Histoplasmose: diagnostikk og behandling

Sammendrag

Histoplasmose skyldes dimorfe sopper i slekten Histoplasma og erverves vanligvis ved inhalasjon av konidier fra jord som er beriket med fugleavføring eller flaggermusguano. Sykdommen er endemisk i store deler av Amerika, men forekommer også i Afrika og Asia. I Sverige er histoplasmose sjelden og vanligvis reiserelatert, men eksponeringen kan ligge langt tilbake i tid. Klinikken varierer fra asymptomatiske lungenoduli og selvbegrensende pneumonitt til kronisk kaviterende lungesykdom, meningitt og livstruende disseminert infeksjon. Risikoen for alvorlig sykdom er størst ved avansert HIV-infeksjon, organtransplantasjon, behandling med TNF-hemmere eller kortikosteroider samt annen svekkelse av den cellemedierte immuniteten. Diagnostikken skal tilpasses syndromet. Antigen i urin og serum har særlig høy sensitivitet ved disseminert sykdom, mens antistoffer ofte er mer informative ved subakutt eller kronisk lungeinfeksjon. Dyrkning og histopatologi gir etiologisk sikkerhet, men har varierende sensitivitet og kan ta flere uker. Ved moderat alvorlig eller alvorlig akutt pulmonal eller disseminert histoplasmose gis liposomalt amfotericin B, vanligvis 3 mg/kg intravenøst én gang daglig i 1 til 2 uker, fulgt av itrakonazol. Ved CNS-infeksjon gis liposomalt amfotericin B 5 mg/kg daglig i 4 til 6 uker, fulgt av itrakonazol i minst 12 måneder. Mild til moderat disseminert sykdom og behandlingskrevende mild lungeinfeksjon kan behandles med itrakonazol direkte. Behandlingen skal følges med klinisk vurdering, leverprøver, interaksjonskontroll, konsentrasjonsbestemmelse av itrakonazol og, når testen initialt var positiv, kvantitativ antigenmåling.

Bakgrunn og epidemiologi

Histoplasma er en termisk dimorf sopp som vokser som muggsopp i miljøet og som intracellulær gjær i menneskelig vev. Tradisjonelt har human sykdom vært delt inn i infeksjon med Histoplasma capsulatum og afrikansk histoplasmose, tidligere benevnt H. capsulatum var. duboisii. Moderne fylogeni viser større genetisk mangfold enn denne eldre inndelingen antyder.

Soppen forekommer i lokale miljøfokus, framfor alt i fuktig jord med høyt nitrogeninnhold etter kontaminasjon med fugleavføring eller flaggermusguano. Fugler bærer ikke selve soppen på samme måte som flaggermus, men avføringen deres skaper et gunstig miljø. Eksponering forbindes med huler, hønsehus, fuglekolonier, rivningsarbeid, bygningsrenovering, arkeologiske utgravninger og andre aktiviteter som aerosoliserer jord eller organisk materiale.

De klassiske høyendemiske områdene ligger rundt Ohioelven og Mississippielven i USA samt i Mellom-Amerika og Sør-Amerika. Infeksjon forekommer også i deler av Afrika, Kina, Sørøst-Asia og andre regioner. Den globale sykdomsbyrden er usikkert anslått fordi overvåkingen er mangelfull og tilgangen til antigenanalyse, dyrkning og medisinsk mykologi varierer. I moderne sammenstillinger har mortaliteten ved HIV-assosiert histoplasmose variert mellom 21 og 53 prosent, mens rapportert mortalitet ved CNS-infeksjon har vært 20 til 44 prosent [1].

I visse høyendemiske områder i USA har 80 til 90 prosent av befolkningen tegn på tidligere eksponering. De fleste infeksjonene er asymptomatiske. Sannsynligheten for symptomer øker med inokulumets størrelse, og utbrudd kan derfor gi sykdom også hos personer uten immunsvikt [2].

Europeiske tilfeller er oftest forbundet med tidligere bosted eller reise i endemisk område. En systematisk sammenstilling av 109 europeiske tilfeller hos personer med HIV viste at 81 prosent hadde disseminert sykdom, og at den totale mortaliteten var 24 prosent. Seks pasienter manglet kjent epidemiologisk kobling til et endemisk område, noe som illustrerer at en negativ eller ufullstendig reiseanamnese ikke helt utelukker diagnosen [3]. Svensk insidens er anslått til omkring 0,01 tilfeller per 100 000 innbyggere, og den absolutte sykdomsbyrden er dermed svært lav [1].

