Erytropoietisk protoporfyri (EPP og XLEPP): diagnostikk og behandling

Sammendrag

Erytropoietisk protoporfyri (EPP) og X-bundet erytropoietisk protoporfyri (XLEPP, også kalt XLP) er arvelige forstyrrelser i erytroid hemsyntese. Begge fører til akkumulering av protoporfyrin IX og gir vanligvis fra tidlig barndom sterk, brennende smerte i lyseksponert hud. Smerten starter ofte innen minutter, kan være uforholdsmessig sterk sammenlignet med hudfunnene og ledsages sjelden av blemmer. Synlig lys, også gjennom vindusglass, er den viktigste utløsende faktoren. Diagnosen bekreftes gjennom kraftig forhøyet erytrocyttprotoporfyrin, der metallfritt protoporfyrin skal måles separat fra sinkprotoporfyrin. Totalt erytrocyttprotoporfyrin mer enn tre ganger laboratoriets øvre referansegrense, med overveiende metallfritt protoporfyrin, stemmer med protoporfyri. Genetisk analyse av FECH og ALAS2 skiller EPP fra XLEPP og bør utføres etter biokjemisk bekreftelse [1,2].

Håndteringen skal skje sammen med porfyrisenter og omfatter lysbeskyttelse, afamelanotid for egnede voksne, årlig kontroll av leverstatus, hematologisk status, jernstatus og 25-OH-vitamin D samt vurdering av gallesteinssykdom og skjelettkomplikasjoner. Jernbehandling er forskjellig mellom tilstandene. Ved EPP kan jern øke protoporfyrinproduksjonen og forverre fotosensitivitet eller leverpåvirkning. Behandling bør derfor begrenses til tydelig, klinisk relevant jernmangel og følges tett. Ved XLEPP kan jern derimot redusere protoporfyrinnivået og er indisert ved jernmangel. Nyoppstått ikterus, magesmerter, raskt økende fotosensitivitet eller stigende protoporfyrin skal føre til akutt vurdering ved senter med porfyri- og leverkompetanse. Progredierende protoporfyrisk leversykdom kan kreve erytrocyttutskiftning, plasmautskiftning, levertransplantasjon og deretter hematopoietisk stamcelletransplantasjon [2].

Bakgrunn og epidemiologi

EPP og XLEPP er klinisk svært like, men genetisk og metabolsk forskjellige. EPP forårsakes av nedsatt aktivitet av ferrokelatase, det siste enzymet i hemsyntesen. XLEPP forårsakes av økt aktivitet i erytroidspesifikt 5-aminolevulinatsyntase 2 (ALAS2), det første og hastighetsbegrensende enzymet i den erytroide hemsyntesen. I begge tilfeller overstiger produksjonen av protoporfyrin IX evnen til å omdanne det til hem [3].

Rapportert prevalens varierer mellom omtrent 1 per 75 000 og 1 per 200 000, men genetiske beregninger antyder at tilstandene kan være betydelig vanligere enn antallet diagnostiserte tilfeller viser [1,4]. I en svensk kohort var prevalensen omkring 1 per 180 000. Symptomene startet oftest i løpet av det første leveåret, mens gjennomsnittsalderen ved diagnose var 22 år [5]. Diagnostisk forsinkelse på mer enn et tiår er vanlig, først og fremst fordi barnet kan ha uttalt smerte uten tydelige hudforandringer.

Mer enn 90 prosent av pasienter med protoporfyri har FECH-relatert EPP. XLEPP utgjør omtrent 2 til 10 prosent, med geografiske forskjeller. Enkelte familier har protoporfyri forårsaket av en patogen variant i CLPX [2,3].

Genetikk

Den vanligste genetiske konstellasjonen ved EPP er en patogen funksjonsnedsettende FECH-variant på det ene allelet og lavuttrykksvarianten FECH c.315-48T>C på det andre. Kombinasjonen reduserer ferrokelataseaktiviteten til omkring 30 prosent av det normale. Lavuttrykksallelet forekommer hos cirka 5 til 10 prosent av personer med europeisk bakgrunn, men er vanligere i visse asiatiske populasjoner. Homozygoti for bare lavuttrykksvarianten forårsaker normalt ikke EPP [2,3].

