Gastrointestinale nevroendokrine svulster: diagnostikk og behandling

Sammendrag

Gastrointestinale nevroendokrine neoplasmer omfatter veldifferensierte nevroendokrine svulster (NET), lavt differensierte nevroendokrine karsinomer (NEC) og blandede nevroendokrine og ikke-nevroendokrine neoplasmer (MiNEN). Diagnostikk og behandling styres av primærsvulstens lokalisasjon, histologisk differensiering, Ki-67-indeks, mitosetall, TNM-stadium, hormonell funksjon, tumorvekst og uttrykk av somatostatinreseptorer. NET G3 må skilles fra NEC, siden prognose og behandlingsfølsomhet skiller seg betydelig fra hverandre [1,2].

Utredningen skal omfatte representativ biopsi eller resektat med morfologisk vurdering og immunhistokjemisk analyse av synaptofysin, kromogranin A og Ki-67, kontrastforsterket CT av thorax, abdomen og bekken samt ofte lever-MR. Somatostatinreseptor-PET med for eksempel 68Ga-DOTATATE er førstevalgsmetode for funksjonell stadieinndeling av veldifferensiert NET. 18F-FDG-PET er særlig relevant ved NET G3, NEC, rask progresjon eller diskrepans mellom histologi og klinisk forløp [3,4]. Biokjemisk utredning skal styres av symptomene. 5-HIAA måles ved mistanke om karsinoidsyndrom. Kromogranin A har begrenset spesifisitet og skal ikke brukes som screeningprøve ved uspesifikke symptomer.

Lokalisert sykdom behandles i første rekke med komplett endoskopisk eller kirurgisk reseksjon. Små NET i ventrikkel, duodenum og rektum kan ofte reseseres endoskopisk, mens tynntarms-NET vanligvis krever tarmreseksjon med regionalt lymfeknutetoalett. Appendektomi er tilstrekkelig for de fleste appendiks-NET under 1 cm og ofte også for svulster mellom 1 og 2 cm uten høyrisikofaktorer. Høyresidig hemikolektomi vurderes ved svulst over 2 cm og selektivt ved mindre svulster med risikofaktorer [5].

Ved spredt, veldifferensiert og somatostatinreseptorpositiv NET er somatostatinanalog ofte første systemiske behandling. Ved progresjon velges peptidreseptor-radionuklidterapi (PRRT), everolimus, leverrettet behandling eller cytostatika ut fra lokalisasjon, tumorbyrde, veksthastighet og behov for tumorkrymping. Metastasert gastrointestinal NEC behandles raskt med platinabasert cytostatikabehandling, vanligvis i kombinasjon med etoposid [1]. Alle pasienter med avansert sykdom, NET G3, NEC eller komplisert hormonelt syndrom bør håndteres ved en multidisiplinær NET-konferanse.

Bakgrunn og epidemiologi

Nevroendokrine neoplasmer oppstår fra det diffuse nevroendokrine cellesystemet. Gastroenteropankreatiske neoplasmer utgjør omkring 60 prosent av alle nevroendokrine neoplasmer, men gruppen er biologisk heterogen. Framstillingen gjelder primærsvulster i ventrikkel, duodenum, jejunum, ileum, appendiks, kolon og rektum. Pankreatiske NET berøres bare når behandlingsdata fra felles gastroenteropankreatiske studier er relevante.

Den registrerte insidensen har økt gjennom flere tiår. I amerikanske data økte insidensen av gastroenteropankreatiske nevroendokrine neoplasmer fra cirka 1,05 per 100 000 innbyggere i 1975 til 5,45 per 100 000 i 2015. Liknende økninger er rapportert i Europa [6]. Økningen forklares sannsynligvis hovedsakelig av mer endoskopi, forbedret radiologi, somatostatinreseptor-PET, endret klassifikasjon og økt patologisk bevissthet.

Rektale og gastriske NET oppdages ofte som små, asymptomatiske forandringer ved endoskopi. Appendiks-NET er vanligvis bifunn etter appendektomi. Tynntarms-NET diagnostiseres derimot ofte først når mesenteriale lymfeknutemetastaser, desmoplastisk reaksjon, levermetastaser eller ileus har utviklet seg. Omkring 30 prosent av pasientene med tynntarms-NET angis å ha karsinoidsyndrom ved presentasjon [7].

Prognosen varierer fra nærmest normal forventet overlevelse etter komplett reseksjon av en liten NET G1 til en medianoverlevelse på omkring ett år ved metastasert gastrointestinal NEC. Viktigst for prognosen er differensiering, grad, stadium, primærsvulstens lokalisasjon, levermetastasebyrde og svulstens veksthastighet.