Afrikansk histoplasmose gir oftere kutane, subkutane, osteoartikulære og lymfeknuterelaterte manifestasjoner enn klassisk pulmonal histoplasmose. I en sammenstilling av 94 tilfeller var vel 30 prosent barn, og mortaliteten var 23 prosent. Symptomer kunne opptre flere tiår etter at pasienten forlot endemisk område [4].

Risikogrupper for disseminert eller alvorlig sykdom

Viktige risikofaktorer er:

• Avansert HIV-infeksjon, særlig CD4-tall under 150 celler/µl og høyt virusnivå.
• Organtransplantasjon.
• TNF-hemmere, særlig infliksimab, og samtidig kortikosteroidbehandling.
• Langvarig eller høydosert behandling med systemiske kortikosteroider.
• Hematologisk malignitet og annen uttalt T-celledefekt.
• Medfødte defekter i signalveier for interferon-gamma, interleukin-12 eller TNF.
• Spedbarnsalder og høy alder.
• Stor miljøeksponering, også uten immunsvikt.
• Kronisk lungesykdom, framfor alt emfysem, som risikofaktor for kronisk kaviterende lungeinfeksjon.

Gamle, fullstendig forkalkede lungegranulomer inneholder ofte ikke levedyktige organismer. Risikoen for reaktivering fra slike lesjoner synes å være lav. Ny infeksjon eller progresjon av en nylig ervervet, ennå ikke diagnostisert infeksjon er ofte rimeligere forklaringer på sykdom etter igangsatt immunsuppresjon.

Patofysiologi

Etter inhalasjon når små konidier alveolene og omdannes ved kroppstemperatur til gjærform. Organismene fagocytteres av makrofager, men kan overleve og replikere intracellulært. Infiserte makrofager fører soppen til regionale lymfeknuter og via blodbanen til det retikuloendoteliale systemet.

Kontroll av infeksjonen krever et fungerende Th1-svar. Interferon-gamma og TNF aktiverer makrofagenes intracellulære avdreping og bidrar til granulomdannelse. Dette forklarer den tydelige koblingen mellom disseminert histoplasmose og avansert HIV-infeksjon, TNF-blokade samt andre forstyrrelser i T-celleavhengig immunitet [2].

Hematogen spredning inntreffer sannsynligvis også ved mange milde primærinfeksjoner, men begrenses hos immunkompetente personer. Ved utilstrekkelig immunsvar fortsetter soppen å formere seg i lever, milt, beinmarg, lymfeknuter, binyrer, gastrointestinalkanal, hud og CNS. Dette intracellulære og systemiske sykdomsbildet forklarer kombinasjonen feber, cytopenier, hepatosplenomegali og forhøyede leververdier.

Klinisk bilde

Akutt og subakutt pulmonal histoplasmose

Inkubasjonstiden er vanligvis 7 til 21 dager. Symptomatisk primærinfeksjon gir ofte:

• Feber, sykdomsfølelse, hodepine og uttalt tretthet.
• Tørrhoste og brystsmerte.
• Dyspné ved mer omfattende sykdom.
• Myalgi og iblant artralgi.
• Erythema nodosum eller erythema multiforme som immunologiske manifestasjoner.

Røntgen thorax eller computertomografi (CT) kan vise flekkvise konsolideringer, noduli, interstitielle infiltrater og hilær eller mediastinal lymfadenopati. Ved stor eksponering kan bilateral diffus pneumonitt og akutt hypoksemisk respirasjonssvikt utvikles. De fleste immunkompetente pasientene med mild sykdom bedres innen en måned, men tretthet og hoste kan vedvare lenger [2].

Histoplasmom

Et histoplasmom er en gjenstående pulmonal nodulus etter tilhelet infeksjon. Lesjonen er ofte velavgrenset og delvis eller helt forkalket. Flere noduli og forkalkede hilære lymfeknuter kan forekomme. FDG-opptak utelukker ikke histoplasmose og kan ikke sikkert skille et aktivt granulom fra malignitet.

Asymptomatiske histoplasmomer krever normalt ingen antimykotisk behandling. Utredning og radiologisk oppfølging styres i stedet av pasientens malignitetsrisiko, lesjonens størrelse og radiologiske morfologi. Den oppdaterte amerikanske retningslinjen fra 2025 omfatter nettopp asymptomatiske lungenoduli samt mild og moderat akutt pulmonal histoplasmose, men evidensgrunnlaget bak flere av anbefalingene er begrenset [5].

Kronisk kaviterende pulmonal histoplasmose

Kronisk kaviterende sykdom forekommer hovedsakelig hos eldre personer med emfysem eller annen strukturell lungesykdom. Forløpet ligner tuberkulose:

• Produktiv hoste.
• Feber og nattesvette.
• Vekttap og anoreksi.
• Hemoptyse.
• Progredierende dyspné.

