Hepatitt B hos personer med hiv: utredning og behandling

Sammendrag

Alle personer med hiv skal undersøkes for hepatitt B med HBsAg, anti-HBc og anti-HBs. HBsAg-positivitet skal følges av kvantitativt HBV-DNA, HBeAg, anti-HBe, leverstatus, blodstatus, vurdering av nyrefunksjon, fibrosevurdering og testing for hepatitt D og C. Kronisk hepatitt B defineres vanligvis som vedvarende HBsAg i minst 6 måneder. Hiv endrer det naturlige forløpet av hepatitt B gjennom høyere HBV-DNA, lavere sannsynlighet for spontan serokonversjon og raskere fibroseprogresjon, særlig ved ubehandlet hiv og lave CD4-tall [1].

Alle med samtidig kronisk HBV- og hiv-infeksjon skal få antiretroviral behandling (ART) som også er fullt aktiv mot HBV, uavhengig av ALAT, HBV-DNA, HBeAg og fibrosestadium. Førstevalget er tenofoviralafenamid (TAF) eller tenofovirdisoproksilfumarat (TDF), alltid sammen med emtricitabin eller lamivudin og med ytterligere hiv-legemidler som gir et komplett suppressivt hiv-regime. Lamivudin eller emtricitabin må ikke være eneste HBV-aktive substans, siden resistens da ofte utvikles. Entekavir er et alternativ dersom tenofovir ikke kan brukes, men bare som tillegg til et fullt suppressivt hiv-regime [2].

Behandlingen er i praksis langvarig og vanligvis livslang. HBV-aktive legemidler må ikke seponeres ved bytte til for eksempel tolegemiddelbehandling eller langtidsvirkende antiretroviral behandling uten at annen effektiv HBV-beskyttelse sikres. Følg HBV-DNA og ALAT hver 3. til 6. måned til virologisk suppresjon, deretter vanligvis hver 6. måned. Vedvarende HBV-DNA i det første behandlingsåret er ikke uvanlig, særlig ved høy utgangsverdi, men stigende HBV-DNA skal føre til vurdering av etterlevelse, interaksjoner, dosering og behandlingsavbrudd. Personer med cirrhose og andre definerte risikofaktorer skal tilbys overvåking for hepatocellulær kreft (HCC) med ultralyd av lever hver 6. måned.

Bakgrunn og epidemiologi

HBV og hiv har felles smitteveier gjennom blod, seksuell kontakt og perinatal overføring. I Europa og Nord-Amerika har omkring 5 til 10 prosent av personer med hiv kronisk HBV-infeksjon. Prevalensen er betydelig høyere blant personer født i områder med høy HBV-endemisitet og i visse populasjoner med injeksjonsrelatert smitterisiko. I høyendemiske deler av Afrika og Asia erverves HBV ofte perinatalt eller i tidlig barndom, flere tiår før hiv-infeksjonen [3].

Vaksinasjon påvirker epidemiologien betydelig. Etter innføringen av allmenn barnevaksinasjon i Taiwan sank HBsAg-prevalensen blant personer med hiv født etter at vaksinasjonsprogrammet ble innført, fra omkring 20 prosent til vel 3 prosent [3]. Personer med hiv har samtidig dårligere immunrespons på HBV-vaksinasjon enn hiv-negative. I en metaanalyse av 17 prospektive og randomiserte studier var den samlede seroproteksjonen 71,5 prosent. Høyere vaksinedose, flere doser og CD4-tall over 500 celler per mikroliter var assosiert med bedre respons [4].

Historisk har samtidig hiv-infeksjon medført høyere risiko for cirrhose, leverdekompensasjon, hepatocellulær kreft og leverrelatert død. Effektiv antiretroviral behandling med tenofovir har bedret prognosen. I en nederlandsk kohort fra den moderne behandlingsperioden ble det ikke lenger sett noen sikker økning av risikoen for terminal leversykdom sammenlignet med HBV-monoinfeksjon, selv om total og leverrelatert mortalitet fortsatt var høyere. Behandling med tenofovir eller entekavir var sterkt assosiert med lavere risiko for leverhendelser og død [5].