Klassifikasjon og patologi

Terminologi

Begrepet nevroendokrin neoplasme, NEN, er et samlebegrep. Den histologiske hovedinndelingen er:

• NET: Veldifferensiert svulst med organoid arkitektur og bevarte nevroendokrine trekk. NET graderes som G1, G2 eller G3.
• NEC: Lavt differensiert småcellet eller storcellet karsinom. NEC er per definisjon høygradig.
• MiNEN: Svulst med både nevroendokrin og ikke-nevroendokrin malign komponent, vanligvis adenokarsinom. Hver morfologisk gjenkjennbar komponent har tradisjonelt vært forventet å omfatte minst 30 prosent, men også en aggressiv komponent som utgjør en mindre andel kan være klinisk betydningsfull.

Betegnelsen karsinoid bør unngås som tumordiagnose. Den kan fortsatt brukes i de etablerte termene karsinoidsyndrom, karsinoid hjertesykdom og karsinoidkrise.

Gradering

Graden bestemmes av Ki-67-indeks og mitosetall. Hvis verdiene svarer til ulike grader, brukes den høyeste graden. Ki-67 skal vurderes i et proliferativt aktivt område, helst ved telling av minst 500 celler og ved vanskelig klassifiserbar høygradig sykdom opp til cirka 2 000 celler [1,2].

En Ki-67-verdi over 55 prosent er ikke et diagnostisk kriterium for NEC. Morfologien avgjør om en høygradig neoplasme er NET G3 eller NEC. NET G3 har ofte Ki-67 mellom 20 og 50 prosent, uttrykker somatostatinreseptorer og kan ha et langsommere forløp. NEC har ofte uttalt atypi, nekrose, svært høy proliferasjonsaktivitet og avvikende p53- eller Rb-uttrykk [1,2].

Patologisvaret bør angi:

• primærlokalisasjon og tumorstørrelse
• vel eller lavt differensiert morfologi
• småcellet eller storcellet type ved NEC
• Ki-67-indeks og metode for vurdering
• mitosetall
• synaptofysin og kromogranin A
• reseksjonsmarginer
• kar- og perineural invasjon
• invasjonsdybde
• antall undersøkte og metastatiske lymfeknuter
• TNM-stadium
• forekomst av en ikke-nevroendokrin komponent.

INSM1 kan supplere synaptofysin og kromogranin A, særlig ved høygradig neoplasme. Ved ukjent primærsvulst kan for eksempel CDX2, SATB2, ISL1, PAX8 og TTF-1 bidra, men ingen enkelt markør er helt organspesifikk.

Biopsi fra en metastase kan være mer veiledende enn en gammel biopsi fra primærsvulsten dersom sykdommens tempo har endret seg. Ny biopsi bør vurderes ved uventet rask progresjon, nyoppstått 18F-FDG-aviditet eller mistanke om transformasjon. Høygradige tilfeller bør etterkontrolleres av en patolog med særlig erfaring med nevroendokrine neoplasmer.

Klinisk bilde

Ikke-funksjonelle svulster

De fleste gastrointestinale NET er ikke-funksjonelle. Symptomene skyldes da lokal tumorvekst eller metastaser og kan omfatte:

• intermitterende magesmerter
• gastrointestinal blødning eller jernmangelanemi
• endret avføringsmønster
• subileus eller ileus
• vekttap
• galleveisobstruksjon ved periampullær svulst
• palpabel leverforstørrelse eller smerte fra levermetastaser.

Tynntarms-NET gir ofte en fibrotisk reaksjon rundt mesenteriale metastaser. Dette kan forårsake knekkdannelse i tarmen, iskemi, venøs stase og tilbakevendende obstruktive episoder. Symptomene kan være uforholdsmessig uttalte sammenliknet med primærsvulstens størrelse.

NEC gir vanligvis et kortere sykdomsforløp med vekttap, smerte, raskt økende metastasebyrde og redusert allmenntilstand. Hormonelle syndromer er uvanlige ved NEC [1].

Karsinoidsyndrom

Karsinoidsyndrom oppstår når serotonin og andre vasoaktive substanser når systemkretsløpet, vanligvis ved serotoninproduserende tynntarms-NET med levermetastaser. Typiske manifestasjoner er:

• sekretorisk diaré
• episodisk flushing
• bronkoobstruktive symptomer
• magesmerter
• telangiektasier
• pellagralignende niacinmangel
• høyresidig klaffesykdom.

Flushing uten diaré er et uspesifikt funn. Differensialdiagnoser er blant annet menopausale plager, legemiddelreaksjon, mastcellesykdom, feokromocytom og medullær tyreoideakreft.