CT viser vanligvis apikale eller overlappsdominerte infiltrater, pleurafortykkelse og tykkveggede kaviteter. Hilær lymfadenopati er mindre typisk enn ved akutt infeksjon. Uten behandling kan sykdommen gradvis destruere lungeparenkymet og forårsake respiratorisk insuffisiens.

Mediastinal sykdom

Mediastinal adenitt ses framfor alt hos barn og unge voksne i forbindelse med primærinfeksjon. Forstørrede lymfeknuter kan komprimere luftveier, øsofagus eller vena cava superior.

Mediastinalt granulom er en sammenflytende, ofte forkalket lymfeknutemasse. Pasienten kan få hoste, brystsmerte, dysfagi eller vaskulær obstruksjon. Antistofftest er ofte positiv, mens antigen i urin eller serum vanligvis er negativt.

Fibrotiserende mediastinitt er et uvanlig, sent fibroinflammatorisk syndrom der tett fibrose omslutter mediastinale kar og luftveier. Typiske manifestasjoner er hemoptyse, dyspné, vena cava superior-syndrom, pulmonal hypertensjon og tilbakevendende infeksjoner distalt for bronkial obstruksjon. Tilstanden skyldes vanligvis ikke aktiv soppvekst og responderer derfor ikke på antimykotisk behandling [2].

Progressiv disseminert histoplasmose

Disseminert sykdom skal mistenkes ved vedvarende feber og multisystemaffeksjon hos en person med epidemiologisk eksponering og svekket cellemediert immunitet. Vanlige funn er:

• Feber, vekttap og uttalt allmennpåvirkning.
• Lymfadenopati og hepatosplenomegali.
• Anemi, leukopeni og trombocytopeni.
• Forhøyede verdier for alkalisk fosfatase, transaminaser, LD og ferritin.
• Diaré, magesmerter, gastrointestinal blødning eller slimhinneulcerasjoner.
• Hudpapler, noduli eller ulcerasjoner.
• Orale ulcerasjoner.
• Binyreforstørrelse og iblant primær binyrebarksvikt.
• Diffuse retikulonodulære eller miliære lungeinfiltrater, men normalt thoraxbilde utelukker ikke sykdommen.

Fulminant sykdom kan gi sjokk, akutt nyreskade, leversvikt, koagulopati og akutt hypoksemisk respirasjonssvikt. Histoplasmose kan også utløse sekundær hemofagocytterende lymfohistiocytose. Ved denne kombinasjonen er rask antimykotisk behandling sentral, mens ytterligere immunsuppresjon må individualiseres.

CNS-histoplasmose

CNS-affeksjon forekommer hos omkring 5 til 10 prosent av pasientene med disseminert histoplasmose, men kan også være isolert. Manifestasjonene omfatter kronisk meningitt, meningoencefalitt, vaskulitt, hjerneslag, hydrocefalus og fokale parenkymale lesjoner. Hodepine, kognitiv påvirkning og fokalnevrologiske utfall er vanligere enn tydelig nakkestivhet. Normal MR eller nesten normal spinalvæske utelukker ikke diagnosen [6].

Endokarditt

Histoplasma-endokarditt er sjelden og rammer ofte klaffeproteser. Forløpet er subakutt med feber, vekttap, hjertesvikt eller embolisering. Vegetasjonene kan være store, og blodkulturer er ofte negative. Diagnosen bør vurderes ved kulturnegativ endokarditt etter opphold i endemisk område.

Utredning og diagnostikk

Innledende vurdering

Reiseanamnesen skal omfatte både nylige og fjerne opphold i Nord-Amerika, Mellom-Amerika, Sør-Amerika, Afrika og deler av Asia. Spør særlig om hulebesøk, fuglekolonier, hønsehus, rivningsarbeid og støvete jordeksponering. Kartlegg HIV-status, transplantasjon, biologiske legemidler, kortikosteroider og annen immunsuppresjon.

Basal utredning omfatter vanligvis:

• Blodstatus med differensialtelling.
• Kreatinin, elektrolytter, leverstatus, albumin, LD og CRP.
• HIV-test dersom status ikke er kjent.
• Blodkulturer og rettet prøvetaking for differensialdiagnoser.
• Røntgen thorax eller CT thorax.
• Ultralyd eller CT abdomen ved mistanke om disseminering.
• EKG før azolbehandling hos pasienter med risiko for QT-relatert arytmi.
• Binyreutredning ved hypotensjon, hyponatremi, hyperkalemi eller bilateral binyreforstørrelse.

