG, vanligvis sammen med FSH, eller i selekterte tilfeller pulsatilt GnRH. Kombinert hCG- og FSH-behandling induserer spermatogenese hos omkring 75 til 86 prosent, men behandlingen må ofte pågå i 12 til 24 måneder [2,3]. Oppfølgingen rettes mot symptomer, testosteronnivå, hematokrit, prostata, skjelett og, ved fertilitetsbehandling, testikkelvolum og sædprøve.

Bakgrunn og epidemiologi

Hypogonadisme defineres som nedsatt testikkelfunksjon med mangelfull testosteronproduksjon, spermatogenese eller begge. Ved primær, hypergonadotrop hypogonadisme er testikkelen skadet, og LH eller FSH er forhøyet. Ved sekundær, hypogonadotrop hypogonadisme er testosteron lavt samtidig som LH og FSH er lave eller inadekvat normale.

Hypogonadotrop hypogonadisme kan deles inn i:

• medfødt isolert GnRH-mangel, med eller uten nedsatt luktesans
• ervervet organisk sykdom i hypothalamus eller hypofysen
• funksjonell hypogonadisme uten påvisbar destruktiv skade
• iatrogen suppresjon, først og fremst gjennom opioider, anabole androgene steroider eller eksogent testosteron

Medfødt hypogonadotrop hypogonadisme er uvanlig. Hos menn anslås forekomsten til mellom omtrent 1 per 4 400 og 1 per 15 000 [2]. Forekomsten av Kallmanns syndrom er i en finsk studie angitt til omkring 1 per 30 000 menn (1 per 125 000 kvinner) [4]. Tilstanden er tre til fem ganger vanligere hos menn enn hos kvinner [4]. Hypogonadotrop hypogonadisme utgjør mindre enn 1 prosent av tilfellene ved infertilitetspoliklinikker, men er samtidig en av de mest behandlingsbare årsakene til mannlig infertilitet [4].

Kallmanns syndrom betegner medfødt hypogonadotrop hypogonadisme med anosmi eller hyposmi. Omtrent halvparten av menn med medfødt GnRH-mangel har påvirket luktesans [2]. Den genetiske arkitekturen er heterogen, med autosomalt dominante, autosomalt recessive, X-kromosombundne og oligogene former. En forklarende genetisk variant kan påvises hos mindre enn halvparten av pasientene til tross for bred paneldiagnostikk [4].

Patofysiologi

Pulsatil GnRH-frisetting fra hypothalamus stimulerer hypofysens sekresjon av LH og FSH. LH stimulerer Leydig-cellene til å produsere testosteron. FSH stimulerer Sertoli-cellene og bidrar, sammen med en høy intratestikulær testosteronkonsentrasjon, til testikkelvekst og spermatogenese. Intratestikulært testosteron er omkring 30 til 100 ganger høyere enn konsentrasjonen i serum [3].

Eksogent testosteron gir negativ tilbakekobling og senker LH og FSH. Serumtestosteron kan derfor normaliseres samtidig som den intratestikulære testosteronkonsentrasjonen og sædcelleproduksjonen faller. Derfor kan testosteron ikke brukes som fertilitetsbehandling.

Ved alvorlig medfødt GnRH-mangel uteblir den normale aktiveringen av hypothalamus-hypofyse-gonade-aksen i fosterlivet og de første levemånedene, den såkalte minipuberteten. Følgen kan bli mikropenis, kryptorkisme, liten Sertoli-cellepopulasjon og svært små testikler. Testikkelvolum under 4 ml, bilateral kryptorkisme og lavt inhibin B er derfor både diagnostiske ledetråder og negative prognostiske faktorer før fertilitetsbehandling [3].

Funksjonell hypogonadisme skyldes reversibel nevroendokrin suppresjon uten påvisbar strukturell skade. Fedme, uttalt insulinresistens, søvnforstyrrelse, inflammatorisk systemsykdom, malnutrisjon, kraftig fysisk belastning og legemidler kan bidra. Fedme senker dessuten SHBG, noe som kan gi lavt totalt testosteron til tross for mindre uttalt senkning av fritt testosteron.

Etiologi

Opioidindusert androgenmangel skyldes hovedsakelig suppresjon av GnRH og LH. Rapportert prevalens varierer mellom 19 og 86 prosent avhengig av preparat, dose, behandlingstid og diagnostiske kriterier [5]. Aktuell og tidligere bruk av anabole androgene steroider skal etterspørres uttrykkelig, siden pasienten ikke alltid oppfatter preparatene som legemidler.