Karsinoid hjertesykdom

Langvarig serotonineksponering kan gi fibrotisk fortykkelse og retraksjon av først og fremst trikuspidal- og pulmonalklaffene. Trikuspidalinsuffisiens og pulmonalinsuffisiens dominerer. Venstresidig sykdom er uvanlig og bør vekke mistanke om åpenstående foramen ovale, bronkial primærsvulst eller svært høy hormonproduksjon.

Mellom 25 og 65 prosent av pasienter med karsinoidsyndrom har i ulike materialer utviklet karsinoid hjertesykdom. Tilstanden kan være asymptomatisk til tross for uttalt klaffesykdom [8]. Dyspné, perifere ødemer, ascites, halsvenestase og tretthet er sene funn.

Karsinoidkrise

Karsinoidkrise er en potensielt livstruende episode med uttalt hemodynamisk instabilitet, flushing, bronkospasme og diaré. Den kan utløses av anestesi, kirurgi, tumormanipulasjon, embolisering eller radionuklidbehandling. Dokumentasjonen for profylaktiske oktreotidregimer er begrenset, men risikopasienter skal identifiseres på forhånd og håndteres av et erfarent anestesi- og NET-team.

Utredning og diagnostikk

flowchart TD
A["Mistenkt gastrointestinal<br>nevroendokrin neoplasme"] --> B["Endoskopi eller bildediagnostikk<br>med representativt vev"]
B --> C["Patologi: differensiering,<br>Ki-67, mitoser og immunhistokjemi"]
C --> D["CT thorax, abdomen og bekken<br>pluss lever-MR ved behov"]
D --> E["Veldifferensiert NET"]
D --> F["NET G3, NEC eller<br>rask progresjon"]
E --> G["Somatostatinreseptor-PET<br>for stadieinndeling"]
F --> H["18F-FDG-PET<br>vurder reseptor-PET"]
G --> I["Biokjemi styrt av symptomer:<br>5-HIAA og spesifikke hormoner"]
H --> I
I --> J["Multidisiplinær konferanse:<br>stadium, funksjon og resektabilitet"]
J --> K["Lokal sykdom:<br>endoskopi eller kirurgi"]
J --> L["Avansert sykdom:<br>systemisk eller leverrettet behandling"]

Basal klinisk vurdering

Anamnesen skal omfatte tumorrelaterte symptomer, diarékarakter, flushing, obstruktive episoder, vekttap, blødning, legemidler og arvelighet. Funksjonsstatus, ernæringsstatus, tegn på leversykdom og høyresidig hjertesvikt vurderes.

Basale prøver omfatter blodstatus, elektrolytter, kreatinin, leverstatus, albumin, glukose og ved avansert sykdom laktatdehydrogenase. Prøvetakingen tilpasses deretter til tumorlokalisasjon og planlagt behandling.

Biokjemiske tumormarkører

5-HIAA: 5-hydroksyindoleddiksyre i døgnurin eller plasma er den viktigste markøren ved mistanke om karsinoidsyndrom. Døgnurin har rapportert sensitivitet omkring 70 prosent og spesifisitet omkring 90 prosent [3]. Pasienten skal følge laboratoriets anvisninger om kosthold og legemidler. Serotoninrike matvarer, visse legemidler, malabsorpsjon og nedsatt nyrefunksjon kan påvirke resultatet.

Kromogranin A: Sensitivitet og spesifisitet varierer sterkt med analysemetode, primærsvulst, grad og tumorbyrde. Protonpumpehemmere, atrofisk gastritt, nyresvikt, leversykdom, graviditet og inflammatoriske tilstander kan gi falskt høye verdier [3]. Kromogranin A skal ikke brukes for å utelukke NET og har begrenset verdi som screeningprøve. Hvis markøren er forhøyet ved sikker sykdom, kan den følges med samme analysemetode, men ved radiologisk stabil sykdom skal behandlingen ikke endres bare på grunn av en stigende verdi.

Gastrin: Fastegastrin måles ved gastrisk NET og mistanke om gastrinom. Resultatet skal tolkes sammen med ventrikkel-pH, atrofisk gastritt, nyrefunksjon og behandling med protonpumpehemmer. Seponering av protonpumpehemmer før utredning av mistenkt gastrinom kan medføre alvorlige syrerelaterte komplikasjoner og skal bare skje under spesialistovervåking.

Andre hormonanalyser, for eksempel insulin, C-peptid, proinsulin, glukagon eller vasoaktivt intestinalt peptid, tas bare ved tilsvarende klinisk syndrom.

Radiologisk stadieinndeling

Kontrastforsterket CT av thorax, abdomen og bekken er basisundersøkelse. Undersøkelsen bør innbefatte arteriell og portovenøs fase over leveren fordi veldifferensierte NET og metastasene deres ofte er hypervaskulære.

