Hypofarynkskreft: diagnostikk og behandling

Sammendrag

Hypofarynkskreft er vanligvis et plateepitelkarsinom som utgår fra sinus piriformis, postkrikoidområdet eller bakveggen i hypofarynks. Sykdommen gir ofte diskrete tidlige symptomer, og omkring 80 prosent diagnostiseres først som lokalavansert kreft. Prognosen påvirkes først og fremst av T- og N-stadium, allmenntilstand, ernæringsstatus, komorbiditet og muligheten til å gjennomføre kurativ behandling [1,2].

Utredningen omfatter anamnese med tobakks- og alkoholvaner, ØNH-status med fleksibel endoskopi, biopsi, kontrastforsterket computertomografi (CT) eller magnetresonanstomografi (MR) av primærtumor og hals samt CT thorax. FDG-PET/CT anbefales ved stadium III-IV, mistenkte fjernmetastaser, uklar nodal sykdom eller før omfattende kurativ behandling [2,3]. Svelging, luftvei, stemme, ernæring, tannstatus og forutsetninger for rehabilitering skal vurderes før behandlingsbeslutning. På grunn av risikoen for synkron øsofaguskreft bør øsofagoskopi vurderes særlig ved dysfagi, uttalt alkohol- og tobakkseksponering eller annen klinisk mistanke [4].

Tidlig T1-T2 N0-sykdom kan behandles med én modalitet, vanligvis transoral kirurgi eller definitiv strålebehandling, sammen med elektiv behandling av lymfeknutene på halsen. Lokalavansert resektabel sykdom behandles enten med primær kirurgi fulgt av risikotilpasset postoperativ strålebehandling eller kjemoradioterapi, eller med en organbevarende strategi. Primær kirurgi bør særlig vurderes ved T4a, destruert eller ikke-fungerende larynx, omfattende brusk- eller bløtdelsinnvekst, aspirasjon eller lav sannsynlighet for funksjonell organbevaring. Samtidig cisplatinbasert kjemoradioterapi er standard for egnede pasienter som behandles ikke-kirurgisk [2,5]. At larynx er anatomisk bevart, betyr ikke nødvendigvis brukbar stemme, trygg svelging eller fri luftvei.

Alle tilfeller skal diskuteres i multidisiplinær konferanse. Behandlingsvalget skal veie sannsynligheten for helbredelse mot forventet svelging, stemme, luftveisfunksjon, toksisitet og pasientens prioriteringer. Svensk legemiddelbruk, stråledosering og oppfølging skal tilpasses det gjeldende svenske nasjonale handlingsprogrammet og regionale protokoller.

Bakgrunn og epidemiologi

Hypofarynks strekker seg fra nivået av tungebeinet til nedre kant av ringbrusken og går der over i cervikal øsofagus. Anatomisk deles området inn i:

• sinus piriformis, som er den vanligste utgangslokalisasjonen
• postkrikoidområdet
• bakre hypofarynksvegg

Mer enn 90 prosent av de maligne tumorene er plateepitelkarsinom. Øvrige histologier, for eksempel spyttkjertelliknende kreft, nevroendokrin kreft, sarkom og lymfom, er sjeldne og skal håndteres etter sin egen tumorbiologi.

Globalt ble det diagnostisert omkring 84 000 tilfeller av hypofarynkskreft i 2020. Sykdommen utgjør cirka 3-5 prosent av hode- og halskreft og er betydelig vanligere hos menn. Insidensen er høyest i populasjoner med stor eksponering for tobakk, alkohol og i visse regioner arekanøtt [1,6]. Insidensen i Sverige er lav, men den typiske pasienten har ofte betydelig komorbiditet knyttet til røyking, alkohol, underernæring og kronisk lungesykdom.

Tobakk og alkohol er de viktigste risikofaktorene og virker multiplikativt sammen. Kraftig samtidig eksponering har i epidemiologiske studier vært forbundet med opptil omkring 40 ganger høyere risiko for plateepitelkreft i hode og hals enn hos personer uten eksponering [6]. Fortsatt røyking og høyt alkoholforbruk etter diagnosen øker dessuten risikoen for behandlingskomplikasjoner og nye primærtumorer.

Humant papillomavirus (HPV) har en mindre veldefinert etiologisk rolle enn ved orofarynkskreft. En metaanalyse fant bedre overlevelse hos pasienter der hypofarynkstumorene var HPV-DNA-positive eller p16-positive, men studiene var heterogene, og resultatet kan påvirkes av røyking, stadium og testmetode [7]. p16 er derfor ikke et tilstrekkelig validert surrogat for HPV-drevet hypofarynkskreft, medfører ingen egen TNM-klassifikasjon og skal ikke brukes til behandlingsdeeskalering.