Valg av mikrobiologiske analyser

Ingen enkeltanalyse utelukker histoplasmose. Prøver bør tas før behandling dersom det ikke forsinker nødvendig terapi.

Antigen

Antigenanalyse påviser celleveggpolysakkarid og er særlig verdifull ved disseminert histoplasmose. Hos personer med avansert HIV-infeksjon har metaanalyser vist omkring 95 prosent sensitivitet og 97 prosent spesifisitet [7]. Sensitiviteten er høyere ved stor soppbyrde og hos immunsupprimerte pasienter.

Urin er ofte den mest praktiske prøven. Serum kan være positivt når urin er negativt, og derfor bør begge analyseres ved sterk mistanke om alvorlig eller disseminert sykdom. Ved pulmonal histoplasmose har BAL-antigen høy sensitivitet, særlig når analysen kombineres med cytologi [2].

En positiv antigenprøve er ikke artsspesifikk i absolutt forstand. Uttalt kryssreaktivitet forekommer med blastomykose og kan ses ved parakoksidioidomykose og talaromykose. Mer begrenset kryssreaktivitet forekommer med blant annet koksidioidomykose og aspergillose. Resultatet må derfor tolkes opp mot geografi, klinikk, histologi og dyrkning [8].

Antistoffer

Antistoffanalyse er mest nyttig ved subakutt eller kronisk pulmonal sykdom, mediastinalt granulom og CNS-infeksjon. Komplementbinding, immundiffusjon og enzymimmunanalyse brukes. En komplementbindingstiter på minst 1:32 taler sterkere for aktiv sykdom enn en lav titer. En firedobbelt titerstigning i parede prøver støtter aktuell infeksjon.

Antistoffer utvikles vanligvis etter 4 til 8 uker. Tidlig prøvetaking kan derfor være negativ. Sensitiviteten er også lavere ved avansert immunsvikt. En positiv prøve kan vedvare etter tilhelet infeksjon og beviser ikke alene aktiv sykdom [9].

Dyrkning, mikroskopi og histopatologi

Dyrkning fra klinisk materiale er diagnostisk sikker, men langsom. Vekst ses ofte etter 2 til 3 uker, men kan ta opptil 6 til 8 uker. Laboratoriet skal informeres om mistanken, fordi dyrkningens muggfase innebærer en arbeidsmiljørisiko og krever egnede sikkerhetsrutiner.

Ved disseminert sykdom kan soppblodkultur, beinmargsdyrkning og dyrkning fra affisert vev være positive. Ved kronisk lungesykdom brukes sputum, bronkialskyllevæske eller BAL. Ved akutt mild pneumonitt er sensitiviteten til dyrkning lav.

Histopatologi viser vanligvis små ovale gjærceller, omkring 2 til 5 µm, ofte intracellulært i makrofager og med smalbaset knoppskyting. Grocottfarging og PAS-farging øker synligheten. Granulomene kan være nekrotiserende eller ikke-nekrotiserende. Differensialdiagnostisk må blant annet Candida glabrata, Talaromyces marneffei, Leishmania og andre intracellulære organismer vurderes [9].

Molekylær diagnostikk

PCR og sekvensering kan identifisere Histoplasma i vev eller i positiv dyrkning, men standardisering og klinisk validering varierer. Molekylære metoder bør betraktes som supplement og ikke som generell erstatning for antigen, histopatologi og dyrkning [9].

Utredning ved mistenkt CNS-infeksjon

Gjør MR av hjernen med kontrast og lumbalpunksjon dersom det ikke foreligger kontraindikasjon. Spinalvæsken analyseres for celler, protein, glukose, bakterie- og soppdyrkning, Histoplasma-antigen og antistoffer. Minst 10 ml spinalvæske bør om mulig settes av til soppdyrkning og inkuberes i minst seks uker.

Antigen i spinalvæske har rapportert sensitivitet omkring 78 prosent og spesifisitet omkring 97 prosent. Kombinasjonen av antigen- og antistoffanalyse kan øke sensitiviteten til omkring 98 prosent. Dyrkning av spinalvæske er positiv i bare omkring en femdel av tilfellene. Ved fortsatt sterk mistanke kan gjentatt prøvetaking eller biopsi av fokal lesjon være nødvendig [6].