Lever-MR med diffusjonsvektede sekvenser og gjerne leverspesifikt kontrastmiddel har høyere sensitivitet enn CT for små levermetastaser og bør utføres før leverkirurgi, ablasjon eller når leverbyrden er vanskelig å vurdere. I en prospektiv sammenlikning var sensitiviteten for levermetastaser cirka 95 prosent for MR og 78 prosent for CT [3].

CT- eller MR-enterografi kan brukes ved mistanke om tynntarmsprimærsvulst. Kapselendoskopi og ballongenteroskopi er selektive metoder når primærsvulsten ikke kan lokaliseres. Risikoen for kapselretensjon skal tas i betraktning ved obstruktive symptomer.

Funksjonell bildediagnostikk

Somatostatinreseptor-PET med 68Ga-DOTATATE, 68Ga-DOTATOC eller 64Cu-DOTATATE anbefales ved veldifferensiert NET for:

• initial stadieinndeling
• lokalisering av ukjent primærsvulst
• vurdering av uventet mistenkt metastase
• utvalg før peptidreseptor-radionuklidterapi
• ny stadieinndeling når resultatet kan endre behandlingen.

Metaanalyser har vist sensitivitet og spesifisitet omkring 88 til 95 prosent, med høyere sensitivitet enn eldre somatostatinreseptorscintigrafi [3,4]. Opptak i milt, hypofyse, binyrer, nyrer, lever og processus uncinatus kan være fysiologisk. Inflammasjon, meningeom og andre svulster som uttrykker somatostatinreseptorer (SSTR) kan gi falskt positive funn.

18F-FDG-PET anbefales ved NEC og er ofte verdifull ved NET G3, Ki-67 over cirka 10 prosent, rask progresjon eller heterogent reseptoruttrykk. Kombinasjonen av reseptor-PET og 18F-FDG-PET viser biologisk heterogenitet. SSTR-negative men FDG-positive lesjoner taler mot peptidreseptor-radionuklidterapi som eneste behandling.

Lokal endoskopisk stadieinndeling

Endoskopisk ultralyd brukes for å vurdere størrelse, submukosal utbredelse, affeksjon av muscularis propria og regionale lymfeknuter ved utvalgte gastriske, duodenale og rektale NET. For pankreasnære eller duodenale lesjoner gir finnålsbiopsi ofte bedre gradering enn finnålsaspirasjon. Kombinasjon av metoder er rapportert å gi diagnostisk utbytte over 95 prosent [3].

Utredning av karsinoid hjertesykdom

Ved karsinoidsyndrom måles NT-proBNP og 5-HIAA ved diagnose og vanligvis hver 6. måned. Transtorakal ekkokardiografi bør utføres ved hjertesymptomer, bilyd, NT-proBNP over 260 ng/l eller 5-HIAA i døgnurin minst 300 µmol per døgn. Grensen NT-proBNP 260 ng/l har rapportert sensitivitet 92 prosent og spesifisitet 91 prosent [3,8].

Ekkokardiografi skal beskrive klaffebladenes tykkelse og bevegelighet, stenose, insuffisiens, høyre ventrikkels størrelse og høyre ventrikkels funksjon. Ved etablert hjertesykdom trengs vanligvis ekkokardiografi hver 3. til 6. måned. Hos risikopasienter uten klaffesykdom er et intervall på 6 til 12 måneder rimelig.

Arvelighet

Genetisk veiledning og utredning skal vurderes ved:

• flere nevroendokrine primærsvulster
• debut i ung alder
• duodenalt gastrinom
• hyperparatyreoidisme eller hypofysesvulst
• familieanamnese med MEN1
• kliniske tegn på von Hippel-Lindaus sykdom, nevrofibromatose type 1 eller tuberøs sklerose.

De fleste gastrointestinale NET er sporadiske. Type 2 gastrisk NET er imidlertid sterkt knyttet til gastrinom og MEN1.

Differensialdiagnoser

Ved diaré hos en pasient som behandles med somatostatinanalog skal eksokrin pankreasinsuffisiens og gallesaltmalabsorpsjon aktivt etterspørres før diareen tilskrives ukontrollert karsinoidsyndrom.

Behandling

Multidisiplinær planlegging

Behandlingen skal planlegges ut fra:

1. histologisk kategori og grad
2. anatomisk stadium og resektabilitet
3. hormonell funksjon
4. somatostatinreseptoruttrykk
5. dokumentert veksthastighet
6. symptomer og risiko for lokal komplikasjon
7. pasientens komorbiditet og behandlingsmål.