Klinisk bilde

Symptombildet påvirkes av debutalder, mangelens alvorlighetsgrad og samtidig sykdom.

Debut før eller under puberteten

Typiske funn er:

• uteblitt, partiell eller stoppet pubertet
• små, prepubertale testikler
• utilstrekkelig penisutvikling
• sparsom ansikts- og kroppsbehåring
• lys stemme og nedsatt muskelmasse
• eunukoide kroppsproporsjoner ved langvarig ubehandlet mangel
• gynekomasti
• forsinket skjelettmodning
• nedsatt selvfølelse, sosial unngåelse og psykoseksuell belastning

Mikropenis og unilateral eller bilateral kryptorkisme taler for alvorlig medfødt GnRH-mangel. Anosmi eller hyposmi styrker mistanken om Kallmanns syndrom. Assosierte funn kan være ganespalte, tannagenesi, hørselstap, speilbevegelser i hendene, nyreagenesi eller andre medfødte misdannelser [4].

Debut etter fullført pubertet

Vanlige symptomer er:

• redusert libido og færre spontane eller nattlige ereksjoner
• erektil dysfunksjon
• infertilitet
• hetetokter ved uttalt testosteronmangel
• redusert muskelmasse og styrke
• økt fettmasse
• tretthet, nedstemthet og konsentrasjonsvansker
• redusert barberingsfrekvens eller kroppsbehåring
• osteopeni, osteoporose eller lavenergibrudd
• normocytær anemi

Seksuelle symptomer er mer spesifikke enn tretthet, vektøkning og nedstemthet. Erektil dysfunksjon er ofte multifaktoriell og bør ikke automatisk tilskrives en lav testosteronverdi.

Akutt eller raskt progredierende hodepine, synspåvirkning, øyemuskelparese, polyuri, polydipsi eller tegn på kortisolmangel skal føre til rask hypofyseutredning.

Utredning og diagnostikk

Bekreft biokjemisk testosteronmangel

Diagnosen skal ikke stilles på én enkelt prøve. Minst to separate målinger av totalt testosteron anbefales, tatt fastende om morgenen, helst mellom klokken 07 og 10 og når pasienten er i stabil allmenntilstand [1]. Akutt sykdom, søvnmangel og nylig gjennomført svært hard fysisk trening kan senke nivået forbigående.

Det finnes ingen universell diagnostisk grenseverdi, siden laboratorier, analysemetoder og referansepopulasjoner er forskjellige. En verdi under laboratoriets nedre referansegrense skal tolkes sammen med symptomer og funn. Uttalt lave verdier er mer sannsynlig klinisk betydningsfulle enn verdier nær grensen.

Mål eller beregn fritt testosteron når:

• totalt testosteron ligger nær nedre referansegrense
• SHBG sannsynligvis er endret
• klinikk og totalt testosteron ikke stemmer overens

Lavt SHBG ses blant annet ved fedme, insulinresistens, hypotyreose og glukokortikoidbehandling. Høyt SHBG forekommer ved høy alder, hypertyreose, leversykdom og visse legemiddelbehandlinger. Direkte analog immunanalyse av fritt testosteron bør unngås. Bruk i første rekke likevektsdialyse eller en validert beregning basert på totalt testosteron, SHBG og albumin [1].

Fastslå hypogonadotrop mekanisme

Når testosteronmangel er bekreftet, måles LH og FSH. Lavt testosteron med lavt eller inadekvat normalt LH taler for hypogonadotrop hypogonadisme. FSH kan være mindre senket enn LH og påvirkes også av Sertoli-cellefunksjon og spermatogenese.

Basal GnRH-måling har ingen klinisk verdi. Dynamisk GnRH-test er sjelden nødvendig hos voksne og skiller ikke tilstrekkelig sikkert mellom ulike årsaker til at den kan brukes rutinemessig.

Basal etiologisk utredning

Følgende prøver er vanligvis indisert:

• prolaktin
• TSH og fritt T4
• morgenkortisol, med supplerende dynamisk test ved behov
• blodstatus
• ferritin og transferrinmetning
• kreatinin og leverprøver
• HbA1c eller fasteglukose
• SHBG og albumin
• IGF-1 ved mistanke om bredere hypofysesvikt
• natrium og osmolalitetsutredning ved polyuri eller polydipsi

Et moderat forhøyet prolaktin skal kontrolleres på nytt etter hvile og etter gjennomgang av legemidler, hypotyreose, nyrefunksjon og makroprolaktin. I en retrospektiv studie av symptomatiske menn med prolaktin 15,1 til 50 ng/ml hadde 28 prosent et avvik ved MR av hypofysen, men funnene kan ikke generaliseres direkte til alle menn med lett prolaktinstigning [6].