Feltkancerisering etter langvarig tobakks- og alkoholeksponering medfører risiko for synkrone og metakrone tumorer i munnhule, svelg, larynx, øsofagus og lunger. Risikoen for en andre primærtumor etter hode- og halskreft anslås til cirka 2-4 prosent per år [8]. I en metaanalyse av Lugol-kromoendoskopi ble det påvist øsofageal høygradig dysplasi eller kreft hos gjennomsnittlig 15 prosent av undersøkte pasienter med hode- og halskreft. Blant pasienter med hypofarynkskreft var andelen 28 prosent, men hovedtyngden av materialet kom fra asiatiske høyrisikopopulasjoner [4]. Rutinemessig Lugol-kromoendoskopi for alle pasienter er ikke etablert svensk standard.

Klinisk bilde

Tidlige tumorer kan være asymptomatiske eller gi uspesifikke plager. Det anatomiske rommet tillater tumoren å vokse submukøst og kraniokaudalt før tydelige symptomer oppstår. Rikelig lymfedrenasje medfører at en halsmetastase av og til er første manifestasjon.

Vanlige symptomer er:

• økende dysfagi eller følelse av at mat setter seg fast
• odynofagi
• ensidige halssmerter
• referert otalgi med normalt ørestatus
• heshet eller endret stemme
• hoste eller feilsvelging ved måltid
• blodtilblandet spytt eller hemoptyse
• illeluktende ånde
• kul på halsen
• vekttap og malnutrisjon
• stridor eller annen luftveispåvirkning ved avansert sykdom

Referert otalgi skyldes ofte sensorisk innervasjon via kranialnervene IX og X og er et alarmsymptom når øreundersøkelsen er normal. Heshet kan skyldes direkte innvekst i larynx, fiksering av hemilarynx eller affeksjon av nervus vagus eller nervus laryngeus recurrens. Aspirasjon, gjentatte pneumonier, behov for trakeostomi eller uttalt svelgsvikt taler for avansert sykdom og er viktige ved vurderingen av om et organbevarende behandlingsforsøk er funksjonelt rimelig.

Kliniske alarmsituasjoner

Akutt vurdering kreves ved:

• stridor, økende respirasjonsarbeid eller hypoksi
• manglende evne til å svelge spytt
• større tumorblødning
• aspirasjon med respiratorisk påvirkning
• raskt progredierende dehydrering eller underernæring
• mistenkt karotisnær tumorblødning

Luftveien skal sikres av erfaren anestesilege og ØNH-kirurg. En stor eksofytisk tumor kan gjøre konvensjonell intubasjon vanskelig og blødningstilbøyelig. Våken fiberintubasjon eller trakeotomi kan bli nødvendig. Akutt trakeotomi bør om mulig planlegges slik at stomaet ikke vanskeliggjør kommende kirurgi eller strålebehandling.

Utredning og diagnostikk

Utredningen skal gjennomføres raskt og samordnet. Bildediagnostikk bør om mulig utføres før større biopsi eller trakeotomi, siden inngrepene kan endre anatomien og gi inflammatoriske bildefunn [2].

Anamnese og klinisk undersøkelse

Anamnesen skal omfatte:

• symptomenes varighet og progresjon
• svelgevne for fast mat, flytende mat og spytt
• aspirasjon, pneumonier og luftveissymptomer
• vektutvikling og aktuelt matinntak
• tobakksbruk i pakkeår
• alkoholforbruk og risiko for abstinens
• komorbiditet, særlig nyre-, hørsels-, nevrologisk, kardiovaskulær og pulmonal sykdom
• tidligere hode- og halskreft, strålebehandling eller kirurgi
• funksjonsnivå, skrøpelighet og sosial støtte

Undersøkelsen omfatter fullstendig ØNH-status, palpasjon av munngulv og tunge, kranialnervestatus, vurdering av larynksbevegelighet og systematisk palpasjon av begge sider av halsen. Fleksibel transnasal endoskopi skal dokumentere tumorens utgangspunkt, utbredelse, stemmebåndsbevegelighet, sekretstagnasjon og aspirasjon. Narrow band imaging kan forbedre visualiseringen av overfladiske slimhinneforandringer, men erstatter ikke biopsi [9].

Histopatologi

Diagnosen krever vevsprøve. Ved synlig primærtumor tas rettede biopsier, ofte i narkose i forbindelse med panendoskopi. Preparatet skal vurderes av hode- og halspatolog, og svaret bør angi histologisk type, differensieringsgrad og ved operasjonspreparat blant annet:

• tumorstørrelse og invasjonsutbredelse
• reseksjonsmarginer
• lymfovaskulær og perinevral invasjon
• antall undersøkte og metastatiske lymfeknuter
• største nodale metastase
• ekstranodal vekst (extranodal extension, ENE)

En isolert halsresistens utredes i første rekke med ultralydveiledet finnålsaspirasjon eller grovnålsbiopsi. Åpen lymfeknutebiopsi skal unngås før diagnostikken er fullført, siden den kan komplisere senere halskirurgi og innebærer risiko for tumorsøl. Hvis lymfom mistenkes, kreves tilstrekkelig materiale til flowcytometri og vevsarkitektur.