En mindre gruppe har to patogene FECH-varianter. Disse pasientene kan ha svært lav restaktivitet, palmar keratodermi og muligens høyere risiko for alvorlig leversykdom. FECH-relatert EPP beskrives derfor best som en tilstand med kompleks autosomal recessiv arvegang, selv om familiemønsteret iblant kan likne dominant arv.

XLEPP forårsakes av funksjonsøkende varianter i ekson 11 av ALAS2. Tilstanden er X-bundet. Menn med en sykdomsforårsakende variant er som regel affisert. Hos heterozygote kvinner varierer penetrans og alvorlighetsgrad avhengig av X-kromosominaktivering. En kvinne kan være asymptomatisk, ha bare biokjemisk avvik eller være like alvorlig syk som en mann [1,3].

Nyoppstått protoporfyri i voksen alder er uvanlig. Ved debut etter cirka 40 års alder skal ervervet protoporfyri vurderes, særlig ved myelodysplastisk syndrom eller myeloproliferativ neoplasi med en somatisk forandring som påvirker FECH [2,4].

Patofysiologi

Ferrokelatase katalyserer innbyggingen av toverdig jern i protoporfyrin IX og danner hem. Ved EPP begrenser ferrokelatasemangelen reaksjonen, slik at hovedsakelig metallfritt protoporfyrin akkumuleres. Ved XLEPP driver den økte ALAS2-aktiviteten et overskudd gjennom hele hemsyntesen. Ferrokelataseaktiviteten er normal, men jerntilgangen blir relativt begrensende, noe som medfører akkumulering av både metallfritt protoporfyrin og sinkprotoporfyrin [2,3].

Overskuddet dannes hovedsakelig i benmargens erytroide celler. Protoporfyrin transporteres i erytrocytter og lekker til plasma, der det blant annet bindes til albumin. I hudens overfladiske kar absorberer protoporfyrin hovedsakelig blåfiolett synlig lys, med et absorpsjonsmaksimum omkring 409 nm og mindre absorpsjonsbånd ved lengre bølgelengder. Eksitert protoporfyrin overfører energi til oksygen, noe som genererer reaktive oksygenforbindelser. Endotelskade, komplementaktivering og lokal inflammasjon gir den karakteristiske sterke smerten og hevelsen [6].

Protoporfyrin er lipofilt og utskilles ikke via nyrene. Elimineringen skjer gjennom leveren og gallen. Høye konsentrasjoner kan krystallisere i hepatocytter, gallekanalikuli og galleveier. Kolestase reduserer utskillelsen, noe som ytterligere hever protoporfyrinnivåene og skaper en selvforsterkende prosess. Hypersplenisme og forkortet erytrocyttoverlevelse kan samtidig stimulere erytropoesen og øke produksjonen ytterligere [2].

Klinisk bilde

Akutt fototoksisitet

Symptomene starter vanligvis i løpet av de første leveårene. Små barn kan reagere med skriking, irritabilitet, motvilje mot å være ute eller forsøk på å kjøle ned hender og ansikt. Eldre barn og voksne beskriver stikking, kløe, svie eller brennende følelse som prodromalsymptomer. Fortsatt eksponering fører til intens, dyp og ofte vanskelig beskrivbar smerte.

Typiske kjennetegn er:

• debut innen minutter til omkring en time etter lyseksponering
• lokalisasjon til ansikt, ører, håndrygger, underarmer og fotrygger
• sterk smerte til tross for diskrete eller helt fraværende initiale hudfunn
• senere erytem, ødem, petekkier, sårskorper eller purpura
• sjelden vesikler eller bullae
• vedvarende smerte i timer til flere dager
• økt følsomhet i dagene etter en reaksjon, såkalt priming

De fleste får symptomer innen 30 minutters direkte sollys, men toleransen varierer fra noen minutter til flere timer. Vind, kulde og varme kan påvirke symptomopplevelsen. Synlig lys passerer gjennom skyer og vanlig vindusglass, og besvær kan derfor oppstå i bil, kollektivtransport, skole eller arbeidsmiljø [2,3].