Anamnese og status

Kartlegg pubertetsutvikling, fertilitet, tidligere sædprøver, kryptorkisme, genital kirurgi, hodetraume, malignitetsbehandling, hodepine, synssymptomer og luktesans. Dokumenter legemidler, opioider, testosteron, kosttilskudd og anabole androgene steroider. Spør om vekttap, treningsmengde, søvnapné, alkohol og systemsykdom.

Status bør omfatte:

• høyde, vekt, BMI og livvidde
• kroppsproporsjoner og sekundære kjønnskarakteristika
• gynekomasti
• testikkelvolum med orkidometer eller ultralyd
• penisutvikling og tegn på tidligere kirurgi for kryptorkisme
• synsfelt ved mistenkt hypofysesykdom
• luktevurdering, helst standardisert luktetest ved mistenkt medfødt sykdom

Testikkelvolum under 4 ml hos en voksen mann med uteblitt pubertet taler sterkt for alvorlig medfødt hypogonadotrop hypogonadisme. Normalt eller nesten normalt testikkelvolum taler mer for en ervervet postpubertal årsak.

Bildediagnostikk

MR av hypofysen og hypothalamus skal utføres ved:

• hyperprolaktinemi uten sikker legemiddelforklaring
• svært lavt testosteron og uttalt lavt LH
• hodepine, synspåvirkning eller annet nevrologisk symptombilde
• annen hypofysehormonmangel eller diabetes insipidus
• mistanke om strukturell, infiltrativ eller inflammatorisk sykdom
• ervervet hypogonadotrop hypogonadisme uten rimelig funksjonell forklaring

Hos en ung mann med sannsynlig medfødt GnRH-mangel gjøres vanligvis MR for å utelukke organisk sykdom og vurdere luktebulbene. Normale luktebulber utelukker likevel ikke Kallmanns syndrom [4].

Skjelett og fertilitet

DXA bør vurderes ved langvarig eller uttalt hypogonadisme, særlig ved uteblitt pubertet, lav beintetthet, høydereduksjon eller lavenergibrudd. Hypogonadisme er en etablert risikofaktor for osteoporose, men den frakturforebyggende effekten av testosteronbehandling er ikke vist [7].

Ved aktuelt eller framtidig fertilitetsønske utføres minst to sædprøver etter gjeldende laboratoriestandarder. Inhibin B kan bidra til vurderingen av Sertoli-cellefunksjon og prognose, men erstatter ikke sædprøve.

Utredning av ungdom og unge voksne

Konstitusjonelt forsinket pubertet er den viktigste differensialdiagnosen til medfødt hypogonadotrop hypogonadisme. Familieanamnese med sen pubertet, normal veksthastighet etter tidlig høydeavvik og spontan pubertetsprogresjon taler for konstitusjonell forsinkelse. Kryptorkisme, mikropenis, anosmi og assosierte misdannelser taler for medfødt GnRH-mangel.

Inhibin B har i en metaanalyse vist 92 prosents sensitivitet og 92 prosents spesifisitet for å skille medfødt hypogonadotrop hypogonadisme fra konstitusjonelt forsinket pubertet. Publiserte grenseverdier varierte imidlertid mellom 56 og 113 pg/ml, noe som begrenser bruken av én enkelt universell grenseverdi [8].

Genetisk diagnostikk

Genetisk utredning bør vurderes ved sannsynlig medfødt isolert sykdom, anosmi, syndromale funn eller familieanamnese. Bred genpanel er vanligvis mer formålstjenlig enn sekvensiell analyse av enkeltgener. En negativ test utelukker ikke diagnosen.