flowchart TD
A["Mistenkt histoplasmose<br>reiseanamnese og risikofaktorer"] --> B["Vurder alvorlighetsgrad<br>og mulig disseminering"]
B --> C["Antigen i urin og serum<br>dyrkning og rettede vevsprøver"]
B --> D["Pulmonalt syndrom<br>CT thorax og antistoffer"]
B --> E["Nevrologiske symptomer<br>MR og lumbalpunksjon"]
C -->|"Alvorlig sykdom"| F["Start liposomalt<br>amfotericin B"]
C -->|"Stabil mild sykdom"| G["Itrakonazol kan gis<br>som initial behandling"]
D --> H["Sputum eller BAL<br>ved kronisk eller uklar sykdom"]
E --> I["Antigen og antistoffer i spinalvæske<br>og storvolumdyrkning"]
F --> J["Overgang til itrakonazol<br>etter klinisk stabilisering"]
G --> K["Følg klinikk, legemiddelnivå<br>og antigen om positivt"]
J --> K
I --> L["CNS-regime med lengre<br>amfotericininduksjon"]
L --> K

Differensialdiagnoser

Tuberkulose er den viktigste differensialdiagnosen globalt. Samtidig tuberkulose og histoplasmose forekommer, særlig ved avansert HIV-infeksjon. Et positivt funn for den ene infeksjonen avslutter derfor ikke alltid utredningen av den andre.

Behandling

Behandlingsvalget styres av klinisk syndrom, alvorlighetsgrad, CNS-affeksjon og immunsuppresjon. Samråd med infeksjonsspesialist og medisinsk mykolog anbefales. I Sverige kan tilgangen til visse formuleringer, konsentrasjonsanalyser og antigenanalyser skille seg fra forutsetningene i internasjonale retningslinjer. Behandlingen må derfor planlegges sammen med apotek og referanselaboratorium.

Akutt pulmonal histoplasmose

Asymptomatisk eller kortvarig mild infeksjon hos en immunkompetent person krever vanligvis ikke antimykotika. Behandling bør vurderes ved symptomer som vedvarer lenger enn omkring en måned, progredierende radiologiske forandringer, hypoksemi, uttalt mediastinal adenitt eller risiko for disseminering.

Mild til moderat behandlingskrevende sykdom behandles med itrakonazol i 6 til 12 uker. Ved moderat alvorlig eller alvorlig akutt pulmonal histoplasmose gis liposomalt amfotericin B i 1 til 2 uker, fulgt av itrakonazol slik at den totale behandlingstiden blir minst 12 uker [2].

Ved alvorlig diffus pneumonitt med hypoksemi eller akutt respiratorisk distressyndrom (ARDS) kan kortikosteroider vurderes som tillegg etter at effektiv antimykotisk behandling er startet. Grunnlaget er begrenset, og behandlingen bør individualiseres.

Histoplasmom og mediastinal sykdom

Et asymptomatisk, stabilt og særlig et helt forkalket histoplasmom skal ikke behandles med antimykotika. Ved planlagt kraftig immunsuppresjon bør vurderingen individualiseres, men radiologiske tegn på gammel infeksjon begrunner ikke rutinemessig profylakse [5].

Mediastinal adenitt er ofte selvbegrensende. Itrakonazol kan vurderes ved langvarige eller uttalte symptomer, særlig dersom kortikosteroider er nødvendig. Symptomatisk mediastinalt granulom kan behandles med itrakonazol, men kontrollerte effektdata mangler.

Fibrotiserende mediastinitt behandles ikke rutinemessig med antimykotika. Kar- eller luftveisstent, embolisering ved hemoptyse og annen intervensjon kan bli aktuelt etter multidisiplinær vurdering. Thoraxkirurgi er teknisk vanskelig og forbundet med betydelig risiko.

Kronisk kaviterende pulmonal histoplasmose

Alle pasienter med kronisk kaviterende sykdom bør behandles. Itrakonazol gis i minst 12 måneder. På grunn av en tilbakefallsrisiko på omkring 10 til 20 prosent anbefaler mange eksperter 18 til 24 måneders behandling, særlig dersom radiologiske forandringer vedvarer eller bedringen har vært langsom [2].

Disseminert histoplasmose

Alle pasienter med progressiv disseminert sykdom skal behandles. WHO og PAHO anbefaler liposomalt amfotericin B 3 mg/kg daglig i to uker ved moderat alvorlig eller alvorlig HIV-assosiert sykdom, fulgt av itrakonazol i 12 måneder [7].

Liposomalt amfotericin B har sammenlignet med amfotericin B-deoksykolat gitt høyere klinisk suksess og mindre nefrotoksisitet. Cochrane-oversikten beregnet relativ risiko for klinisk suksess til 1,46 og relativ risiko for nefrotoksisitet til 0,25, men evidensen for flere andre behandlingsspørsmål var lav eller svært lav [10].