Rutinemessig p16-analyse er ikke nødvendig for stadieinndeling av hypofarynkskreft. HPV-spesifikk analyse kan vurderes i forskningssammenheng, ved uvanlig klinisk bilde eller hvis det er usikkert om primærtumoren utgår fra orofarynks eller hypofarynks.

Bildediagnostikk

Kontrastforsterket CT hals og thorax er vanligvis førstevalgsundersøkelse. CT viser tumorens relasjon til larynx, brusk, kar og øsofagus samt regionale lymfeknuter og lunger.

MR hals gir bedre bløtdelskontrast og er særlig verdifull ved uklar prevertebral invasjon, submukøs tumorutbredelse, perinevral vekst, affeksjon av tungebasis eller vanskelig vurderbar bruskinvasjon. CT og MR er komplementære snarere enn konkurrerende metoder.

Ultralyd hals med cytologi eller histologi er verdifullt for overfladiske eller små lymfeknuter og for verifisering av mistenkte nodale metastaser.

FDG-PET/CT anbefales først og fremst ved stadium III-IV, uklar M-status, tvilsomme funn ved konvensjonell bildediagnostikk, omfattende nodal sykdom eller før kurativ behandling med høy morbiditet. Undersøkelsen kan identifisere fjernmetastaser og synkrone primærtumorer [2]. Inflammasjon etter biopsi eller infeksjon kan gi falskt positive funn.

Radiomikk og maskinlæring er undersøkt for prediksjon av bruskinvasjon, behandlingsrespons og tilbakefall. Evidensen består hovedsakelig av små retrospektive studier, og teknikken skal ikke styre rutinemessige behandlingsbeslutninger [3].

Endoskopi og funksjonsvurdering

Panendoskopi i narkose gir mulighet til å:

• kartlegge tumorens kraniokaudale og sirkumferente utbredelse
• vurdere relasjonen til larynx og øsofagus
• palpere vev og vurdere mobilitet
• ta representative biopsier
• identifisere synkron slimhinnetumor

Øsofagoskopi er særlig indisert ved dysfagi, postkrikoidal tumor, mistenkt affeksjon av øsofagus eller stor risiko for synkron øsofaguskreft. Bronkoskopi utføres selektivt, for eksempel ved luftveissymptomer eller mistenkt funn i lunge eller trakea.

Før behandling skal følgende dokumenteres:

• vekt, BMI og prosentvis ufrivillig vekttap
• vurdering av klinisk ernæringsfysiolog og beregnet energi- og proteinbehov
• svelging, ved behov med fiberendoskopisk svelgundersøkelse eller videofluoroskopi
• stemme og kommunikasjonsevne
• lungefunksjon og aspirasjonsrisiko
• tannstatus før strålebehandling
• nyrefunksjon, blodstatus, elektrolytter og leverstatus
• hørsel før cisplatin
• skrøpelighet, funksjonsstatus etter ECOG og komorbiditet
• avhengighetsproblematikk, psykisk helse og rehabiliteringsbehov

Evidensen er utilstrekkelig for generelt å foretrekke nasogastrisk sonde framfor gastrostomi eller omvendt. Valget skal individualiseres etter forventet behandlingstid, aspirasjon, tumorobstruksjon og pasientens forutsetninger [10]. Profylaktisk gastrostomi skal ikke erstatte aktiv svelgtrening og fortsatt trygt oralt inntak når dette er mulig.

TNM-klassifikasjon

Stadieinndeling gjøres etter gjeldende versjon av UICC TNM. Nedenfor oppsummeres T-kategoriene for hypofarynks.

N-klassifikasjonen for hypofarynkskreft følger den for p16-negativ hode- og halskreft. Klinisk åpenbar ekstranodal vekst medfører N3b. Fjernmetastase klassifiseres som M1 og innebærer stadium IVC. Stadium skal ikke alene styre behandlingen. Resektabilitet, larynksfunksjon, tumorvolum, nodal sykdom, komorbiditet og behandlingsmulighet er også avgjørende [2,3].

Differensialdiagnoser

Progressive ensidige smerter, referert otalgi, vekttap, blodtilblanding eller halsresistens må ikke forklares med refluks før malignitet er utelukket.