Risikoen styres ikke bare av HBV. Langvarig immunsuppresjon, lavt CD4-nadir, alkoholoverforbruk, hepatitt C, hepatitt D, metabolsk dysfunksjon, diabetes og steatotisk leversykdom bidrar til fibroseprogresjon. I en prospektiv nordamerikansk studie av velbehandlede personer med HBV og hiv var kliniske leverhendelser uvanlige gjennom fire år, men steatohepatitt var assosiert med forverret histologisk fibrose til tross for antiviral behandling [6].

Patofysiologi av betydning for håndteringen

HBV er et DNA-virus som danner kovalent lukket sirkulært DNA, cccDNA, i hepatocyttens kjerne. Nukleosid- og nukleotidanaloger hemmer revers transkripsjon og reduserer produksjonen av HBV-DNA, men eliminerer ikke cccDNA. Derfor kommer virusreplikasjonen ofte tilbake dersom behandlingen avbrytes, selv etter flere år med ikke-påvisbart HBV-DNA.

Leverskaden er hovedsakelig immunmediert. Ubehandlet hiv svekker HBV-spesifikke T-cellereaksjoner, noe som kan gi høyt HBV-DNA med relativt lav ALAT. En normal ALAT utelukker derfor verken aktiv virusreplikasjon eller avansert fibrose. Når antiretroviral behandling gjenoppretter immunfunksjonen, kan det oppstå et forbigående inflammatorisk oppbluss. Dette kan være et uttrykk for immunrekonstitusjonssyndrom og skal skilles fra legemiddeltoksisitet, hepatitt D, hepatitt C, opportunistisk infeksjon og seponering av HBV-aktiv behandling [1].

Et ytterligere praktisk problem er kryssresistens. Lamivudin og emtricitabin har lav genetisk barriere mot HBV-resistens. Mutasjoner i HBV-polymerasen, særlig rtM204V eller rtM204I, ofte sammen med rtL180M, selekteres ved monoterapi. I en multinasjonal kohort oppsto samtlige dokumenterte lamivudinresistente varianter blant deltakere som fikk lamivudin eller emtricitabin som eneste HBV-aktive substans [7]. Tenofovir har derimot høy genetisk barriere, og klinisk relevant resistens er svært sjelden.

Klinisk bilde

Kronisk hepatitt B hos en person med hiv er oftest asymptomatisk og oppdages gjennom screening. Symptomene korrelerer dårlig med virusnivå og fibrosegrad. Mulige funn er:

• Tretthet og redusert utholdenhet.
• Intermitterende ubehag under høyre arcus.
• Forhøyet ALAT eller ASAT, iblant bare lett.
• Trombocytopeni som tidlig tegn på portal hypertensjon.
• Hepatomegali eller splenomegali.
• Ikterus, ascites, encefalopati eller varixblødning ved dekompensert cirrhose.

Akutt hepatitt B kan gi sykdomsfølelse, kvalme, buksmerter, mørk urin og ikterus. Diagnosen støttes av HBsAg og IgM-anti-HBc. Hos personer med hiv er risikoen for at akutt infeksjon går over i kronisk infeksjon høyere, særlig ved uttalt immunsuppresjon.

Oppbluss av hepatitt

Et oppbluss av hepatitt kan defineres på ulike måter i studier, men en uttalt ALAT-stigning, ofte over 5 ganger øvre referansegrense eller en tydelig økning fra individets baselinje, krever rask utredning. Vanlige situasjoner er:

• Oppstart av effektiv antiretroviral behandling og immunrekonstitusjon.
• Mangelfull etterlevelse eller avbrudd i tenofovirbehandlingen.
• Bytte til et hiv-regime uten HBV-aktivitet.
• Ny infeksjon med hepatitt D, hepatitt C eller hepatitt A.
• Legemiddelindusert leverskade.
• Alkoholrelatert eller metabolsk assosiert steatohepatitt.
• Iskemisk eller biliær leverskade.

Milde ALAT-stigninger i de første behandlingsmånedene behøver ikke å innebære at antiretroviral behandling skal avbrytes. Fortsatt HBV-aktiv behandling er ofte sentral, mens bilirubin, INR, albumin, HBV-DNA og kliniske tegn på leversvikt følges tett.