Observasjon kan være rimelig ved asymptomatisk, liten og stabil NET G1, men ikke ved NEC eller ved tynntarms-NET med risiko for iskemi og obstruksjon.

Lokalisert gastrisk NET

Gastrisk NET deles klinisk inn i tre typer [9]:

Ved type 1 bør det tas biopsier både fra svulster og omkringliggende antrum- og corpusmukosa. Lesjoner under 1 cm kan ofte observeres eller reseseres endoskopisk. Lesjoner over 1 cm reseseres vanligvis endoskopisk etter lokal stadieinndeling. Kirurgi vurderes ved invasjon i muscularis propria, lymfeknutemetastase, svulst over 2 cm, ufullstendig endoskopisk reseksjon eller omfattende tilbakevendende sykdom [9,10].

Type 2 krever utredning og behandling av det underliggende gastrinomet. Syrehypersekresjonen behandles med høydose protonpumpehemmer, individuelt titrert etter symptomer og syrekontroll.

Type 3 behandles som en sporadisk malignitet. Gastrektomi med regionalt lymfeknutetoalett er standard ved større eller invasive svulster. Endoskopisk reseksjon kan diskuteres for selekterte NET G1 under 1 cm uten invasjon eller mistanke om metastase [9].

Duodenal NET

Små, ikke-funksjonelle, ikke-ampullære duodenale NET som er begrenset til submukosa, kan ofte behandles endoskopisk ved erfaren enhet. Endoskopisk ultralyd bør vurderes før reseksjon, særlig ved lesjon over 1 cm.

Kirurgi anbefales ved:

• periampullær lokalisasjon
• invasjon i muscularis propria
• lymfeknutemetastase
• som regel svulst over 2 cm
• NET G2 eller G3 med risikofaktorer
• ikke-radikal endoskopisk reseksjon som ikke kan suppleres lokalt.

Duodenalt gastrinom krever særskilt utredning for Zollinger-Ellisons syndrom og MEN1. Også små gastrinomer kan metastasere til regionale lymfeknuter.

Jejunal og ileal NET

Reseksjon anbefales ved lokalisert tynntarms-NET og ofte også ved begrenset metastasert sykdom hvis primærsvulsten eller mesenteriale metastaser innebærer risiko for obstruksjon eller iskemi. Operasjonen skal omfatte palpasjon av hele tynntarmen, segmentell tarmreseksjon og systematisk regionalt lymfeknutetoalett. Hele tynntarmen palperes fordi multifokalitet er vanlig. Omfattende mesenterial fibrose nær sentrale kar krever erfaren kirurgisk vurdering [7].

Profylaktisk reseksjon av en asymptomatisk primærsvulst ved utbredt, ikke-resektabel metastasering er omdiskutert og skal individualiseres.

Appendiks-NET

Appendiks-NET oppdages vanligvis etter appendektomi. Preparatet skal vurderes med hensyn til størrelse, beliggenhet, reseksjonsmargin, grad, lymfe- og karinvasjon samt invasjon i mesoappendiks.

• Under 1 cm og radikalt resesert: appendektomi er tilstrekkelig.
• 1 til 2 cm: appendektomi er ofte tilstrekkelig. Diskuter supplerende høyresidig hemikolektomi ved svulst i basis, positiv margin, G2 eller G3, uttalt karinvasjon eller invasjon i mesoappendiks over 3 mm.
• Over 2 cm: høyresidig hemikolektomi med lymfeknutetoalett vurderes vanligvis.

Nytten av hemikolektomi for svulster mellom 1 og 2 cm er usikker. Retrospektive data har ikke vist noen tydelig overlevelsesgevinst til tross for høyere forekomst av lymfeknutemetastaser [5]. Beslutningen skal derfor veie tumorrisiko mot alder, komorbiditet og operasjonsrisiko.

Rektal NET og kolon-NET

Rektale NET under 10 mm er ofte G1 og kan vanligvis fjernes med modifisert endoskopisk mukosareseksjon, endoskopisk submukosal disseksjon eller annen teknikk som sikrer fri dyp (vertikal) reseksjonsmargin. Konvensjonell slyngepolypektomi gir relativt høy risiko for ufri dyp margin.

Ved svulst 10 til 20 mm skal endoskopisk ultralyd og bekken-MR vurderes. Behandlingen individualiseres mellom avansert endoskopisk reseksjon, transanal eksisjon og onkologisk reseksjon. Svulster over 20 mm, invasjon i muscularis propria, lymfeknutemetastase eller G2 til G3 behandles vanligvis kirurgisk etter onkologiske prinsipper [11].

Kolon-NET er generelt mer aggressive enn små rektale NET og behandles oftest med segmentell kolektomi og regionalt lymfeknutetoalett. NEC i rektum eller kolon behandles som høygradig systemisk sykdom også når primærsvulsten synes lokalisert.