Behandling

Multidisiplinær beslutning og behandlingsmål

Behandlingen skal planlegges i multidisiplinær konferanse med hode- og halskirurg, onkolog, radiolog, patolog, kontaktsykepleier, klinisk ernæringsfysiolog, tannhelsetjeneste og logoped. Rekonstruktiv kirurg, lungelege, geriater eller avhengighetsspesialist kobles inn etter behov.

Følgende spørsmål skal besvares:

1. Er sykdommen kurabel?
2. Er tumoren teknisk resektabel med frie marginer?
3. Er pasienten medisinsk egnet for kirurgi, cisplatin og strålebehandling?
4. Er larynx funksjonell før behandling?
5. Hvilken strategi gir best sannsynlighet for både helbredelse og brukbar svelging, stemme og luftvei?
6. Kan pasienten gjennomføre en lang behandling med betydelig toksisitet?
7. Hvilken behandling foretrekker pasienten etter fullstendig informasjon?

flowchart TD
A["Verifisert hypofarynkskreft<br>og komplett stadieinndeling"] --> B["Multidisiplinær vurdering<br>av kurabilitet og funksjon"]
B -->|"T1-T2 N0"| C["Transoral kirurgi eller<br>definitiv strålebehandling"]
C --> D["Elektiv behandling<br>av halsen"]
B -->|"Lokalavansert<br>resektabel sykdom"| E["Vurder larynksfunksjon,<br>T4a og forventet margin"]
E -->|"Dårlig funksjon eller<br>omfattende T4a"| F["Radikal kirurgi og<br>risikotilpasset adjuvant behandling"]
E -->|"Egnet for<br>organbevaring"| G["Samtidig kjemoradioterapi<br>eller selektert induksjonsstrategi"]
B -->|"Ikke-resektabel eller<br>medisinsk inoperabel"| H["Definitiv kjemoradioterapi<br>eller strålebehandling"]
B -->|"M1 eller ikke mulig<br>med kurativ behandling"| I["Palliativ systembehandling,<br>strålebehandling og symptomlindring"]
G --> J["Responsvurdering etter<br>avsluttet behandling"]
J -->|"Gjenværende tumor eller lokalt tilbakefall"| K["Vurder salvagekirurgi"]
J -->|"Komplett respons"| L["Strukturert oppfølging<br>og rehabilitering"]

Tidlig sykdom

T1-T2 N0 kan behandles med transoral lasermikrokirurgi, annen begrenset organbevarende kirurgi eller definitiv strålebehandling. Én modalitet bør tilstrebes når onkologisk sikkerhet og funksjon tillater det, siden kombinasjonsbehandling øker toksisiteten [2].

Transoral kirurgi er egnet når tumoren kan eksponeres og fjernes med frie marginer uten uakseptabel svekkelse av svelgfunksjonen. I en metaanalyse av hovedsakelig selekterte pasienter behandlet med transoral lasermikrokirurgi var femårsoverlevelsen 54 prosent, sykdomsspesifikk overlevelse 72 prosent og lokal kontroll 78 prosent. Medianandelen pasienter med bevart larynx var 97 prosent, men resultatene bygger på ikke-randomiserte studier og betydelig seleksjon [11].

Halsen skal behandles elektivt også ved klinisk N0, siden risikoen for okkult metastasering er høy. Valget mellom elektiv halsdisseksjon og elektiv bilateral eller unilateral strålebehandling styres av tumorlokalisasjon, nærhet til midtlinjen og valgt behandling av primærtumoren. Tumorer i bakveggen og postkrikoidområdet gir ofte grunnlag for bilateral behandling.

Lokalavansert resektabel sykdom

Primær kirurgi

Kirurgi bør vurderes sterkt ved:

• T4a med omfattende brusk- eller ekstralaryngeal invasjon
• preterapeutisk ikke-fungerende larynx
• uttalt aspirasjon eller trakeostomiavhengighet
• omfattende tumornekrose eller destruksjon
• lav sannsynlighet for komplett respons på organbevarende behandling
• kontraindikasjon mot adekvat kjemoradioterapi
• mulighet for radikal reseksjon med akseptabel rekonstruksjon

Operasjonen kan omfatte partiell faryngektomi, total laryngektomi med partiell faryngektomi eller total laryngofaryngektomi. Halsdisseksjon utføres vanligvis samtidig og tilpasses nodal utbredelse. Ved postkrikoidal eller kaudal tumor skal paratrakeale lymfeknuter vurderes. Sirkumferente defekter kan rekonstrueres med fritt jejunumtransplantat eller fasciokutan fri lapp.