Utredning og diagnostikk

Screening

Alle personer med nydiagnostisert hiv skal testes med:

• HBsAg.
• Totalt anti-HBc.
• Anti-HBs.

Testingen bør gjentas ved fortsatt eksponering dersom personen er mottakelig, særlig hvis vaksinasjonen ikke er fullført eller vaksinasjonsrespons mangler. HBsAg skal også kontrolleres før bytte fra tenofovirbasert behandling til et regime som mangler HBV-aktivitet.

Isolert anti-HBc er relativt vanlig ved hiv, særlig ved samtidig eller gjennomgått hepatitt C. De fleste har gjennomgått HBV-infeksjon med avtakende anti-HBs, men en mindre andel har målbart HBV-DNA, såkalt okkult HBV-infeksjon [8]. HBV-DNA bør særlig analyseres ved uforklart transaminasestigning, før immunsuppressiv behandling, ved avansert leversykdom og før planlagt seponering av tenofovir.

Bekreft og karakteriser infeksjonen

Ved positiv HBsAg anbefales:

1. Kvantitativt HBV-DNA.
2. HBeAg og anti-HBe.
3. ALAT, ASAT, ALP, GT og bilirubin.
4. Albumin og INR.
5. Blodstatus inkludert trombocytter.
6. Kreatinin, eGFR, fosfat og urinanalyse før tenofovir.
7. CD4-tall og hiv-RNA.
8. Anti-HDV, med HDV-RNA dersom anti-HDV er positiv.
9. Anti-HCV, med HCV-RNA ved positiv serologi eller mistenkt akutt infeksjon.
10. Vurdering av immunitet mot hepatitt A og vaksinasjon dersom immunitet mangler.
11. Ultralyd av lever ved mistanke om avansert leversykdom eller når overvåking for hepatocellulær kreft er indisert.
12. Fibrosevurdering med transient elastografi eller annen validert metode.

Kronisk HBV-infeksjon defineres vanligvis som HBsAg-positivitet i minst 6 måneder. Dersom tidligere prøver mangler, kan kombinasjonen av HBsAg, anti-HBc av IgG-type, HBV-DNA og klinisk bilde tale for kronisk infeksjon, men en gjentatt HBsAg-prøve etter 6 måneder er ofte nødvendig for formell klassifisering.

HBeAg og HBV-DNA beskriver replikasjonen, men avgjør ikke om en person med hiv skal behandles, siden behandling anbefales til alle med kronisk HBV- og hiv-infeksjon. Markørene behøves likevel som baselinje og for å vurdere respons, prognose og smittsomhet. Ved HBV-monoinfeksjon baseres behandling vanligvis på kombinasjoner av HBV-DNA over 2 000 IE/ml, forhøyet ALAT og fibrosegrad [9], men disse tersklene skal ikke brukes til å nekte HBV-aktiv antiretroviral behandling ved samtidig hiv.

Fibrosevurdering

Transient elastografi er nyttig for å skille lavgradig fra avansert fibrose, men verdien påvirkes av aktiv inflammasjon, kolestase, høyresidig hjertesvikt og nylig inntatt måltid. Resultatet skal tolkes sammen med trombocytter, leverstatus, ultralyd og klinikk. FIB-4 og APRI kan brukes som supplerende risikomarkører, men har begrenset nøyaktighet hos behandlede personer med HBV og hiv. I en studie med parede leverbiopsier korrelerte endringer i FIB-4 og APRI dårlig med histologisk fibroseendring [6].

Leverbiopsi er sjelden nødvendig bare for å beslutte om antiviral behandling. Den kan vurderes ved diskrepans mellom ikke-invasive metoder, mistenkt samtidig steatohepatitt, autoimmun hepatitt eller annen leversykdom der histologi påvirker håndteringen.

Hepatitt D

Alle HBsAg-positive bør testes minst én gang for anti-HDV. Terskelen for gjentatt testing skal være lav ved fortsatt risikoeksponering, uforklart ALAT-stigning eller uventet rask fibroseprogresjon. Positiv anti-HDV skal følges av HDV-RNA, siden antistoffet viser eksponering, men ikke bekrefter aktiv infeksjon.