Vanlige solbeskyttelsesmidler beskytter hovedsakelig mot UV-stråling og er derfor utilstrekkelige ved EPP og XLEPP. En diagnostisk ledetråd er at barnet reagerer på dagslys uten nødvendigvis å bli vanlig solbrent.

Kroniske hudforandringer

Gjentatte reaksjoner kan gi voksaktig fortykkelse, lichenifisering og overfladiske lineære arr, særlig over knokene og neseryggen. Radiære furer rundt munnen kan utvikles. Uttalt hypertrikose, milier og skjør hud er derimot mer typisk for porfyria cutanea tarda og andre blemmedannende porfyrier. Palmar keratodermi bør vekke mistanke om EPP med to patogene FECH-varianter [4].

Sykdomsbyrde

Pasientene utvikler ofte en innlært unngåelsesatferd lenge før diagnosen. Utdanning, yrkesvalg, sosiale aktiviteter, fysisk aktivitet og reiser kan påvirkes sterkt. I en svensk studie ble det rapportert betydelig påvirkning på livskvaliteten og svært sen diagnostikk [5]. Objektive lysmålinger viser at ubehandlede pasienter eksponeres betydelig mindre for dagslys enn friske kontrollpersoner [7].

Hematologiske manifestasjoner

Mild mikrocytær og hypokrom anemi forekommer hos cirka 30 til 60 prosent. Lav ferritin og lav transferrinmetning er vanlig, men mekanismen er kompleks og forskjellig mellom EPP og XLEPP. Hepcidin er ikke uforholdsmessig forhøyet i forhold til jernstatus, og den perorale jernabsorpsjonen kan være bevart [8]. En studie av 67 pasienter med EPP talte for at i hvert fall noen har absolutt jernmangel snarere enn en ren inflammatorisk anemi [9].

Hepatobiliær sykdom

Protoporfyrinrike gallesteiner forekommer hos opptil 20 til 25 prosent. Gallesteinssykdom kan debutere i ung alder. Mild eller moderat leverpåvirkning med forhøyede transaminaser forekommer hos et mindretall, mens cirka 2 til 5 prosent utvikler alvorlig kolestatisk leversykdom [2,3].

Varselsymptomer er:

• nyoppstått ikterus eller kløe
• mørk urin på grunn av sekundær kolestase, selv om protoporfyrin i seg selv ikke utskilles i urin
• smerte under høyre kostalbue
• kvalme, oppkast eller raskt økende tretthet
• raskt forverret lystoleranse
• stigende erytrocytt- eller plasmaprotoporfyrin
• splenomegali, cytopenier eller tegn på portal hypertensjon
• ascites, encefalopati eller koagulopati

Avansert sykdom kan kompliseres av en motorisk aksonal nevropati med proksimal svakhet, svelgevansker og respirasjonssvikt.

Vitamin D og skjelett

Livslang lysunngåelse medfører stor risiko for D-vitaminmangel. I den svenske kohorten hadde 84 prosent utilstrekkelige D-vitaminnivåer [5]. I en nederlandsk studie hadde 36 prosent osteopeni og 23 prosent osteoporose, sammenlignet med forventede 15 henholdsvis 1 prosent i referansepopulasjonen. Halvparten hadde 25-OH-vitamin D under 50 nmol/L [10]. En mindre studie fant også lave D-vitaminnivåer og nedsatt bentetthet allerede hos yngre voksne [11].

Utredning og diagnostikk

Når diagnosen skal mistenkes

Protoporfyri skal vurderes hos barn eller voksne med raskt innsettende smerte, svie eller hevelse i lyseksponert hud, særlig når synlige hudforandringer er diskrete og blemmer mangler. Spør spesifikt om:

• symptomer etter kort dagslyseksponering
• besvær gjennom bil- eller vindusglass
• debut i småbarnsårene
• nedkjøling av hender eller ansikt etter eksponering
• fravær fra skole eller arbeid i solrikt vær
• liknende symptomer hos slektninger
• gallestein, leverpåvirkning eller uforklart mikrocytose
• debut i voksen alder og samtidig hematologisk sykdom

Biokjemisk diagnostikk

Førstevalgsanalysen er totalt erytrocyttprotoporfyrin med separat bestemmelse av metallfritt protoporfyrin og sinkprotoporfyrin. Prøven skal analyseres av et laboratorium med erfaring i porfyridiagnostikk. Hematofluorometri skal ikke brukes som eneste metode, fordi den kan gi misvisende eller falskt normale resultater [1].