Genetisk veiledning er viktig, siden arvegangen kan være X-kromosombundet, autosomalt dominant, recessiv eller oligogen. ANOS1-relatert sykdom er X-kromosombundet og forbundet med alvorligere reproduktiv fenotype og dårligere respons på fertilitetsbehandling [3,4].

flowchart TD
A["Symptomer eller funn som taler for<br>testosteronmangel"] --> B["Mål fastende totalt testosteron<br>om morgenen"]
B -->|"Lavt"| C["Gjenta morgenprøve<br>og vurder SHBG"]
B -->|"Normalt"| D["Vurder annen forklaring<br>på symptomene"]
C -->|"Bekreftet lavt"| E["Mål LH, FSH og prolaktin"]
C -->|"Ikke bekreftet"| D
E -->|"LH høyt"| F["Utred primær<br>testikkelsvikt"]
E -->|"LH lavt eller inadekvat normalt"| G["Utred hypothalamus,<br>hypofyse og funksjonelle årsaker"]
G --> H["Vurder fertilitetsønske<br>før behandling"]
H -->|"Fertilitet ønskes"| I["hCG med FSH eller<br>pulsatilt GnRH"]
H -->|"Fertilitet ønskes ikke"| J["Behandle grunnårsak og vurder<br>testosteronerstatning"]

Differensialdiagnoser

Behandling

Behandle årsaken først

Ved funksjonell hypogonadisme skal reversible årsaker behandles før langvarig hormonbehandling vurderes. Vektreduksjon er førstevalgstiltak ved fedme. En metaanalyse av 44 studier fant at totalt testosteron økte med i gjennomsnitt 2,5 nmol/l etter kostindusert vekttap og 7,2 nmol/l etter bariatrisk kirurgi [9].

Optimaliser systemsykdom, ernæring og søvnapné. Om mulig reduseres eller byttes opioider og andre hemmende legemidler. Etter seponering av eksogent testosteron eller anabole androgene steroider kan restitusjonen ta måneder og av og til lengre enn ett år. Pasienten bør informeres om at testosteronbehandling kan forlenge suppresjonen.

Hyperprolaktinemi behandles ut fra årsaken. Ved makroadenom, synspåvirkning eller annen hypofysesvikt kreves multidisiplinær håndtering. Ved kombinert hypofysesvikt skal kortisolmangel behandles før oppstart av tyreoideahormon.

Testosteron når fertilitet ikke tilstrebes

Testosteronerstatning er indisert ved symptomgivende og verifisert organisk hypogonadisme når fertilitet ikke er aktuelt. Målet er å gjenopprette sekundære kjønnskarakteristika, libido, muskel- og skjelettfunksjon samt testosteron til et fysiologisk intervall [1,10].

Transdermal gel gir jevn eksponering og kan raskt dosejusteres eller seponeres. Pasienten må forebygge hudoverføring til partner og barn. Korttidsvirkende injeksjoner gir større topper og bunner og gir oftere erytrocytose. Langtidsvirkende testosteronundekanoat gir lengre doseringsintervall, men er vanskeligere å reversere raskt. Nøyaktige doser og intervaller varierer mellom produkter og land og skal følge den svenske preparatomtalen. Tilgang og legemiddelrefusjon i Sverige kan avvike fra internasjonale retningslinjer.

Ved pubertetsinduksjon startes testosteron i lav dose og titreres gradvis over vanligvis to til tre år. Full voksendose fra behandlingsstart kan gi rask virilisering, men dårligere lengdevekst og en pubertetsutvikling som er psykologisk og fysiologisk mindre formålstjenlig. Behandlingen bør ivaretas av barneendokrinolog eller voksenendokrinolog med erfaring med pubertetsinduksjon.

Testosteron skal ikke startes ved nært forestående fertilitetsønske. Andre kontraindikasjoner eller grunner til å utsette behandlingen er bryst- eller prostatakreft, palpabel prostataknute eller indurasjon, PSA over 4 µg/l (over 3 µg/l ved økt risiko for prostatakreft) uten urologisk utredning, forhøyet hematokrit, ubehandlet alvorlig obstruktiv søvnapné, alvorlige nedre urinveissymptomer, ukontrollert hjertesvikt, hjerteinfarkt eller hjerneslag i løpet av de siste seks månedene samt trombofili [1].

Testosteron bedrer først og fremst libido og andre symptomer på verifisert androgenmangel. Erektil dysfunksjon kan vedvare og må da utredes og behandles separat. Evidensen fra eldre menn med seksuell dysfunksjon, men uten etablert organisk hypogonadisme, viser bare liten eller ingen klinisk relevant bedring av ereksjonsevnen [11].

Fertilitetsbehandling

Seponer testosteron før fertilitetsinduksjon. Behandlingen planlegges sammen med reproduksjonsmedisinsk eller andrologisk enhet og bør startes minst 6 til 12 måneder før ønsket konsepsjon. Ved alvorlig medfødt sykdom kan det kreves 18 til 24 måneder [3].

hCG stimulerer LH-reseptoren og øker intratestikulært testosteron. Ved ervervet postpubertal hypogonadotrop hypogonadisme og bevart testikkelvolum kan hCG av og til være tilstrekkelig. Ved medfødt sykdom, testikkelvolum under 4 ml, kryptorkisme eller uteblitt sædcelleproduksjon er FSH vanligvis nødvendig.