HDV krever HBsAg for sin livssyklus og medfører raskere utvikling av cirrhose, høyere risiko for hepatocellulær kreft og høyere mortalitet. Personer med hiv, injeksjonsbruk eller seksuell høyrisikoeksponering utgjør viktige risikogrupper i Europa [10]. Tenofovir behandler HBV-komponenten, men har ingen tilstrekkelig direkte effekt mot HDV. Aktiv HDV-infeksjon skal håndteres i samråd med hepatolog eller infeksjonsmedisiner med særlig erfaring med HDV.

Praktisk utredningsalgoritme

flowchart TD
A["Person med hiv"] --> B["Analyser HBsAg,<br>anti-HBc og anti-HBs"]
B -->|"HBsAg positivt"| C["Bestem HBV-DNA,<br>HBeAg og anti-HBe"]
C --> D["Leverstatus, blodstatus,<br>nyrefunksjon og INR"]
D --> E["Test HDV, HCV og HAV-immunitet"]
E --> F["Vurder fibrose og<br>indikasjon for HCC-overvåking"]
F --> G["Start eller fortsett komplett ART<br>med TAF eller TDF pluss FTC eller 3TC"]
B -->|"Alle markører negative"| H["Vaksiner mot HBV<br>og kontroller anti-HBs"]
B -->|"Isolert anti-HBc"| I["Vurder HBV-DNA og<br>reaktiveringsrisiko"]
I --> J["Unngå seponering av HBV-beskyttelse<br>ved betydelig risiko"]

Differensialdiagnoser

Differensialdiagnostikken er framfor alt aktuell ved transaminasestigning, oppbluss av hepatitt eller progredierende fibrose.

Behandling

Behandlingsmål

Behandlingen skal:

• Supprimere hiv-RNA til under deteksjonsgrensen.
• Supprimere HBV-DNA til under deteksjonsgrensen.
• Redusere leverinflammasjon og forebygge fibroseprogresjon.
• Forebygge cirrhose, leverdekompensasjon og hepatocellulær kreft.
• Hindre seleksjon av resistent hiv og HBV.
• Redusere risikoen for seksuell, blodbåren og perinatal overføring.

HBsAg-tap, med eller uten utvikling av anti-HBs, er et optimalt, men uvanlig sluttmål. I en fransk kohort var insidensen av HBsAg-tap 0,7 per 100 personår. TDF-basert behandling var assosiert med høyere sannsynlighet for HBsAg-tap enn lamivudin eller emtricitabin uten tenofovir [11]. I en metaanalyse av mindre studier var den samlede andelen med HBsAg-tap 7,3 prosent, men oppfølgingstiden og populasjonene varierte betydelig [12].

Førstevalgsbehandling

Førstevalgsbehandlingen er et komplett suppressivt antiretroviralt regime som inneholder:

• TAF pluss emtricitabin, eller
• TDF pluss emtricitabin, eller
• TAF eller TDF pluss lamivudin.

Tenofovir og emtricitabin eller lamivudin utgjør regimets ryggrad av nukleosid- og nukleotidanaloger. I tillegg kreves ett eller flere hiv-legemidler med full aktivitet, vanligvis en integrasehemmer. Valget styres av tidligere behandling, hiv-resistens, nyrefunksjon, beintetthet, interaksjoner, graviditet og komorbiditet.

I ALLIANCE-studien ble 243 tidligere ubehandlede voksne med hiv og HBV randomisert til biktegravir, emtricitabin og TAF eller dolutegravir, emtricitabin og TDF. Ved uke 48 var hiv-RNA under 50 kopier/ml hos henholdsvis 95 og 91 prosent. HBV-DNA var under 29 IE/ml hos henholdsvis 63 og 43 prosent. Studien viste at den faste kombinasjonen biktegravir, emtricitabin og TAF er en effektiv initial behandling, men forskjellen i HBV-suppresjon skal tolkes med hensyn til studiens størrelse, analyseopplegg og industrifinansiering [13].

Eksakte nyretilpasninger skiller seg mellom enkeltpreparater og faste kombinasjoner. De skal derfor gjøres mot gjeldende svensk preparatomtale og i samråd med hiv-spesialist. En fast kombinasjon må ikke doseres med forlenget intervall dersom produktinformasjonen ikke uttrykkelig tillater det.