Prøven skal beskyttes mot lys, for eksempel med aluminiumsfolie, fordi fotobleking kan senke den målte konsentrasjonen. Prøvetakingsanvisninger skal innhentes fra det mottakende spesiallaboratoriet.

En mindre stigning, særlig hvis den hovedsakelig utgjøres av sinkprotoporfyrin og er under tre ganger øvre referansegrense, er ikke typisk for protoporfyri. Vurder jernmangel, blyeksponering, inflammatorisk anemi, hemolyse eller annen forstyrrelse i erytropoesen [1].

Plasmafluorescens kan brukes som støtte eller for å skille fra andre kutane porfyrier. Hudbiopsi er ikke nødvendig for diagnosen.

flowchart TD
A["Smerte eller svie i<br>lyseksponert hud"] --> B["Rekvirer erytrocyttprotoporfyrin<br>med fraksjonering"]
B --> C["Totalt erytrocyttprotoporfyrin mer enn<br>3 ganger øvre referansegrense,<br>overveiende metallfritt"]
C -->|"Ja"| D["Biokjemisk bekreftet<br>protoporfyri"]
C -->|"Nei"| E["Utred jernmangel, bly,<br>annen fotodermatose eller porfyri"]
D --> F["Genetisk analyse av<br>FECH og ALAS2"]
F -->|"FECH-funn"| G["EPP"]
F -->|"ALAS2-funn"| H["XLEPP"]
F -->|"Ingen funn"| I["Spesialistvurdering og<br>utvidet genetisk analyse"]
G --> J["Kartlegg lever, hematologi,<br>jern og vitamin D"]
H --> J

Genetisk diagnostikk og familieutredning

Etter biokjemisk bekreftelse analyseres FECH og ALAS2. Hvis bare én FECH-variant identifiseres, kan analyse av delesjoner, duplikasjoner, lavuttrykksallelet og andre vanskelig detekterbare varianter være nødvendig. Cirka 4 prosent av biokjemisk sikre tilfeller mangler identifisert sykdomsforårsakende variant med rutinemetoder [1].

Genetisk analyse uten forutgående biokjemisk diagnostikk anbefales ikke som primær screening, fordi varianter med uklar klinisk betydning kan feiltolkes. Biokjemisk testing og rettet genetisk veiledning skal tilbys førstegradsslektninger etter individuell vurdering. Arverisikoen ved EPP kan ikke beregnes som bare 25 eller 50 prosent, fordi det vanlige lavuttrykksallelet påvirker om sykdommen kommer til uttrykk.

Baselineutredning etter diagnose

Følgende bør dokumenteres:

• symptomdebut, lystoleranse, frekvens og varighet av fototoksiske reaksjoner
• hudstatus og eventuelle kroniske forandringer
• hematologisk status inkludert MCV, samt retikulocytter ved behov
• ferritin, transferrinmetning og CRP
• ALAT, ASAT, ALP, GT, bilirubin, albumin og INR
• totalt og fraksjonert erytrocyttprotoporfyrin
• 25-OH-vitamin D, kalsium og ved behov PTH
• alkohol, legemidler, risikofaktorer for viral hepatitt og metabolsk leversykdom
• gallesteinssymptomer og arv for protoporfyrisk leversykdom
• livskvalitet, skole- eller arbeidstilpasning og psykisk velvære

Ultralyd av lever og galleveier er indisert ved avvikende leverstatus eller gallesteinssymptomer. En nyere europeisk ekspertoversikt foreslår også en baselineultralyd, mens den amerikanske konsensusretningslinjen ikke anbefaler rutinemessig ultralydscreening hos helt asymptomatiske pasienter med normal leverstatus [1,2]. I svensk praksis bør omfanget individualiseres sammen med porfyrisenter. Elastografi kan brukes ved mistanke om fibrose, men metoden er ikke spesifikt validert for EPP eller XLEPP.

Leverbiopsi skal ikke gjøres rutinemessig. Den kan vurderes når annen leversykdom må utelukkes, eller når graden av protoporfyrisk leverskade påvirker transplantasjonsplanleggingen.