Levermetastaser og annen oligometastasering

Komplett reseksjon av primærsvulst og levermetastaser kan gi lang sykdomskontroll hos selekterte pasienter med NET G1 eller G2. Ved ikke-resektabel men leverdominert sykdom kan følgende vurderes:

• termisk ablasjon
• transarteriell embolisering
• transarteriell kjemoembolisering
• selektiv intern strålebehandling
• kirurgisk tumorreduksjon.

Metodevalget avhenger av metastasenes antall, størrelse og fordeling, leverfunksjon, hormonelle symptomer, ekstrahepatisk sykdom og lokal erfaring. Dokumentasjonen bygger hovedsakelig på retrospektive serier. Leverrettet behandling kan være særlig effektiv ved hormonelt syndrom, men medfører risiko for karsinoidkrise.

Somatostatinanaloger

Somatostatinanaloger er førstevalgsbehandling ved karsinoidsyndrom og brukes som tumorbremsende behandling ved langsomt progredierende, veldifferensiert, somatostatinreseptorpositiv NET.

PROMID viste at oktreotid LAR forlenget median tid til progresjon fra 6,0 til 14,3 måneder ved metastasert midgut-NET [12]. CLARINET viste at lanreotid forlenget progresjonsfri overlevelse ved hovedsakelig stabil, ikke-funksjonell enteropankreatisk NET, med hasardratio 0,47 sammenliknet med placebo [13].

Ved vedvarende hormonelle symptomer skal injeksjonsteknikk, doseintervall, tumorprogresjon og andre årsaker til diaré vurderes. Kortere doseintervall brukes iblant, men dokumentasjonen er svakere enn for standarddosering.

Peptidreseptor-radionuklidterapi

177Lu-DOTATATE er indisert ved avansert, veldifferensiert, somatostatinreseptorpositiv NET, vanligvis etter progresjon under somatostatinanalog. I NETTER-1 ga 7,4 GBq hver 8. uke ved fire anledninger en 20-måneders progresjonsfri overlevelse på 65,2 prosent, sammenliknet med 10,8 prosent med høydose oktreotid. Objektiv respons ble sett hos henholdsvis 18 og 3 prosent [14].

Før behandling kreves tilstrekkelig reseptoruttrykk, benmargsreserve og nyrefunksjon. Aminosyreinfusjon med lysin og arginin gis for nyrebeskyttelse. Sene risikoer omfatter myelodysplastisk syndrom og akutt leukemi hos en liten andel pasienter.

PRRT kan vurderes ved NET G3 med sterkt reseptoruttrykk og begrenset diskrepans mot 18F-FDG-PET, men dokumentasjonen er svakere enn for NET G1 og G2 [2].

Everolimus og tyrosinkinasehemmere

Everolimus er et alternativ ved progressiv, veldifferensiert gastrointestinal NET, særlig ved ikke-funksjonell sykdom. I RADIANT-4 var median progresjonsfri overlevelse 11,0 måneder med everolimus og 3,9 måneder med placebo [15]. Viktige bivirkninger er stomatitt, infeksjoner, hyperglykemi, cytopenier og ikke-infeksiøs pneumonitt.

Sunitinib har randomiserte data og etablert bruk ved pankreatisk NET, men ikke som standard ved gastrointestinal primærsvulst. Ved pankreatisk NET var median progresjonsfri overlevelse 11,4 måneder med sunitinib og 5,5 måneder med placebo [16].

CABINET-studien viste at kabozantinib etter tidligere målrettet behandling eller PRRT forbedret progresjonsfri overlevelse både ved pankreatisk og ekstrapankreatisk NET. I den ekstrapankreatiske kohorten var medianen 8,4 sammenliknet med 3,9 måneder, men grad 3 eller høyere bivirkninger forekom hos 62 til 65 prosent [17]. Kabozantinib (Cabometyx) ble godkjent i EU i juli 2025 for voksne med ikke-resektabel eller metastasert, veldifferensiert pankreatisk og ekstrapankreatisk NET med progresjon etter minst én tidligere systemisk behandling i tillegg til somatostatinanalog. Refusjonsstatus og eventuell anbefaling fra det svenske NT-rådet skal kontrolleres før bruk.

Cytostatika ved veldifferensiert NET

Cytostatika brukes først og fremst ved høy tumorbyrde, rask progresjon, NET G3 eller behov for tumorkrymping. Gastrointestinale NET, særlig ileale NET G1 og G2, er mindre cytostatikafølsomme enn pankreatiske NET.