En nyere metaanalyse av åtte retrospektive studier med 1 619 pasienter fant bedre total overlevelse etter primær kirurgi enn etter primær kjemoradioterapi, justert HR 0,66 (95 prosents KI 0,57-0,78), og bedre sykdomsfri overlevelse, HR 0,75 (95 prosents KI 0,63-0,90) [5]. Resultatet skal tolkes forsiktig, siden samtlige studier var retrospektive, behandlingsgruppene kan ha skilt seg med hensyn til komorbiditet og tumorutbredelse, og kirurgien ofte ble utført ved høyvolumsentre. En eldre systematisk oversikt fant derimot ingen sikker overlevelsesforskjell mellom kirurgisk og ikke-kirurgisk behandling [12]. Evidensen støtter derfor en individualisert beslutning snarere enn en universell førstevalgsmetode.

I KEYNOTE-689 fikk pasienter med resektabel lokalavansert plateepitelkreft i hode og hals to sykluser neoadjuvant og 15 sykluser adjuvant pembrolizumab 200 mg hver tredje uke i tillegg til kirurgi og postoperativ strålebehandling med eller uten cisplatin. Hendelsesfri overlevelse etter 36 måneder var 58,2 sammenliknet med 44,9 prosent i gruppen med PD-L1 CPS ≥ 1 (HR 0,70, 95 prosents KI 0,55–0,89) [13]. I EU er pembrolizumab godkjent for denne situasjonen når tumoren uttrykker PD-L1 med CPS ≥ 1, som neoadjuvant behandling som fortsetter adjuvant sammen med strålebehandling med eller uten samtidig cisplatin og deretter som monoterapi [14]. Svensk refusjon og regionale anbefalinger skal kontrolleres.

Postoperativ behandling

Postoperativ strålebehandling vurderes ved pT3-pT4, multiple positive lymfeknuter, perinevral eller lymfovaskulær invasjon, nær margin eller andre risikofaktorer. Typisk totaldose er 60-66 Gy med intensitetsmodulert strålebehandling (IMRT) [2].

Samtidig postoperativ kjemoradioterapi er etablert ved mikroskopisk positiv reseksjonsmargin og ekstranodal vekst. Cisplatin 100 mg/m² gis dag 1, 22 og 43 under strålebehandlingen. Cisplatin 40 mg/m² hver uke kan brukes etter lokalt protokoll, særlig når toksisitet eller gjennomførbarhet taler mot tredoseregimet [2]. En oppdatert samanalyse av RTOG 9501 og EORTC 22931 viste bedret total overlevelse og lokoregional kontroll med postoperativ kjemoradioterapi i den samlede høyrisikopopulasjonen, men også økt dødelighet av andre årsaker. Nytte og risiko må derfor vurderes individuelt [15].

Organbevarende behandling

Organbevaring innebærer at total laryngektomi unngås initialt. Målet må være et funksjonelt organ, ikke bare anatomisk tilstedeværelse av larynx. Pasienter med alvorlig aspirasjon, fiksert og destruert larynx, stor T4a-tumor eller dårlige muligheter for rehabilitering har ofte større nytte av primær kirurgi.

Samtidig kjemoradioterapi

Definitiv IMRT gis vanligvis til 66-70 Gy mot makroskopisk tumor og affiserte lymfeknuter, med lavere dose til elektive risikoområder. Cisplatin 100 mg/m² hver tredje uke er den best dokumenterte samtidige behandlingen [2,16]. Metaanalysen MACH-NC med individuelle data fra 19 805 pasienter viste at samtidig kjemoterapi ga HR 0,83 for død og en absolutt overlevelsesgevinst etter fem år på 6,5 prosent. Induksjons- eller adjuvant kjemoterapi ga ingen generell overlevelsesgevinst [16].

Cisplatin krever vurdering av nyrefunksjon, hørsel, nevropati, benmargsfunksjon, ernæring og funksjonsstatus. Ved absolutt kontraindikasjon kan strålebehandling alene, av og til med modifisert fraksjonering, være mer rimelig enn en dårlig tolerert kombinasjon. Karboplatinbasert behandling eller cetuksimab har vært brukt som alternativ, men de har ikke samme evidens som høydose cisplatin og skal velges etter gjeldende regionalt protokoll [17].

Induksjonskjemoterapi

Induksjonskjemoterapi brukes ikke rutinemessig for å bedre overlevelsen. Den kan brukes som seleksjonsverktøy for larynksbevaring hos nøye utvalgte pasienter med resektabel sykdom, eller i visse tilfeller ved raskt voksende og omfattende tumorbyrde.

EORTC 24891 sammenliknet primær kirurgi med induksjonskjemoterapi med cisplatin og fluorouracil (5-FU), fulgt av strålebehandling hos pasienter med komplett respons. Etter ti år var den totale overlevelsen henholdsvis 13,8 og 13,1 prosent. Strategien forverret ikke overlevelsen, og mer enn halvparten av de langtidsoverlevende i induksjonsarmen hadde bevart larynx, men den absolutte andelen som levde med funksjonell larynx etter ti år, var bare 8,7 prosent [18].