Differensialdiagnoser

EPP og XLEPP forårsaker ikke akutte porfyrianfall av den typen som ses ved akutt intermitterende porfyri. De vanlige legemiddelrestriksjonene for akutte hepatiske porfyrier gjelder derfor ikke generelt ved EPP eller XLEPP [1].

Behandling

Organisering og pasientopplæring

Pasienten bør følges i samarbeid mellom porfyrisenter, dermatolog og ved behov hematolog, hepatolog, barnelege, klinisk genetiker og transplantasjonssenter. Pasienten bør få et medisinsk informasjonskort som beskriver behovet for beskyttelse mot synlig lys og særskilte tiltak ved lengre operasjoner.

Skole og arbeidsgiver kan trenge skriftlig informasjon om tilgang til skygge, mulighet for å arbeide innendørs, tilpasset belysning, fleksible tider og beskyttelse under transport.

Lysbeskyttelse

Førstevalgstiltak er:

• tett vevde, ugjennomsiktige klær med lange ermer og ben
• hansker, bredbremmet hatt og tildekkede sko
• skygge og planlegging av utendørsaktivitet
• lysfilter på bil-, skole- og arbeidsplassvinduer
• innendørsbelysning med lav andel blått lys ved uttalte innendørssymptomer
• bredspektrete preparater med synlig pigment, for eksempel jernoksider, eller uorganiske filtre med titandioksid eller sinkoksid som supplement

Vanlige transparente UV-solbeskyttelsesmidler gir ikke tilstrekkelig beskyttelse mot synlig lys. En systematisk oversikt fant støtte for en viss effekt av uorganiske, dekkende solbeskyttelsesmidler, men ikke av vanlige organiske UV-filtre [12].

Gradvis lysherding med smalbånds-UVB i lav dose kan vurderes før vår og sommer når afamelanotid ikke er tilgjengelig. Dokumentasjonen bygger hovedsakelig på små ukontrollerte serier. Behandlingen skal gis ved fotodermatologisk enhet, fordi vanlig UVB-brannskade og langsiktige risikoer må veies mot mulig nytte [12,13].

Akutt fototoksisk reaksjon

Pasienten skal umiddelbart avbryte lyseksponeringen og beskytte huden i de påfølgende dagene. Kjøling med våte håndklær, kaldt vann, vifte eller kjølepakning kan gi en viss lindring, men effekten varierer. Kjølepakninger skal ikke legges direkte mot huden.

Det finnes ingen etablerte effektive analgetika. Paracetamol, NSAID, opioider, antihistaminer og kortikosteroider har ikke vist sikker effekt på den typiske smerten [1,2]. Vanlig analgesi kan likevel forsøkes individuelt, særlig hvis det samtidig foreligger vevsskade, men opptrapping av opioider bør unngås når objektiv effekt mangler. Uttalt ødem, nekrose, allmennpåvirkning eller mistanke om leversvikt krever akutt sykehusvurdering.

Afamelanotid

Afamelanotid er en langtidsvirkende analog til alfa-melanocyttstimulerende hormon. Den aktiverer melanokortin-1-reseptoren, øker eumelanindannelsen og har antioksidative og antiinflammatoriske effekter. Det er den eneste etablerte spesifikke behandlingen for å forebygge fototoksisitet hos voksne med EPP [1,2].

I to randomiserte studier økte afamelanotid den smertefrie tiden i direkte sollys. I den amerikanske studien var medianen etter seks måneder 69,4 timer med afamelanotid og 40,8 timer med placebo. I den europeiske studien var de tilsvarende kumulative tidene etter ni måneder 6,0 henholdsvis 0,8 timer. Antallet fototoksiske reaksjoner var også lavere, og livskvaliteten ble bedre [14].

Langtidsobservasjon av 115 pasienter som fikk til sammen 1 023 implantater i opptil åtte år viste vedvarende bedring av livskvaliteten og hovedsakelig milde bivirkninger [15]. En senere registerstudie av 200 behandlede pasienter viste at 91 prosent fortsatte behandlingen og at sikkerhetsprofilen var forenlig med tidligere studier, men studien var observasjonell og industrifinansiert [16].

