Erytropoietin og jern ved anemi: indikasjoner og dosering

Sammendrag

Jernbehandling er indisert ved verifisert absolutt jernmangel og, ved enkelte sykdomstilstander, ved funksjonell jernmangel. Erytropoesestimulerende legemidler, ESA, er derimot først og fremst aktuelle ved anemi ved kronisk nyresykdom, palliativ cytostatikabehandling og utvalgte tilfeller av myelodysplastisk syndrom. Før ESA startes, skal jernmangel og andre behandlingsbare årsaker til anemien korrigeres.

Ved ukomplisert jernmangelanemi hos voksne er peroralt jern førstelinjebehandling, vanligvis 50 til 100 mg elementært jern én gang daglig. Dosering annenhver dag kan bedre tolerabiliteten. Intravenøst jern brukes når peroralt jern ikke tolereres eller absorberes, ved utilstrekkelig effekt, uttalt inflammasjon, hemodialyse eller behov for rask korrigering. Behandlingen må kombineres med utredning av årsaken til jernmangelen.

ESA skal brukes i laveste dose som reduserer symptomer og transfusjonsbehov. Normalisering av Hb skal ikke tilstrebes. Ved kronisk nyresykdom er en Hb rundt 100 til 120 g/L et vanlig behandlingsintervall, med individualisering etter symptomer og risikofaktorer. Ved kreft anbefales ESA som regel bare ved cytostatikaassosiert anemi, Hb under 100 g/L og ikke-kurativ behandlingsintensjon. Viktige risikoer ved ESA er hypertensjon, tromboembolisme og hjerneslag. Viktige risikoer ved intravenøst jern er infusjonsreaksjoner, hypofosfatemi og muligens økt infeksjonsrisiko.

Klinisk avgrensning

Artikkelen gjelder voksne og fokuserer på:

• diagnostikk av absolutt og funksjonell jernmangel
• valg mellom peroralt og intravenøst jern
• indikasjoner og praktisk dosering av jern
• indikasjoner, mål og doseringsprinsipper for ESA ved kronisk nyresykdom, kreft og myelodysplastisk syndrom
• perioperativ bruk i spesielt utvalgte tilfeller

Akutt blodtap, massiv blødning, hemolytiske anemier, aplastisk anemi, hemoglobinopatier og transfusjonsmedisinske grenser omtales ikke fullstendig. Produktstyrker og høyeste enkeltdoser varierer mellom preparater og kan endres. Gjeldende svensk preparatomtale og lokale nefrologiske, hematologiske eller onkologiske rutiner skal derfor alltid kontrolleres.

Bakgrunn og virkningsprinsipp

Jern er nødvendig for hemsyntese og erytrocyttproduksjon. Absolutt jernmangel innebærer at kroppens jernlagre er tømt. Vanlige årsaker er menstruasjonsblødning, gastrointestinal blødning, graviditet, blodgivning, utilstrekkelig inntak og malabsorpsjon. Hos omtrent en tredjedel av menn og postmenopausale kvinner med jernmangelanemi påvises en underliggende gastrointestinal sykdom [1].

Funksjonell jernmangel innebærer at jern finnes lagret, men ikke er tilgjengelig for erytropoesen. Inflammasjon øker hepcidin, som hemmer ferroportin og dermed både intestinalt jernopptak og frigjøring av jern fra makrofager. Tilstanden forekommer særlig ved kronisk nyresykdom, inflammatorisk tarmsykdom, hjertesvikt og kreft. Ferritin kan da være normalt eller forhøyet til tross for jernbegrenset erytropoese [2].

Endogent erytropoietin produseres hovedsakelig i nyrene og stimulerer erytroide progenitorceller i benmargen. Ved avansert kronisk nyresykdom er erytropoietinresponsen utilstrekkelig i forhold til anemiens grad. Rekombinante ESA forsterker erytropoesen, men krever tilgjengelig jern. Oppstart av ESA hos en pasient med jernmangel gir derfor ofte dårlig respons, raskt synkende jerndepoter og behov for høyere ESA-dose.

Utredning før behandling

Bekreft anemien og klassifiser den

Ta utgangspunkt i laboratoriets referanseintervall. Som veiledning defineres anemi ofte som Hb under 130 g/L hos menn og under 120 g/L hos ikke-gravide kvinner. Hb skal vurderes sammen med:

• MCV og MCH
• leukocytter og trombocytter
• retikulocytter
• ferritin og transferrinmetning, TSAT
• CRP
• kreatinin og eGFR
• vitamin B12 og folat
• ved indikasjon bilirubin, LD, haptoglobin og direkte antiglobulintest
• ved mistanke proteinelektroforese, frie lette kjeder, thyreoideaprøver eller benmargsundersøkelse

Mikrocytose støtter jernmangel, men er verken nødvendig eller spesifikk. Jernmangel kan være normocytær, særlig tidlig eller ved samtidig inflammasjon. Mikrocytose med normale jernparametere bør føre til vurdering av talassemi eller annen hemoglobinopati.