TPF med docetaksel, cisplatin og 5-FU er det mest etablerte induksjonsregimet. Behandlingen innebærer betydelig risiko for nøytropeni, infeksjon, mukositt, nyretoksisitet og forverret ernæringsstatus og må ikke forsinke definitiv lokal behandling.

Legemiddeldoser ved kurativ behandling

Nøyaktige dosemodifikasjoner, hydrering, antiemetika og hematopoetisk støtte skal følge gjeldende lokalt protokoll og individuell organfunksjon.

Ikke-resektabel sykdom

T4b med prevertebral invasjon, omslutning av karotis eller mediastinal invasjon er som regel ikke kirurgisk resektabel. Kurativt rettet kjemoradioterapi kan vurderes dersom behandlingsvolum, allmenntilstand og komorbiditet tillater det. For skrøpelige pasienter kan strålebehandling alene, hypofraksjonert palliativ strålebehandling eller rent symptomlindrende behandling være mer egnet.

Residiverende eller metastatisk sykdom

Ved lokalt eller regionalt residiv skal salvagekirurgi alltid vurderes hvis radikal reseksjon er mulig. Tidligere stråledose, sykdomsfritt intervall, karinnvekst, ernæringsstatus og forventet funksjon tas med i vurderingen. En systematisk oversikt over salvagekirurgi ved hypofarynkskreft rapporterte femårsoverlevelse mellom 15,5 og 57,1 prosent, men komplikasjonene var vanlige. Faryngokutan fistel forekom hos opptil 71 prosent og karotisruptur hos 2,9-13,3 prosent i de inkluderte seriene [19].

Rebestråling kan vurderes ved ikke-resektabelt lokoregionalt tilbakefall hos sterkt selekterte pasienter. Risikoen for nekrose, dysfagi, karskade og annen alvorlig sen toksisitet er høy.

Ved ikke-kurabelt residiv eller M1-sykdom styres systembehandlingen av funksjonsstatus etter ECOG, symptombyrde, tidligere platinabehandling og tumorens PD-L1 combined positive score, CPS. Pembrolizumab som monoterapi er et alternativ ved CPS minst 1 når rask tumorkrymping ikke er avgjørende. Pembrolizumab i kombinasjon med platina og 5-FU gir høyere responssannsynlighet og kan brukes også ved stor symptombyrde. I KEYNOTE-048 bedret pembrolizumab monoterapi overlevelsen ved CPS minst 1, mens pembrolizumab pluss kjemoterapi bedret overlevelsen i hele studiepopulasjonen sammenliknet med cetuksimab, platina og 5-FU [20]. I EU forutsetter pembrolizumab i første linje, både som monoterapi og i kombinasjon med platina og 5-FU, at tumoren uttrykker PD-L1 med CPS ≥ 1 [14]. Svenske refusjonsvilkår og regionale legemiddelanbefalinger kan avvike fra internasjonale retningslinjer og skal kontrolleres.

Ved progresjon under eller etter platinabasert behandling kan anti-PD-1-behandling med nivolumab eller pembrolizumab være aktuelt avhengig av tidligere behandling, PD-L1-status og nasjonal tilgjengelighet [21]. Etter EU-indikasjonene gis nivolumab som monoterapi uavhengig av PD-L1-status [22], mens pembrolizumab som monoterapi i denne situasjonen forutsetter PD-L1 med tumor proportion score (TPS) ≥ 50 % [14]. Palliativ strålebehandling er effektiv mot smerte, dysfagi, blødning og truende luftveiskompresjon. Tidlig spesialisert palliativ behandling bør integreres parallelt med tumorbehandlingen.

Støttebehandling og rehabilitering

Ernæringsbehandling skal startes allerede under utredningen. Vekttap, dysfagi og alkoholavhengighet kan gi risiko for refeedingsyndrom, elektrolyttforstyrrelser og tiaminmangel. Enteral ernæring brukes hvis mage-tarmkanalen fungerer, men oralt inntak ikke dekker behovet. Evidensen er ikke tilstrekkelig for generelt å foretrekke gastrostomi eller nasogastrisk sonde [10].

Tannvurdering før strålebehandling skal identifisere infeksjoner og tenner med dårlig prognose. Nødvendige ekstraksjoner bør gjøres med tilhelingstid før strålestart når tumorsituasjonen tillater det. God munnhygiene, fluorprofylakse og langsiktig tannoppfølging reduserer komplikasjonene. Hyperbar oksygenbehandling anbefales ikke rutinemessig for forebygging eller behandling av osteoradionekrose, siden evidensen er begrenset [23].