Kapecitabin og temozolomid har sterkest dokumentasjon ved pankreatisk NET. I den randomiserte E2211-studien økte kombinasjonen median progresjonsfri overlevelse fra 14,4 til 22,7 måneder sammenliknet med temozolomid alene [18]. Regimet kan vurderes ved NET G3 eller visse aggressive gastrointestinale NET, men ekstrapoleringen er usikker. Oksaliplatinbaserte regimer kan brukes i utvalgte høygradige eller raskt progredierende tilfeller.

Nevroendokrint karsinom

Lokalisert gastrointestinal NEC bør vurderes for multimodal behandling. Kirurgi kan inngå ved resektabel sykdom, men risikoen for systemisk tilbakefall er høy, og perioperativ platinabasert cytostatikabehandling bør diskuteres. Definitiv kjemoradioterapi kan være egnet ved esofageal, anal eller rektal primærsvulst.

Metastasert NEC behandles raskt med cisplatin eller karboplatin pluss etoposid. Alternativet cisplatin pluss irinotekan kan vurderes. Rapporterte responsrater ligger omkring 30 til 50 prosent, men responsvarigheten er vanligvis kort [1]. Ved progresjon finnes ingen entydig standard. FOLFIRI, FOLFOX eller temozolomidbasert behandling kan vurderes avhengig av tidligere behandling, lokalisasjon, Ki-67 og allmenntilstand.

Molekylær profilering bør vurderes ved behandlingsrefraktær sykdom. Immunterapi er ikke rutinebehandling for uselektert gastrointestinal NEC, men kan være relevant ved mikrosatellittinstabilitet, mismatch repair-defekt eller høy tumormutasjonsbyrde.

Symptombehandling ved karsinoidsyndrom

Telotristatetyl hemmer den perifere serotoninsyntesen og brukes som tillegg ved diaré som vedvarer til tross for adekvat somatostatinanalog. I TELECAST ga 250 mg tre ganger daglig en median reduksjon av 5-HIAA på 54 prosent sammenliknet med placebo og varig redusert avføringsfrekvens hos 40 prosent [19]. Forstoppelse, magesmerter, stigning i leverenzymer og nedstemthet skal følges.

Ved karsinoid hjertesykdom brukes diuretika for symptomlindring, men for kraftig diurese kan redusere fyllingen av høyre ventrikkel. Klaffekirurgi er den eneste definitive behandlingen ved avansert klaffesykdom. Biologisk klaffeprotese foretrekkes ofte. Tidspunktet skal avgjøres i fellesskap av NET-spesialist, kardiolog, thoraxkirurg og anestesiolog [8].

Legemiddeldoser

Cytostatikadoser skal alltid tilpasses nyre- og leverfunksjon, benmargsreserve, komorbiditet og lokalt behandlingsprogram.

Oppfølging og prognose

Oppfølgingen skal tilpasses tilbakefallsrisikoen og muligheten for å behandle et oppdaget tilbakefall. Klinisk vurdering bør omfatte tumorrelaterte symptomer, hormonelle symptomer, ernæring, behandlingsbivirkninger og tegn på hjertesykdom.

Etter komplett reseksjon av gastrointestinal NET brukes vanligvis CT eller MR:

• NET G1 med lav risiko: hver 6. til 12. måned initialt, deretter sjeldnere.
• NET G2 eller nodepositiv sykdom: hver 6. måned de første årene, deretter årlig.
• NET G3: hver 3. til 6. måned.
• NEC: hver 2. til 3. måned de første 2 til 3 årene, deretter hver 6. til 12. måned.

Sent tilbakefall forekommer ved veldifferensiert NET. Oppfølging i minst 10 år er derfor ofte berettiget etter reseksjon av duodenal, tynntarms-, kolon- eller høyrisiko rektal NET [20]. Små radikalt reseserte appendiks-NET under 1 cm krever vanligvis ingen tumorspesifikk oppfølging. Ved radikalt resesert rektal NET G1 under 10 mm uten karinvasjon kan oppfølgingen ofte avsluttes etter sikker R0-reseksjon.

Type 1 gastrisk NET har lav metastaserisiko men høy lokal residivfrekvens. Gastroskopi utføres vanligvis med 1 til 2 års intervall og tettere ved større, multiple eller tilbakevendende lesjoner [9].

Ved metastasert sykdom utføres CT eller MR vanligvis hver 3. til 6. måned. Tettere intervall brukes ved NET G3, NEC, nyoppstartet behandling eller raskt forløp. Samme radiologiske metode og protokoll bør brukes ved seriesammenlikninger. Somatostatinreseptor-PET skal ikke rutinemessig gjentas ved hver kontroll, men når resultatet kan påvirke behandlingsvalg eller når anatomisk bildediagnostikk er vanskelig å tolke.