Valg mellom TAF og TDF

TDF har lang klinisk erfaring, høy antiviral potens og lav kostnad. Ulempene er risiko for proksimal tubulær nyrepåvirkning og redusert beintetthet. TAF gir lavere systemisk tenofovireksponering og foretrekkes ofte ved:

• Kronisk nyresykdom eller stigende kreatinin.
• Proteinuri eller mistenkt tubulær skade.
• Osteoporose eller høy frakturrisiko.
• Samtidig behandling med andre potensielt nefrotoksiske legemidler.

Etter bytte fra TDF til en TAF-basert kombinasjon ble suppresjon av både hiv og HBV opprettholdt gjennom 96 uker i en prospektiv studie. Proteinurien ble redusert og beintettheten stabiliserte seg eller økte noe, mens total- og LDL-kolesterol steg [14]. TAF er derfor ikke automatisk bedre for alle. TDF kan være gunstig hos en person med lav nyre- og frakturrisiko, men betydelig metabolsk eller kardiovaskulær risiko.

Når tenofovir ikke kan brukes

Entekavir kan legges til et komplett suppressivt hiv-regime. Entekavir har svak aktivitet mot hiv og kan selektere hiv-mutasjoner dersom det gis uten effektiv ART. Det må derfor ikke brukes som eneste behandling hos en person med ubehandlet eller viremisk hiv-infeksjon [3].

Tidligere lamivudineksponering øker risikoen for nedsatt entekavirfølsomhet og senere entekavirresistens. Ved kjent eller mistenkt lamivudinresistens brukes 1 mg daglig, med nyretilpasning ved behov og HBV-DNA vanligvis hver 3. måned. Spesialistdiskusjon anbefales, siden fortsatt tenofovir, iblant med modifisert dosering eller dialysetilpasset opplegg, kan være virologisk sikrere.

Pegylert interferon har begrenset rolle ved samtidig hiv. Bivirkningene er betydelige, erfaringen er begrenset og behandlingen inngår ikke i et komplett hiv-regime. Det kan i unntakstilfeller vurderes ved kompensert leversykdom og særlig gunstige HBV-faktorer, men skal håndteres av spesialist. Interferon er kontraindisert ved dekompensert cirrhose.

Adefovir og telbivudin anbefales ikke. De har lavere genetisk barriere mot resistens, mer begrenset dokumentasjon og dårligere sikkerhets- eller resistensprofil enn tenofovir og entekavir.

Regimer som skal unngås

Følgende er uegnet ved kronisk HBV- og hiv-infeksjon dersom separat HBV-behandling ikke gis samtidig:

• Dolutegravir pluss lamivudin, siden lamivudin da blir eneste HBV-aktive substans.
• Langtidsvirkende kabotegravir pluss rilpivirin.
• Dolutegravir pluss rilpivirin.
• Regimer helt uten nukleosid- eller nukleotidanaloger.
• Entekavir uten fullt suppressiv ART.
• Lamivudin eller emtricitabin som eneste HBV-aktive legemiddel.

Ved hiv-virologisk svikt skal det antiretrovirale regimet optimeres, men TAF eller TDF og emtricitabin eller lamivudin bør fortsette om mulig for å unngå HBV-rebound.

Vedvarende eller tilbakevendende HBV-DNA

Full suppresjon kan ta lengre tid for HBV enn for hiv. I en kohort med høye utgangsnivåer hadde 54 prosent HBV-DNA over studiens grense for full suppresjon etter ett år med tenofovirbehandling. Høyt HBV-DNA før behandlingsstart og påvisbart hiv-RNA var assosiert med ufullstendig suppresjon [15]. I den sveitsiske hiv-kohorten hadde 27 prosent målbar HBV-replikasjon etter to år med tenofovir, men 77 prosent av disse ble senere supprimert. Etterlevelse og HBV-DNA ved behandlingsstart var viktige prediktorer [16].