Logopedisk behandling omfatter svelging, stemme og kommunikasjon. Etter total laryngektomi diskuteres stemmeventil, elektrolarynx og øsofagusstemme. Svelgøvelser er trygge og brukes ofte, men randomisert evidens for bedrede langtidsutfall er usikker [24]. Pasienten bør oppmuntres til å fortsette trygt oralt inntak under strålebehandlingen når det er mulig.

Røyke- og alkoholstopp skal tilbys aktivt med farmakologisk og psykososial støtte. Alkoholabstinens skal forebygges og behandles. Smerte, mukositt, kvalme, sekretproblemer, depresjon og sosial utsatthet trenger strukturert håndtering.

Oppfølging og prognose

Responsvurdering

Etter definitiv kjemoradioterapi gjøres klinisk undersøkelse og fleksibel endoskopi. FDG-PET/CT utføres vanligvis cirka 12 uker etter avsluttet behandling, ikke tidligere, siden inflammatoriske forandringer øker risikoen for falskt positive funn.

Hos pasienter med N2-N3-sykdom viste PET-NECK at PET/CT-styrt oppfølging 12 uker etter kjemoradioterapi ga sammenliknbar overlevelse med planlagt halsdisseksjon, men betydelig færre operasjoner, 54 sammenliknet med 221 [25]. Materialet var dominert av orofarynkskreft, men prinsippet brukes også ved andre plateepitelkreftformer i hode og hals. Komplett metabolsk respons kan derfor gi grunnlag for observasjon, mens gjenværende eller ekvivokt opptak krever ny multidisiplinær vurdering, rettet diagnostikk og eventuelt halskirurgi.

Etter primær kirurgi baseres den adjuvante planen på endelig histopatologisk svar. En radiologisk utgangsundersøkelse etter avsluttet behandling er verdifull for senere sammenlikninger.

Klinisk oppfølging

Et rimelig skjema etter kurativ behandling er:

• hver 1-3 måned i det første året
• hver 2-4 måned i det andre året
• hver 4-6 måned i år 3-5
• deretter individuelt, ofte årlig

Intervallene tilpasses stadium, behandlingsmodalitet, mulighet for kurativ salvagebehandling og pasientens rehabiliteringsbehov. De fleste lokoregionale residiv opptrer i løpet av de første to til tre årene. Det finnes begrenset evidens for at rutinemessig gjentatt avansert bildediagnostikk hos alle asymptomatiske pasienter bedrer overlevelsen [8].

Hver konsultasjon bør omfatte:

• symptomer på lokalt tilbakefall eller fjernmetastase
• inspeksjon, palpasjon og fleksibel endoskopi
• svelging, aspirasjon og ernæring
• stemme, tale og luftvei
• vekt og oral helse
• smerte og analgetikabehov
• røyking og alkohol
• psykisk helse og sosial situasjon
• senfølger av kirurgi, strålebehandling og systembehandling

Ny bildediagnostikk skal gjøres ved klinisk mistanke. CT thorax er særlig relevant ved lungesymptomer, metastasemistanke og hos pasienter som oppfyller kriteriene for lungekreftscreening eller har stor risiko for andre primære lungetumorer.

Etter strålebehandling mot halsen kontrolleres TSH, vanligvis hver 6-12 måned. Hypotyreose er vanlig etter doser over cirka 44 Gy [8]. I oppfølgingen skal man også være oppmerksom på xerostomi, karies, osteoradionekrose, fibrose, lymfødem, trismus, hørselstap, nevropati og karotisstenose.

Prognose

Hypofarynkskreft har dårligere prognose enn mange andre hode- og halskreftformer. Forklaringene er sen diagnose, rikelig lymfedrenasje, submukøs spredning, høy residivrisiko, fjernmetastaser, andre primærtumorer og komorbiditet. Omkring 80 prosent diagnostiseres med lokalavansert sykdom [5].

Negative prognostiske faktorer er:

• avansert T- og N-stadium
• ekstranodal vekst
• positive reseksjonsmarginer
• stort tumorvolum
• prevertebral eller karotisnær invasjon
• dårlig allmenntilstand og uttalt komorbiditet
• underernæring og fortsatt vekttap
• fortsatt røyking og alkoholoverforbruk
• manglende evne til å fullføre planlagt behandling

Behandlingsresultater skal rapporteres både som overlevelse og funksjon. Relevante funksjonelle utfall er avhengighet av gastrostomi og trakeostomi, aspirasjon, pneumoni, evne til oral ernæring, forståelig tale og behov for permanent luftveisstoma. En anatomisk bevart larynx uten trygg svelging eller brukbar stemme er ikke et vellykket organbevarende resultat.