Kombinert hCG- og FSH-behandling gir høyere sannsynlighet for spermatogenese enn hCG alene. I en systematisk oversikt var andelen 86 prosent med kombinasjonen og 40 prosent med hCG alene, men studiene var heterogene [2]. En nyere oversikt over medfødt sykdom angir sædceller i ejakulat hos 75 til 80 prosent etter kombinerte gonadotropiner eller pulsatilt GnRH [3].

Doseregimene bygger hovedsakelig på observasjonsstudier, mindre intervensjonsstudier og ekspertpraksis, og optimalt regime er ikke fastslått [3,4]. Svenske preparater og administrasjonsmuligheter kan skille seg fra den internasjonale litteraturen.

Ved FSH-forbehandling stimuleres Sertoli-cellene før et høyt intratestikulært testosteronnivå induseres med hCG. Strategien er fysiologisk rimelig ved alvorlig medfødt GnRH-mangel, men grunnlaget bygger på små studier og er ennå ikke tilstrekkelig for rutinemessig bruk hos alle pasienter [3].

Pulsatilt GnRH er bare effektivt når hypofysen kan svare. Det passer derfor ved hypothalamisk GnRH-mangel, men ikke ved hypofyseskade eller defekt GnRH-reseptor. Spermatogenese oppnås hos omkring 80 prosent, med resultater sammenliknbare med gonadotropinbehandling, men pumpebehandlingen er ressurskrevende og sjelden tilgjengelig [3,4].

Testikkelvolum under 4 ml, bilateral kryptorkisme, inhibin B under omtrent 60 pg/ml og ANOS1-variant er negative prognostiske faktorer. De gir grunnlag for tidlig kombinasjonsbehandling, lengre behandlingstid og realistisk rådgivning. Et lavt sædcelletall utelukker ikke spontan graviditet.

Når sædceller påvises, bør kryopreservering tilbys, særlig før retur til testosteronbehandling. Ved uteblitt graviditet vurderes begge parter. Intrauterin inseminasjon, IVF eller ICSI velges ut fra sædcelletall, sædkvalitet, behandlingstid og den kvinnelige partnerens alder og fertilitet. I publiserte serier med ICSI ved medfødt hypogonadotrop hypogonadisme varierte levendefødselsraten mellom 20 og 41 prosent [3].

Bivirkninger av gonadotropiner

hCG kan gi gynekomasti, akne, væskeretensjon og forhøyet østradiol. Gynekomasti forekommer hos opptil en tredjedel. Risikoen reduseres ved å bruke den laveste hCG-dosen som gir en adekvat bunnverdi av testosteron [3]. Erytrocytose er mindre typisk enn ved testosteroninjeksjoner, men blodstatus bør følges.

Oppfølging og prognose

Oppfølging ved testosteronbehandling

Vurder etter cirka 3 måneder og deretter vanligvis hver 6. til 12. måned:

• symptomer, libido, seksuell funksjon og allment velbefinnende
• etterlevelse og administrasjonsproblemer
• totalt testosteron på et tidspunkt tilpasset preparatets farmakokinetikk
• hemoglobin og hematokrit
• vekt, blodtrykk, ødem, akne og gynekomasti
• symptomer på søvnapné
• PSA og prostatavurdering etter alder, risiko og delt beslutningstaking

Målet er testosteron midt i referanseintervallet, ikke supranormale nivåer. Hvis hematokrit når 54 prosent eller mer, skal behandlingen pauses eller dosen reduseres, og hypoksi, søvnapné, røyking og andre årsaker utredes [1,10]. Manglende symptombedring til tross for adekvate nivåer skal føre til ny vurdering av diagnosen og behandlingsindikasjonen.

TRAVERSE-studien inkluderte 5 246 menn med kardiovaskulær sykdom eller høy risiko og to testosteronverdier under 300 ng/dl (cirka 10,4 nmol/l). I løpet av gjennomsnittlig 33 måneders oppfølging var risikoen for kardiovaskulær død, hjerteinfarkt eller hjerneslag ikke høyere med testosterongel enn med placebo, 7,0 sammenliknet med 7,3 prosent. Atrieflimmer, akutt nyreskade og lungeemboli var derimot vanligere i testosterongruppen [12]. Resultatet gir en viss trygghet på mellomlang sikt, men utelukker ikke risiko ved lengre behandling eller ved supranormale doser.