En randomisert fase 2-studie ved AIDS-assosiert disseminert histoplasmose fant klinisk respons dag 14 hos 84 prosent etter en engangsdose liposomalt amfotericin B 10 mg/kg, sammenlignet med 74 prosent etter 3 mg/kg daglig i to uker. Studien var ikke tilstrekkelig til å etablere engangsdose som standardbehandling, og dette regimet bør derfor ikke brukes rutinemessig utenfor protokoll eller særskilte ekspertbeslutninger [11].

Ved mild til moderat disseminert sykdom hos en klinisk stabil pasient kan itrakonazol brukes fra begynnelsen. I en prospektiv studie av 59 personer med AIDS og ikke-alvorlig disseminert sykdom responderte 85 prosent på itrakonazol [12].

CNS-histoplasmose

Gi liposomalt amfotericin B 5 mg/kg intravenøst daglig i 4 til 6 uker, deretter itrakonazol i minst 12 måneder. Behandlingen skal fortsette til nevrologiske og radiologiske funn har stabilisert seg eller vist bedring, og til avvik i spinalvæsken inkludert antigen har normalisert seg [6].

Liposomalt amfotericin B foretrekkes framfor andre lipidformuleringer. Flukonazol skal ikke velges bare fordi det penetrerer spinalvæsken godt, siden den kliniske og eksperimentelle aktiviteten mot Histoplasma er dårligere enn for itrakonazol og amfotericin B.

Endokarditt

Anbefalt strategi er liposomalt amfotericin B 5 mg/kg daglig med målsetting om 4 til 6 uker, fulgt av itrakonazol i minst 12 måneder. Klaffekirurgi bør sterkt vurderes, særlig ved proteseklaffinfeksjon, stor vegetasjon, embolisering eller hjertesvikt. I en serie med 14 pasienter gjennomgikk 11 kirurgi, mens tre døde innen seks måneder. De tidlige dødsfallene inntraff hos pasienter som ikke hadde fått noen, eller bare svært kort, behandling med amfotericin B [13].

Legemiddeldoser

Praktisk håndtering av itrakonazol

Itrakonazol har varierende biotilgjengelighet. Kapsler tas med mat og krever surt ventrikkelmiljø. Protonpumpehemmere og andre syrehemmende legemidler kan redusere absorpsjonen. Oral løsning absorberes bedre fastende, men gir oftere gastrointestinale bivirkninger. Ulike formuleringer er ikke selvsagt dosemessig utbyttbare.

Bestem serumkonsentrasjonen etter cirka 14 dager, tidligere ved mistanke om interaksjon eller malabsorpsjon. Ved analyse med høytrykksvæskekromatografi (HPLC) bør summen av itrakonazol og den aktive metabolitten hydroksyitrakonazol vanligvis være minst 1 til 2 mg/l. Nivåer over omkring 5 mg/l bør unngås på grunn av økt toksisitetsrisiko. Eksakte mål må tilpasses laboratoriets analysemetode.

Kontroller leverstatus før behandling, etter 1 til 2 uker og deretter regelmessig. Itrakonazol kan forårsake hepatotoksisitet, gastrointestinale symptomer, perifere ødemer, hypertensjon og negativ inotrop effekt. Unngå, eller bruk med stor forsiktighet, ved hjertesvikt.

Itrakonazol er både substrat for og hemmer av CYP3A4. Rifampicin kan gjøre konsentrasjonene utilstrekkelige, og kombinasjonen bør unngås. Interaksjoner forekommer også med antiretrovirale legemidler, antiepileptika, immunsuppressive legemidler, statiner, antiarytmika og flere onkologiske behandlinger. I en prospektiv vedlikeholdsstudie var ett av to tilbakefall sannsynligvis knyttet til rifampicin, og det andre til manglende etterlevelse [14].

Alternative antimykotika

Posakonazol kan brukes som redningsbehandling ved intoleranse, interaksjon eller behandlingssvikt med itrakonazol. Isavukonazol er et mulig alternativ, men den kliniske erfaringen er begrenset. Vorikonazol har mer usikker effekt og er i observasjonsdata forbundet med dårligere tidlig utfall enn itrakonazol. Spesialistvurdering og konsentrasjonsbestemmelse anbefales.

Flukonazol er mindre aktivt, har høyere tilbakefallsrisiko og kan selektere resistens. Det skal ikke brukes som førstelinjebehandling. Ekinokandiner har utilstrekkelig aktivitet mot gjærformen av Histoplasma og skal ikke brukes.