Ved målbart HBV-DNA:

1. Gjennomgå legemiddeluttak, dosering og faktisk etterlevelse.
2. Kontroller hiv-RNA. Samtidig hiv-viremi taler sterkt for utilstrekkelig eksponering.
3. Spør om behandlingsavbrudd og svelge- eller absorpsjonsproblemer.
4. Kontroller interaksjoner, særlig mellom integrasehemmere og polyvalente kationer samt med enzyminduktorer som kan påvirke andre deler av regimet.
5. Sammenlign gjentatte HBV-DNA-verdier. Et fortsatt tydelig fall fra en høy utgangsverdi kan begrunne uendret behandling og fortsatt oppfølging.
6. Ved virologisk gjennombrudd, vanligvis en bekreftet økning på mer enn 1 log10 IE/ml fra nadir, gjenta prøven og utred etterlevelsen umiddelbart.
7. Diskuter med hepatolog eller virolog dersom HBV-DNA stiger til tross for verifisert legemiddeleksponering.

Rutinemessig HBV-resistensbestemmelse er sjelden nødvendig under tenofovir, siden resistens er svært uvanlig. Tidligere lamivudinmonoterapi skal derimot betraktes som en risiko for lamivudinresistent HBV.

Behandlingsavbrudd og bytte av ART

HBV-aktiv behandling skal betraktes som kontinuerlig. Seponering kan gi rask økning av HBV-DNA og iblant alvorlig hepatitt eller leverdekompensasjon. Risikoen er størst ved cirrhose, høyt HBV-DNA, HBeAg-positivitet og uttalt immunsuppresjon.

Dersom avbrudd er uunngåelig, bør ALAT, bilirubin, INR og HBV-DNA følges tett, initialt omtrent hver 4. til 6. uke. Effektiv behandling skal gjeninnsettes så snart som mulig. Personer med cirrhose bør i prinsippet ikke ha behandlingspause.

Akutt hepatitt B

Dersom personen allerede har indikasjon for ART, skal et komplett tenofovirbasert regime startes. ART bør ikke utsettes i påvente av om akutt HBV-infeksjon tilheler spontant. Behandlingen håndterer samtidig hiv og reduserer HBV-replikasjonen.

Ved alvorlig akutt hepatitt, stigende INR, encefalopati, uttalt ikterus eller tegn på leversvikt kreves akutt hepatologisk vurdering og tidlig kontakt med transplantasjonssenter.

Cirrhose og dekompensert leversykdom

Kompensert cirrhose behandles med en potent nukleosid- eller nukleotidanalog innenfor et komplett ART-regime. HBV-DNA skal være supprimert uavhengig av ALAT. Ved dekompensert cirrhose skal interferon ikke brukes. Dersom entekavir brukes ved dekompensert leversykdom, er dosen 1 mg én gang daglig på fastende mage, mer enn 2 timer før og etter måltid. Personen trenger samordnet oppfølging med hepatolog, vurdering av portal hypertensjon og stillingtaking til transplantasjon.

Antiretrovirale legemidler med betydelig levermetabolisme eller interaksjoner kan kreve tilpasning. TAF er ikke egnet ved alvorlig nedsatt leverfunksjon i alle kombinasjoner, og derfor er preparatomtale og spesialistvurdering nødvendig.

Graviditet og forebygging av perinatal smitte

Gravide med hiv og HBV skal ha et komplett suppressivt ART-regime med HBV-aktivitet. TDF har lengst dokumentasjon under graviditet. TAF brukes i økende omfang i hiv-omsorgen, men valg av regime skal følge gjeldende graviditetstilpassede hiv-anbefaling og gjøres sammen med obstetriker.

HBV-DNA bør bestemmes tidlig og i siste del av graviditeten. Barn av HBsAg-positiv mor skal få hepatitt B-vaksine så snart som mulig etter fødselen og immunglobulin i henhold til lokal rutine. Vaksine og immunglobulin innen 12 timer har historisk vært den mest brukte høyrisikostrategien [3]. Det randomiserte grunnlaget spesifikt for tenofovirbaserte kombinasjoner hos gravide med både hiv og HBV er begrenset og har svært lav evidenssikkerhet [17], men moderne hiv-behandling skal likevel inneholde full aktivitet mot begge infeksjonene.

Vaksinasjon og forebygging

Personer uten HBsAg, anti-HBc og anti-HBs skal vaksineres. Vaksinasjon bør ikke rutinemessig utsettes i påvente av høyere CD4-tall, men en bedre respons forventes ved supprimert hiv-RNA og CD4-tall over 350 til 500 celler per mikroliter.