En metaanalyse av 35 randomiserte studier fant ingen sikker økning av kardiovaskulære eller cerebrovaskulære hendelser, men langtidsdata og mortalitetsdata var utilstrekkelige [13].

Oppfølging ved fertilitetsbehandling

Kontroller hver andre til hver tredje måned:

• testosteron som bunnverdi før neste hCG-dose
• testikkelvolum
• østradiol ved gynekomasti eller høye testosteronnivåer
• sædprøve, vanligvis med 2 til 3 måneders intervall
• FSH og inhibin B ved FSH-forbehandling
• etterlevelse, injeksjonsteknikk og psykisk belastning

Når testiklene vokser, kan det bli nødvendig å senke hCG-dosen. Sædceller kan opptre etter noen måneder ved ervervet postpubertal sykdom, men mediantiden ved medfødt sykdom er omkring 15 måneder, og tiden til graviditet kan være lengre [3].

Langtidsprognose

De fleste menn med organisk medfødt eller ervervet hypogonadotrop hypogonadisme trenger langvarig hormonbehandling. Ved medfødt sykdom gjenvinner omkring 10 til 20 prosent spontan GnRH-funksjon etter behandling, men tilbakefall forekommer [14]. Hos stabile pasienter med medfødt isolert sykdom kan derfor et overvåket seponeringsforsøk vurderes. Testosteron, LH, FSH, symptomer og fertilitetsmarkører følges etter seponering.

Ubehandlet langvarig hypogonadisme medfører risiko for osteoporose, sarkopeni, anemi, seksuell dysfunksjon og nedsatt livskvalitet. DXA gjentas ut fra utgangsverdi og frakturrisiko. Testosteron kan bedre beintettheten, men etablert osteoporose skal behandles etter vanlige osteoporoseprinsipper, siden effekten av testosteron på frakturer er utilstrekkelig dokumentert [7].

Kilder

1. Bhasin S et al. Testosterone Therapy in Men With Hypogonadism: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2018. PMID: 29562364
2. Alexander EC et al. Gonadotropins for pubertal induction in males with hypogonadotropic hypogonadism: systematic review and meta-analysis. European Journal of Endocrinology 2024. PMID: 38128110
3. Dwyer AA et al. Current landscape of fertility induction in males with congenital hypogonadotropic hypogonadism. Annals of the New York Academy of Sciences 2024. PMID: 39190467
4. Millar AC et al. Genetics of hypogonadotropic hypogonadism. Translational Andrology and Urology 2021. PMID: 33850776
5. Coluzzi F et al. Testosterone deficiency in non-cancer opioid-treated patients. Journal of Endocrinological Investigation 2018. PMID: 30343356
6. Naelitz B et al. Prolactin-to-Testosterone Ratio Predicts Pituitary Abnormalities in Mildly Hyperprolactinemic Men with Symptoms of Hypogonadism. Journal of Urology 2021. PMID: 33080146
7. Rochira V et al. EAA clinical guideline on management of bone health in the andrological outpatient clinic. Andrology 2018. PMID: 29499097
8. Gao Y et al. Serum inhibin B for differentiating between congenital hypogonadotropic hypogonadism and constitutional delay of growth and puberty: a systematic review and meta-analysis. Endocrine 2021. PMID: 33464540
9. Ken-Dror G et al. Meta-analysis and construction of simple-to-use nomograms for approximating testosterone levels gained from weight loss in obese men. Andrology 2024. PMID: 37345263
10. Dobs AS et al. An Individualized Approach to Managing Testosterone Therapy in the Primary Care Setting. International Journal of General Medicine 2022. PMID: 36238539
11. Lee H et al. Testosterone replacement in men with sexual dysfunction. Cochrane Database of Systematic Reviews 2024. PMID: 38224135
12. Lincoff AM et al. Cardiovascular Safety of Testosterone-Replacement Therapy. New England Journal of Medicine 2023. PMID: 37326322
13. Cruickshank M et al. The effects and safety of testosterone replacement therapy for men with hypogonadism: the TestES evidence synthesis and economic evaluation. Health Technology Assessment 2024. PMID: 39248210
14. Young J et al. Clinical Management of Congenital Hypogonadotropic Hypogonadism. Endocrine Reviews 2019. PMID: 30698671