Vanlige bivirkninger av afamelanotid er hyperpigmentering, kvalme, hodepine og lokal reaksjon ved implantatet. Regelmessig helkroppsundersøkelse av huden, i konsensusretningslinjen hver sjette måned, anbefales under behandling [1]. Afamelanotid er kontraindisert ved alvorlig leversykdom, nedsatt leverfunksjon og nedsatt nyrefunksjon, noe som er særlig relevant ved protoporfyrisk leverpåvirkning. Behandlingen anbefales ikke til pasienter over 70 år. Afamelanotid skal ikke brukes under graviditet eller amming, og fertile kvinner skal bruke effektiv prevensjon under behandlingen og i tre måneder etterpå (preparatomtalen for Scenesse).

Europeisk godkjenning innebærer ikke automatisk at behandlingen er tilgjengelig eller refundert i Sverige. Indikasjon, tilgang og oppfølging må kontrolleres med svensk porfyrisenter.

Behandlinger uten tilstrekkelig dokumentasjon

Betakaroten, N-acetylcystein, cystein, vitamin C, omega-3-fettsyrer, sink, pyridoksin, antihistaminer og andre antioksidanter er studert med inkonsistente eller negative resultater. De anbefales ikke som rutinebehandling [1,12].

Tre barn ble bedre i en liten retrospektiv kasusserie med cimetidin [17]. Resultatet er ikke bekreftet i kontrollerte studier, den foreslåtte mekanismen er usikker og behandlingen anbefales ikke rutinemessig.

Dersimelagon er en peroral melanokortin-1-reseptoragonist. I en randomisert fase 2-studie med 102 voksne økte tiden til første prodromalsymptom med i gjennomsnitt 53,8 minutter ved 100 mg og 62,5 minutter ved 300 mg sammenlignet med placebo. Kvalme, fregner, hodepine og hyperpigmentering var vanlig [18]. Behandlingen er ikke etablert standard, og senere utviklingsresultater må vurderes før klinisk bruk.

Jernmangel og anemi

Jernbehandling skal ikke startes bare på grunn av mikrocytose. Vurder symptomer, hemoglobin, ferritin, transferrinmetning, CRP og typen protoporfyri.

EPP

Ved mild asymptomatisk anemi eller bare lav ferritin er ekspektans ofte rimelig. Konsensusretningslinjen angir at oral jernbehandling kan vurderes ved symptomgivende jernmangel, eller ved hemoglobin under 100 g/L sammen med ferritin under 10 mikrogram/L. Målet angis der som ferritin 50 til 100 mikrogram/L, men behandlingen må individualiseres [1].

En systematisk oversikt med en egen behandlingsserie av ti pasienter med jernmangel viste at erytrocyttprotoporfyrin steg hos sju etter to måneders jernbehandling. Ferritin steg, hemoglobin ble bedre hos fire av fem anemiske pasienter, og ALAT steg lett og forbigående [19]. Kontroller derfor hemoglobin, ferritin, transferrinmetning, erytrocyttprotoporfyrin, fotosensitivitet og leverstatus etter oppstart. Avbryt eller vurder behandlingen på nytt ved tydelig stigende protoporfyrin, forverret lystoleranse eller leverpåvirkning.

XLEPP

Ved XLEPP er ferrokelataseaktiviteten bevart, og jerntilførsel kan muliggjøre økt omdanning av protoporfyrin til hem. Jernmangel skal derfor behandles, med oppfølging av hematologisk status, jernstatus, protoporfyrin og leverstatus. Intravenøst jern kan vurderes ved malabsorpsjon eller intoleranse, men bør gis etter spesialistvurdering [2].

Vitamin D og skjelett

25-OH-vitamin D skal kontrolleres regelmessig, vanligvis årlig, og mangel behandles etter gjeldende svenske anbefalinger. Sikre tilstrekkelig kalsiuminntak og oppmuntre til vektbærende fysisk aktivitet i lysbeskyttet miljø. DXA bør vurderes hos voksne, særlig ved langvarig D-vitaminmangel, fraktur, lav kroppsvekt, annen osteoporoserisiko eller uttalt unngåelse av utendørsaktivitet [2,10].