Immunsuppresjon

Pause eller reduser immunsuppresjonen når dette er medisinsk mulig. Hos pasienter som utviklet histoplasmose under TNF-blokade, ble behandlingen avbrutt i nesten alle tilfeller i en multisenterstudie. Tilbakefallsfrekvensen var 3,2 prosent etter vanligvis 12 måneders azolbehandling. TNF-hemmere kunne gjeninnsettes hos noen pasienter etter vellykket behandling, men beslutningen krever individuell risikovurdering og fortsatt overvåking [15].

Graviditet

Liposomalt amfotericin B er førstevalg ved behandlingskrevende histoplasmose under graviditet, særlig i første trimester. Systemiske azoler bør om mulig unngås på grunn av risiko for fosterskade og begrensede sikkerhetsdata [16]. Håndteringen skal skje sammen med infeksjonsmedisiner, obstetriker og klinisk farmakolog.

HIV-infeksjon

Start eller optimaliser antiretroviral behandling så snart som mulig etter at antimykotisk behandling er startet, forutsatt at CNS-infeksjon ikke er mistenkt eller påvist. Ved CNS-sykdom bør tidspunktet individualiseres.

Histoplasmoserelatert immunrekonstitusjonssyndrom er uvanlig. I en 20-årsserie var insidensen 0,74 tilfeller per 1 000 personår, og mediantiden fra start av antiretroviral behandling til syndromet 11 dager [17]. Ved forverring skal behandlingssvikt, lav itrakonazolkonsentrasjon, manglende etterlevelse og annen opportunistisk infeksjon utelukkes. Antimykotisk og antiretroviral behandling fortsetter vanligvis. Kortikosteroider reserveres for alvorlig inflammatorisk organaffeksjon.

Oppfølging og prognose

Klinisk og laboratoriemessig oppfølging

Vurder temperatur, vekt, organmanifestasjoner, oksygenering og funksjonsstatus. Følg blodstatus, kreatinin, kalium, magnesium og leverstatus. Under behandling med amfotericin B kreves tette kontroller av nyrefunksjon og elektrolytter, ofte daglig i den initiale fasen.

Dersom antigen var positivt ved diagnose, bør samme prøvetype og helst samme analysemetode brukes ved oppfølging. Egnede tidspunkter er:

• Ved behandlingsstart.
• Ved avsluttet amfotericinfase.
• Etter 3, 6 og 12 måneder.
• Når behandlingsavslutning vurderes.
• Ved klinisk mistanke om tilbakefall.

Serumantigen faller ofte raskere enn urinantigen. Lavgradig antigenuri kan vedvare til tross for klinisk remisjon. En tydelig økning er mer bekymringsfull enn en stabil lav verdi og bør føre til kontroll av legemiddelnivå, etterlevelse, interaksjoner, immunstatus og ny mikrobiologisk prøvetaking.

Behandlingsavslutning

Ved disseminert histoplasmose kreves vanligvis minst 12 måneders behandling samt klinisk remisjon. Ved vedvarende irreversibel immunsuppresjon eller tilbakefall til tross for adekvat behandling kan livslang suppresjonsbehandling være nødvendig.

Hos personer med HIV kan det vurderes å avslutte behandlingen når samtlige av følgende vilkår er oppfylt:

• Minst 12 måneders adekvat antimykotisk behandling.
• Effektiv antiretroviral behandling i minst 6 måneder.
• Klinisk remisjon.
• CD4-tall over 150 celler/µl.
• Kontrollert HIV-replikasjon.
• Negative blodkulturer dersom de tidligere har vært positive.
• Lav eller negativ antigenkonsentrasjon.
• Ingen CNS-infeksjon.

I en prospektiv studie av 32 pasienter som oppfylte slike kriterier, inntraff ingen tilbakefall i løpet av median 24 måneders oppfølging [18].

Etter CNS-histoplasmose skal spinalvæsken kontrolleres før behandlingsavslutning. Celletall, protein og glukose bør være normalisert eller tydelig stabilisert, dyrkningen negativ og antigen ikke påvisbart. Pasienten bør følges klinisk i minst tre år på grunn av den langvarige tilbakefallsrisikoen [6].

Prognose

Prognosen er god ved mild pulmonal infeksjon, men betydelig dårligere ved forsinket diagnose av disseminert, nevrologisk eller kardial sykdom. Ugunstige markører omfatter sjokk, nyresvikt, hypoalbuminemi, uttalt cytopeni, CNS-affeksjon og svært høy antigenkonsentrasjon. Hos organtransplanterte pasienter presenterer endemiske mykoser seg ofte med feber, cytopenier og disseminering. I en moderne sammenstilling var total mortalitet for samtlige inkluderte endemiske mykoser 27 prosent, og omkring halvparten av dødsfallene ble vurdert å skyldes soppinfeksjonen [19].