Kontroller anti-HBs 1 til 2 måneder etter avsluttet serie. Anti-HBs på minst 10 IE/L betraktes som seroproteksjon. Ved manglende respons bør revaksinasjon gjennomføres, gjerne når hiv-RNA er supprimert. Høydose- eller firedoseprogram kan gi bedre respons enn standardprogram, men vaksinedose og skjema må tilpasses den vaksinen som er tilgjengelig og godkjent i Sverige [4].

Seksualpartnere og husstandskontakter skal tilbys prøvetaking og vaksinasjon. Informer om at kondom reduserer seksuell smitte til partneren er immun, at injeksjonsutstyr og barberredskaper ikke skal deles og at blodsøl skal håndteres trygt. Vaksiner mot hepatitt A dersom immunitet mangler.

Oppfølging og prognose

Kontroller under behandling

I en nordamerikansk behandlingskaskade fikk vel 90 prosent HBV-aktiv behandling, men bare 58 prosent hadde dokumentert HBV-DNA-måling under behandling. Blant dem som ble testet, hadde 71 prosent oppnådd ikke-påvisbart HBV-DNA [18]. Regelmessig HBV-DNA-kontroll er derfor en viktig kvalitetsindikator og må ikke erstattes av hiv-RNA alene.

Vurdering av behandlingsrespons

En tilfredsstillende respons innebærer:

• Suppresjon av hiv-RNA.
• Gradvis fallende og til slutt ikke-påvisbart HBV-DNA.
• Normalisering eller tydelig reduksjon av ALAT.
• Stabil eller bedret leverfunksjon.
• Ingen klinisk eller ikke-invasiv progresjon av fibrose.
• Eventuelt HBeAg-tap og anti-HBe-serokonversjon.
• I sjeldne tilfeller HBsAg-tap.

HBV-DNA kan trenge 1 til 3 år for full suppresjon ved svært høy utgangsverdi. I en multinasjonal studie var HBV-DNA under 200 IE/ml hos 60 prosent etter 24 uker og 79 prosent etter 144 uker. Den langsiktige suppresjonen var bedre med TDF pluss lamivudin eller emtricitabin enn med lamivudin eller emtricitabin som eneste HBV-aktive legemiddel [7].

Overvåking for hepatocellulær kreft

Antiviral behandling reduserer, men eliminerer ikke risikoen for hepatocellulær kreft. Overvåking med ultralyd av lever hver 6. måned anbefales ved cirrhose. Den bør også vurderes eller gjennomføres i henhold til hepatologiske retningslinjer ved høy risiko uten cirrhose, for eksempel:

• Familieanamnese med hepatocellulær kreft.
• Langvarig infeksjon fra barndom eller perinatalperioden.
• Opprinnelse fra område med høy HBV- og HCC-insidens.
• Høy alder i kombinasjon med andre risikofaktorer.
• Samtidig hepatitt D.
• Vedvarende høy HBV-replikasjon eller avansert fibrose.

Hiv kan øke HCC-risikoen og kreft kan opptre i yngre alder, men samtidig hiv er ikke i seg selv en entydig akseptert indikasjon for ultralydovervåking hos alle uten cirrhose. Beslutningen bør individualiseres. Alfaføtoprotein (AFP) kan brukes som supplement i henhold til lokal hepatologisk praksis, men erstatter ikke ultralyd.

Prognose

Prognosen er god når både hiv og HBV er varig supprimert og avansert fibrose mangler. I en prospektiv nordamerikansk studie med hovedsakelig supprimert hiv og HBV var den sammensatte insidensen av leverdekompensasjon, hepatocellulær kreft, transplantasjon eller HBV-relatert død 0,61 per 100 personår [6].

Funksjonell helbredelse er derimot uvanlig. I den franske Dat’AIDS-kohorten var HBV-DNA under 15 IE/ml hos 91 prosent etter lang oppfølging, mens HBsAg-tap bare forekom hos 6,8 prosent totalt [11]. Pasienten skal derfor informeres om at ikke-påvisbart HBV-DNA betyr effektiv kontroll, ikke eradikasjon, og at legemidlene ikke må avsluttes på eget initiativ.