Leversykdom

Alle pasienter bør unngå risikofylt alkoholbruk og vaksineres mot hepatitt A og B hvis immunitet mangler. Andre årsaker til leverpåvirkning, som viral hepatitt, metabolsk dysfunksjonsassosiert steatotisk leversykdom (MASLD), autoimmun leversykdom, gallveisobstruksjon og legemiddeltoksisitet, skal utredes aktivt.

Ved mild stabil leverpåvirkning anbefales tettere kontroll, ofte hver sjette til tolvte måned, med leverstatus, syntesemarkører, protoporfyrin, ultralyd og ved behov elastografi [2]. Ursodeoksykolsyre og kolestyramin har vært brukt, men dokumentasjonen består hovedsakelig av kasusrapporter og små serier. De skal ikke forsinke henvisning til transplantasjonssenter ved progressiv kolestase.

Akutt progressiv protoporfyrisk leversykdom er et spesialisttilfelle. Behandlingsalternativer for å redusere sirkulerende eller nydannet protoporfyrin er blant annet:

• erytrocyttutskiftning
• plasmautskiftning
• erytrocyttransfusjon for å dempe erytropoesen
• i visse tilfeller ekstrakorporeal albumindialyse
• levertransplantasjon ved irreversibel leversvikt
• hematopoietisk stamcelletransplantasjon for å eliminere den erytroide protoporfyrinproduksjonen

Levertransplantasjon kan være livreddende ved terminal leversvikt, men helbreder ikke grunnsykdommen. I en europeisk serie av 31 pasienter var overlevelsen 77 prosent etter ett år og 66 prosent etter fem og ti år. Protoporfyrisk sykdom kom tilbake i transplantatet hos 69 prosent [20]. Sekvensiell stamcelletransplantasjon bør derfor vurderes ved et høyspesialisert senter. Transplantasjonsstrategien er forbundet med betydelig risiko og brukes ikke ved ukomplisert hudsykdom [21].

Kirurgi og anestesi

Kortere inngrep og endoskopi krever vanligvis ingen særskilte lysfiltre hos pasienter uten uttalt leverpåvirkning. Ved langvarig kirurgi, særlig levertransplantasjon og ved svært høye protoporfyrinnivåer, skal operasjonslamper utstyres med filtre som reduserer transmisjonen omkring 340 til 470 nm. Ubeskyttet operasjonslys har forårsaket alvorlige brannskader i hud og indre organer [20,21].

Det finnes ingen særskilte anestesilegemidler som er kontraindisert bare på grunn av EPP eller XLEPP. Restriksjonene for porfyrinogene legemidler ved akutte hepatiske porfyrier skal ikke ukritisk overføres til disse pasientene [1].

Graviditet

Graviditet ser ikke ut til å medføre økt risiko for ugunstig maternelt eller fetalt utfall. I en svensk serie med 32 fødsler ble fotosensitiviteten bedre i 53 prosent av graviditetene, og det ble ikke sett tydelige sykdomsrelaterte graviditetskomplikasjoner [22]. Vanlig svangerskapsomsorg er tilstrekkelig hvis leverstatus er stabil. Afamelanotid skal ifølge preparatomtalen ikke brukes under graviditet eller amming.

Oppfølging og prognose

EPP og XLEPP er livslange tilstander. Hudmanifestasjonene påvirker først og fremst livskvalitet, funksjonsevne og sosial deltakelse. Prognosen avgjøres medisinsk hovedsakelig av risikoen for protoporfyrisk leversykdom. Høyt protoporfyrinnivå, XLEPP, to patogene FECH-varianter, familiehistorie med leversvikt og samtidig leverbelastning begrunner særskilt årvåkenhet, men ikke noe enkelt funn forutsier progresjon sikkert [2].

Rutineoppfølging

Pasienten skal oppsøke akutt hjelp ved ikterus, raskt økende magesmerter, oppkast, nyoppstått muskelsvakhet, encefalopati eller markant forverret lysfølsomhet. Et raskt stigende protoporfyrinnivå i kombinasjon med kolestase skal betraktes som et potensielt forstadium til fulminant leversvikt.