Den viktigste modifiserbare tilbakefallsfaktoren er manglende etterlevelse av itrakonazol og, ved HIV, av antiretroviral behandling. Primærprofylakse med itrakonazol 200 mg daglig reduserte histoplasmose og andre invasive soppinfeksjoner hos personer med avansert HIV-infeksjon, men bedret ikke overlevelsen [20]. Profylakse brukes derfor hovedsakelig ved utbrudd eller i svært høyendemiske miljøer og er ikke rutinemessig indisert i Sverige.

Kilder

1. Dao A et al. Histoplasmosis: A systematic review to inform the World Health Organization of a fungal priority pathogens list. Medical Mycology 2024. PMID: 38935903
2. Barros N, Wheat JL, Hage C. Pulmonary Histoplasmosis: A Clinical Update. Journal of Fungi 2023. PMID: 36836350
3. Kontogiannis D et al. Histoplasmosis in patients living with HIV in Europe: review of literature. Frontiers in Microbiology 2024. PMID: 38993488
4. Develoux M, Amona FM, Hennequin C. Histoplasmosis Caused by Histoplasma capsulatum var. duboisii: A Comprehensive Review of Cases From 1993 to 2019. Clinical Infectious Diseases 2021. PMID: 32887981
5. Arnold SR et al. 2025 Clinical Practice Guideline Update by the Infectious Diseases Society of America on Histoplasmosis: Treatment of Asymptomatic Histoplasma Pulmonary Nodules and Mild or Moderate Acute Pulmonary Histoplasmosis in Adults, Children, and Pregnant People. Clinical Infectious Diseases 2026. PMID: 40667709
6. Riddell J 4th, Wheat LJ. Central Nervous System Infection with Histoplasma capsulatum. Journal of Fungi 2019. PMID: 31344869
7. Perez F et al. Summary of Guidelines for Managing Histoplasmosis among People Living with HIV. Journal of Fungi 2021. PMID: 33673384
8. Myint T, Leedy N, Villacorta Cari E et al. HIV-Associated Histoplasmosis: Current Perspectives. HIV/AIDS 2020. PMID: 32256121
9. Toscanini MA, Nusblat AD, Cuestas ML. Diagnosis of histoplasmosis: current status and perspectives. Applied Microbiology and Biotechnology 2021. PMID: 33587157
10. Murray M, Hine P. Treating progressive disseminated histoplasmosis in people living with HIV. Cochrane Database of Systematic Reviews 2020. PMID: 32343003
11. Pasqualotto AC et al. Single High Dose of Liposomal Amphotericin B in Human Immunodeficiency Virus/AIDS-Related Disseminated Histoplasmosis: A Randomized Trial. Clinical Infectious Diseases 2023. PMID: 37232940
12. Wheat J et al. Itraconazole treatment of disseminated histoplasmosis in patients with the acquired immunodeficiency syndrome. American Journal of Medicine 1995. PMID: 7709945
13. Riddell J 4th et al. Histoplasma capsulatum endocarditis: multicenter case series with review of current diagnostic techniques and treatment. Medicine 2014. PMID: 25181311
14. Hecht FM et al. Itraconazole maintenance treatment for histoplasmosis in AIDS: a prospective, multicenter trial. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes and Human Retrovirology 1997. PMID: 9358104
15. Vergidis P et al. Histoplasmosis complicating tumor necrosis factor-alpha blocker therapy: a retrospective analysis of 98 cases. Clinical Infectious Diseases 2015. PMID: 25870331
16. Gould AP et al. Less common bacterial, fungal and viral infections: review of management in the pregnant patient. Drugs in Context 2021. PMID: 34603460
17. Melzani A et al. Incidence and Trends in Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome Associated With Histoplasma capsulatum Among People Living With Human Immunodeficiency Virus: A 20-Year Case Series and Literature Review. Clinical Infectious Diseases 2020. PMID: 30921453
18. Goldman M et al. Safety of discontinuation of maintenance therapy for disseminated histoplasmosis after immunologic response to antiretroviral therapy. Clinical Infectious Diseases 2004. PMID: 15156489
19. Abad CLR, Razonable RR. Clinical Characteristics and Outcomes of Endemic Mycoses After Solid Organ Transplantation: A Comprehensive Review. Open Forum Infectious Diseases 2024. PMID: 38444820
20. McKinsey DS et al. Itraconazole prophylaxis for fungal infections in patients with advanced human immunodeficiency virus infection: randomized, placebo-controlled, double-blind study. Clinical Infectious Diseases 1999. PMID: 10452633