Kilder

1. Bozec A et al. Current Therapeutic Strategies for Patients with Hypopharyngeal Carcinoma: Oncologic and Functional Outcomes. Journal of Clinical Medicine 2023. PMID: 36769885
2. Mesia R et al. SEOM clinical guidelines for the treatment of head and neck cancer (2020). Clinical and Translational Oncology 2021. PMID: 33635468
3. Chiesa-Estomba CM et al. Radiomics in Hypopharyngeal Cancer Management: A State-of-the-Art Review. Biomedicines 2023. PMID: 36979783
4. Bugter O et al. Early detection of esophageal second primary tumors using Lugol chromoendoscopy in patients with head and neck cancer: A systematic review and meta-analysis. Head and Neck 2019. PMID: 30593712
5. Tsai TY et al. Upfront Surgery Versus Upfront Concurrent Chemoradiotherapy as Primary Modality in Hypopharyngeal Squamous Cell Carcinoma: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Otolaryngology Head and Neck Surgery 2024. PMID: 39468833
6. Barsouk A et al. Epidemiology, Risk Factors, and Prevention of Head and Neck Squamous Cell Carcinoma. Medical Sciences 2023. PMID: 37367741
7. Shi J et al. The effect of HPV DNA and p16 status on the prognosis of patients with hypopharyngeal carcinoma: a meta-analysis. BMC Cancer 2022. PMID: 35705893
8. Denaro N et al. Follow-up in Head and Neck Cancer: Do More Does It Mean Do Better? A Systematic Review and Our Proposal Based on Our Experience. Clinical and Experimental Otorhinolaryngology 2016. PMID: 27337948
9. Ni XG, Wang GQ. The Role of Narrow Band Imaging in Head and Neck Cancers. Current Oncology Reports 2016. PMID: 26769115
10. Nugent B et al. Enteral feeding methods for nutritional management in patients with head and neck cancers being treated with radiotherapy and/or chemotherapy. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013. PMID: 23440820
11. Lane C et al. Systematic review and meta-analysis of transoral laser microsurgery in hypopharyngeal carcinoma. Laryngoscope Investigative Otolaryngology 2020. PMID: 32128432
12. Habib A. Management of advanced hypopharyngeal carcinoma: systematic review of survival following surgical and non-surgical treatments. Journal of Laryngology and Otology 2018. PMID: 29891019
13. Uppaluri R et al. Neoadjuvant and Adjuvant Pembrolizumab in Locally Advanced Head and Neck Cancer. New England Journal of Medicine 2025. PMID: 40532178
14. Keytruda (pembrolizumab). Produktresumé, avsnitt 4.1. Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA), EPAR uppdaterad 2026-09-03. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/keytruda
15. Zumsteg ZS et al. Re-examining post-operative chemoradiotherapy in head and neck cancer: an updated long-term combined analysis of RTOG 9501/EORTC 22931. Annals of Oncology 2025. PMID: 40680992
16. Lacas B et al. Meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer: An update on 107 randomized trials and 19,805 patients, on behalf of MACH-NC Group. Radiotherapy and Oncology 2021. PMID: 33515668
17. Szturz P et al. Cisplatin Eligibility Issues and Alternative Regimens in Locoregionally Advanced Head and Neck Cancer: Recommendations for Clinical Practice. Frontiers in Oncology 2019. PMID: 31245288
18. Lefebvre JL et al. Laryngeal preservation with induction chemotherapy for hypopharyngeal squamous cell carcinoma: 10-year results of EORTC trial 24891. Annals of Oncology 2012. PMID: 22492697
19. Cooke PV et al. Salvage surgery for recurrent or residual hypopharyngeal squamous cell carcinoma: A systematic review. Head and Neck 2024. PMID: 38716810
20. Burtness B et al. Pembrolizumab alone or with chemotherapy versus cetuximab with chemotherapy for recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck: KEYNOTE-048. Lancet 2019. PMID: 31679945
21. Cohen EEW et al. The Society for Immunotherapy of Cancer consensus statement on immunotherapy for the treatment of squamous cell carcinoma of the head and neck. Journal for Immunotherapy of Cancer 2019. PMID: 31307547
22. Opdivo (nivolumab). Produktresumé, avsnitt 4.1. Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA), EPAR uppdaterad 2026-08-19. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/opdivo
23. Peterson DE et al. Prevention and Management of Osteoradionecrosis in Patients With Head and Neck Cancer Treated With Radiation Therapy: ISOO-MASCC-ASCO Guideline. Journal of Clinical Oncology 2024. PMID: 38691821
24. Perry A et al. Therapeutic exercises for affecting post-treatment swallowing in people treated for advanced-stage head and neck cancers. Cochrane Database of Systematic Reviews 2016. PMID: 27562477
25. Mehanna H et al. PET-CT Surveillance versus Neck Dissection in Advanced Head and Neck Cancer. New England Journal of Medicine 2016. PMID: 27007578