Prognosen er svært god etter radikal reseksjon av liten gastrisk type 1-NET, appendiks-NET og rektal NET G1. Tynntarms-NET har ofte et langtrukkent forløp også ved metastasering, men mesenterial fibrose, levermetastasebyrde og karsinoid hjertesykdom påvirker morbiditet og overlevelse. NET G3 har dårligere prognose enn NET G1 og G2, men klart bedre prognose enn NEC. I retrospektive serier har medianoverlevelsen vært omkring 41 til 99 måneder for NET G3 og 11 til 17 måneder for NEC [2]. Forskjellen gjør korrekt patologisk klassifikasjon avgjørende.

Kilder

1. Pellat A, Cottereau AS, Terris B et al. Neuroendocrine Carcinomas of the Digestive Tract: What Is New? Cancers 2021. PMID: 34359666
2. Pellat A, Coriat R. Well Differentiated Grade 3 Neuroendocrine Tumors of the Digestive Tract: A Narrative Review. Journal of Clinical Medicine 2020. PMID: 32492939
3. Koffas A, Giakoustidis A, Papaefthymiou A et al. Diagnostic work-up and advancement in the diagnosis of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms. Frontiers in Surgery 2023. PMID: 36950054
4. Hope TA, Bergsland EK, Bozkurt MF et al. Appropriate Use Criteria for Somatostatin Receptor PET Imaging in Neuroendocrine Tumors. Journal of Nuclear Medicine 2018. PMID: 29025982
5. Mohamed A, Wu S, Hamid M et al. Management of Appendix Neuroendocrine Neoplasms: Insights on the Current Guidelines. Cancers 2023. PMID: 36612291
6. Zhang XB, Fan YB, Jing R et al. Gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms: current development, challenges, and clinical perspectives. Military Medical Research 2024. PMID: 38835066
7. Lamarca A, Bartsch DK, Caplin M et al. European Neuroendocrine Tumor Society 2024 guidance paper for the management of well-differentiated small intestine neuroendocrine tumours. Journal of Neuroendocrinology 2024. PMID: 38977327
8. Das S, Stockton SS, Hassan SA. Carcinoid Heart Disease Management: A Multi-Disciplinary Collaboration. The Oncologist 2023. PMID: 37209415
9. Sok C, Ajay PS, Tsagkalidis V et al. Management of Gastric Neuroendocrine Tumors: A Review. Annals of Surgical Oncology 2024. PMID: 38062290
10. Panzuto F, Ramage J, Pritchard DM et al. European Neuroendocrine Tumor Society 2023 guidance paper for gastroduodenal neuroendocrine tumours G1-G3. Journal of Neuroendocrinology 2023. PMID: 37401795
11. Rinke A, Ambrosini V, Dromain C et al. European Neuroendocrine Tumor Society 2023 guidance paper for colorectal neuroendocrine tumours. Journal of Neuroendocrinology 2023. PMID: 37345509
12. Rinke A, Müller HH, Schade-Brittinger C et al. Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in metastatic neuroendocrine midgut tumors. Journal of Clinical Oncology 2009. PMID: 19704057
13. Caplin ME, Pavel M, Ćwikła JB et al. Lanreotide in metastatic enteropancreatic neuroendocrine tumors. New England Journal of Medicine 2014. PMID: 25014687
14. Strosberg J, El-Haddad G, Wolin E et al. Phase 3 Trial of Lutetium-177-Dotatate for Midgut Neuroendocrine Tumors. New England Journal of Medicine 2017. PMID: 28076709
15. Yao JC, Fazio N, Singh S et al. Everolimus for the treatment of advanced, non-functional neuroendocrine tumours of the lung or gastrointestinal tract. Lancet 2016. PMID: 26703889
16. Raymond E, Dahan L, Raoul JL et al. Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors. New England Journal of Medicine 2011. PMID: 21306237
17. Chan JA, Geyer S, Zemla T et al. Phase 3 Trial of Cabozantinib to Treat Advanced Neuroendocrine Tumors. New England Journal of Medicine 2025. PMID: 39282913
18. Kunz PL, Graham NT, Catalano PJ et al. Randomized Study of Temozolomide or Temozolomide and Capecitabine in Patients With Advanced Pancreatic Neuroendocrine Tumors. Journal of Clinical Oncology 2023. PMID: 36260828
19. Pavel M, Gross DJ, Benavent M et al. Telotristat ethyl in carcinoid syndrome: safety and efficacy in the TELECAST phase 3 trial. Endocrine-Related Cancer 2018. PMID: 29330194
20. Singh S, Moody L, Chan DL et al. Follow-up Recommendations for Completely Resected Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors. JAMA Oncology 2018. PMID: 30054622