Ugunstige prognostiske faktorer er cirrhose, hepatitt D, hepatitt C, høyt alkoholforbruk, metabolsk assosiert steatohepatitt, lavt CD4-nadir, manglende hiv-suppresjon, høy eller vedvarende HBV-viremi og avbrudd i HBV-aktiv behandling. Tidlig diagnose, fullgod ART, vaksinasjon av mottakelige kontakter og strukturert leveroppfølging er de viktigste tiltakene for å forebygge komplikasjoner.

Kilder

1. Cheng Z, Lin P, Cheng N. HBV/HIV Coinfection: Impact on the Development and Clinical Treatment of Liver Diseases. Frontiers in Medicine 2021. PMID: 34676223
2. Rockstroh JK et al. European AIDS Clinical Society guidelines for the clinical management and treatment of chronic hepatitis B and C coinfection in HIV-infected adults. HIV Medicine 2008. PMID: 18257771
3. Zhou K, Terrault N. Management of hepatitis B in special populations. Best Practice and Research Clinical Gastroenterology 2017. PMID: 28774413
4. Tian Y et al. Immune Response to Hepatitis B Virus Vaccine Among People Living With HIV: A Meta-Analysis. Frontiers in Immunology 2021. PMID: 35003061
5. Lieveld FI et al. Liver decompensation in HIV/Hepatitis B coinfection in the combination antiretroviral therapy era does not seem increased compared to hepatitis B mono-infection. Liver International 2019. PMID: 30411848
6. Sterling RK et al. A Prospective Study Evaluating Changes in Histology, Clinical and Virologic Outcomes in HBV-HIV Co-infected Adults in North America. Hepatology 2021. PMID: 33743541
7. Thio CL et al. Comparison of HBV-active HAART regimens in an HIV-HBV multinational cohort: outcomes through 144 weeks. AIDS 2015. PMID: 26035319
8. Chang JJ, Mohtashemi N, Bhattacharya D. Significance and Management of Isolated Hepatitis B Core Antibody in HIV and HCV: Strategies in the DAA Era. Current HIV/AIDS Reports 2018. PMID: 29572624
9. European Association for the Study of the Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. Journal of Hepatology 2017. PMID: 28427875
10. Vlachogiannakos J, Papatheodoridis GV. New epidemiology of hepatitis delta. Liver International 2020. PMID: 32077599
11. Gantner P et al. Higher rates of HBsAg clearance with tenofovir-containing therapy in HBV/HIV co-infection. PLOS ONE 2019. PMID: 30998789
12. Jiang T et al. Immunological Efficacy of Tenofovir Disproxil Fumarate-Containing Regimens in Patients With HIV-HBV Coinfection: A Systematic Review and Meta-Analysis. Frontiers in Pharmacology 2019. PMID: 31572195
13. Avihingsanon A et al. Bictegravir, emtricitabine, and tenofovir alafenamide versus dolutegravir, emtricitabine, and tenofovir disoproxil fumarate for initial treatment of HIV-1 and hepatitis B coinfection: the ALLIANCE trial. Lancet HIV 2023. PMID: 37494942
14. Huang YS et al. Week 96 Results of Switching from Tenofovir Disoproxil Fumarate-Based Antiretroviral Therapy to Coformulated Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabine, and Tenofovir Alafenamide among HIV/Hepatitis B Virus-Coinfected Patients. Microbiology Spectrum 2023. PMID: 36988457
15. Hafkin JS et al. Incidence and risk factors for incomplete HBV DNA suppression in HIV/HBV-coinfected patients initiating tenofovir-based therapy. Journal of Viral Hepatitis 2014. PMID: 24597697
16. Hofmann E et al. Hepatitis B Virus Replication During Tenofovir Therapy Is Frequent in Human Immunodeficiency Virus/HBV Coinfection. Clinical Infectious Diseases 2023. PMID: 36242550
17. Ugwu EO et al. Antivirals for prevention of hepatitis B virus mother-to-child transmission in human immunodeficiency virus positive pregnant women co-infected with hepatitis B virus. Cochrane Database of Systematic Reviews 2023. PMID: 37306558
18. Kim J et al. Hepatitis B care cascade among people with HIV/HBV coinfection in the North American AIDS Cohort Collaboration on Research and Design, 2012-2016. PLOS ONE 2023. PMID: 37656704