Tidlig diagnose, adekvat lysbeskyttelse og tilgang til spesifikk behandling kan sterkt forbedre pasientens hverdag. Afamelanotid har i kontrollerte studier og langtidsobservasjoner økt lyseksponeringen og forbedret livskvaliteten [14-16]. Noen sikker forebyggende effekt mot protoporfyrisk leversykdom er derimot ikke fastslått. Livslang multisystemoppfølging er derfor nødvendig også når hudsymptomene er godt kontrollert.

Kilder

1. Dickey AK et al. Evidence-based consensus guidelines for the diagnosis and management of erythropoietic protoporphyria and X-linked protoporphyria. Journal of the American Academy of Dermatology 2023. PMID: 36041558
2. Minder AE et al. Erythropoietic protoporphyrias: Pathogenesis, diagnosis and management. Liver International 2025. PMID: 39011756
3. Balwani M. Erythropoietic Protoporphyria and X-Linked Protoporphyria: pathophysiology, genetics, clinical manifestations, and management. Molecular Genetics and Metabolism 2019. PMID: 30704898
4. Lecha M et al. Erythropoietic protoporphyria. Orphanet Journal of Rare Diseases 2009. PMID: 19744342
5. Wahlin S et al. Erythropoietic protoporphyria in Sweden: demographic, clinical, biochemical and genetic characteristics. Journal of Internal Medicine 2011. PMID: 20412370
6. Hussain Z et al. Protoporphyrin IX-induced phototoxicity: Mechanisms and therapeutics. Pharmacology & Therapeutics 2023. PMID: 37392940
7. Wensink D et al. Objective light exposure measurements and circadian rhythm in patients with erythropoietic protoporphyria: A case-control study. Molecular Genetics and Metabolism 2022. PMID: 35034844
8. Bossi K et al. Homeostasis of iron and hepcidin in erythropoietic protoporphyria. European Journal of Clinical Investigation 2015. PMID: 26199063
9. Barman-Aksoezen J et al. Disturbed iron metabolism in erythropoietic protoporphyria and association of GDF15 and gender with disease severity. Journal of Inherited Metabolic Disease 2017. PMID: 28185024
10. Biewenga M et al. Osteoporosis in patients with erythropoietic protoporphyria. British Journal of Dermatology 2017. PMID: 28815553
11. Allo G et al. Bone mineral density and vitamin D levels in erythropoietic protoporphyria. Endocrine 2013. PMID: 23536284
12. Heerfordt IM et al. Experimental and approved treatments for skin photosensitivity in individuals with erythropoietic protoporphyria or X-linked protoporphyria: A systematic review. Biomedicine & Pharmacotherapy 2023. PMID: 36525819
13. Dawe R. An overview of the cutaneous porphyrias. F1000Research 2017. PMID: 29152226
14. Langendonk JG et al. Afamelanotide for Erythropoietic Protoporphyria. New England Journal of Medicine 2015. PMID: 26132941
15. Biolcati G et al. Long-term observational study of afamelanotide in 115 patients with erythropoietic protoporphyria. British Journal of Dermatology 2015. PMID: 25494545
16. Homey B et al. German Cohort Observational Study to Investigate the Short- and Long-Term Safety and Clinical Effectiveness of Afamelanotide 16 mg in Patients With Erythropoietic Protoporphyria. Photodermatology, Photoimmunology & Photomedicine 2025. PMID: 40082741
17. Tu JH et al. Novel Treatment Using Cimetidine for Erythropoietic Protoporphyria in Children. JAMA Dermatology 2016. PMID: 27410690
18. Balwani M et al. Dersimelagon in Erythropoietic Protoporphyrias. New England Journal of Medicine 2023. PMID: 37043653
19. Heerfordt IM et al. Effects of iron supplements in individuals with erythropoietic protoporphyria. Photodiagnosis and Photodynamic Therapy 2024. PMID: 38734198
20. Wahlin S et al. Liver transplantation for erythropoietic protoporphyria in Europe. Liver Transplantation 2011. PMID: 21604355
21. Singal AK et al. Liver transplantation in the management of porphyria. Hepatology 2014. PMID: 24700519
22. Wahlin S et al. Maternal and fetal outcome in Swedish women with erythropoietic protoporphyria. British Journal of Dermatology 2013. PMID: 23738640