Tolk jernstatus

Ferritin er den enkeltprøven som er mest nyttig i fravær av inflammasjon. Ferritin under 15 µg/L taler sterkt for tømte lagre, og ferritin under 30 µg/L for jernmangel. En grenseverdi rundt 45 µg/L gir bedre sensitivitet i klinisk diagnostikk, men lavere spesifisitet [1].

Ved inflammasjon, kronisk nyresykdom, kreft eller leversykdom må ferritin kombineres med TSAT. Ferritin under 100 µg/L eller TSAT under 20 prosent taler da for jernmangel eller jernrestriksjon. Er ferritin 100 til 300 µg/L, kreves vanligvis TSAT under 20 prosent for å støtte diagnosen [2].

En Hb-økning på minst 10 g/L innen to uker etter oppstart av jernbehandling taler sterkt for absolutt jernmangel, forutsatt etterlevelse [1].

Utred årsaken, ikke bare mangelen

Jernbehandling kan normalt startes mens årsaksutredningen pågår. Hos menn og postmenopausale kvinner med nyoppdaget jernmangelanemi bør gastroskopi og utredning av kolon vurderes dersom forklaringen ikke er åpenbar. Cøliaki forekommer hos ca. 3 til 5 prosent av pasienter med jernmangelanemi og bør som regel screenes serologisk [1].

Hos menstruerende kvinner vurderes blødningsmengde, graviditet, kosthold og gynekologiske symptomer. Uttalt, residiverende eller uforholdsmessig anemi krever bredere utredning også hos yngre kvinner. Det skal spørres etter tidligere bariatrisk kirurgi, protonpumpehemmere, NSAID, antikoagulantia, blodgivning, hematuri og inflammatorisk tarmsykdom.

flowchart TD
A["Anemi verifisert"] --> B["Blodstatus, retikulocytter,<br>ferritin, TSAT, CRP,<br>kreatinin, B12 og folat"]
B --> C["Absolutt eller funksjonell<br>jernmangel sannsynlig"]
C -->|"Ja"| D["Utred blødningskilde,<br>malabsorpsjon og økt behov"]
D --> K["Førstelinjeindikasjon for intravenøst jern,<br>f.eks. hemodialyse, malabsorpsjon,<br>uttalt anemi med behov for<br>rask korrigering, funksjonell<br>jernmangel med ESA-behov,<br>pågående blodtap eller<br>kort tid til kirurgi eller fødsel"]
K -->|"Ja"| F["Intravenøst jern"]
K -->|"Nei"| E["Peroralt jern hvis absorpsjon<br>og tid tillater det"]
E -->|"Utilstrekkelig effekt<br>eller intoleranse"| F
C -->|"Nei"| G["Utred nyresykdom,<br>inflammasjon, hemolyse,<br>benmargssykdom"]
G --> H["ESA-indikasjon foreligger"]
H -->|"Ja"| I["Korriger jernmangel,<br>start lav ESA-dose,<br>følg Hb og blodtrykk"]
H -->|"Nei"| J["Årsaksrettet behandling<br>eller transfusjon ved behov"]

Jernbehandling

Peroralt jern

Peroralt jern er førstevalg ved ukomplisert jernmangelanemi når tarmabsorpsjonen er tilstrekkelig og rask Hb-korrigering ikke er nødvendig. Jernsulfat, jernfumarat og jernglukonat har prinsipielt likeverdig effekt. Preparatet velges ut fra mengden elementært jern, tolerabilitet, kostnad og tilgjengelighet. En ekspertoversikt anbefaler høyst én dose daglig og angir at dosering annenhver dag kan gi likeverdig opptak med bedre tolerabilitet hos enkelte pasienter [3].

En egnet startdose er 50 til 100 mg elementært jern én gang daglig. Ved bivirkninger kan dosen gis annenhver dag. Høyere eller fordelte døgndoser gir ofte mer gastrointestinale plager uten proporsjonalt bedre opptak, fordi hver dose forbigående øker hepcidin.

Jernet absorberes best fastende, men kan tas med mat hvis det er nødvendig for etterlevelsen. Kaffe, te, kalsium, antacida og enkelte legemidler reduserer opptaket og bør tas med tidsavstand. Vitamin C kan øke opptaket, men er ikke nødvendig for alle pasienter.

Vanlige bivirkninger er kvalme, magesmerter, forstoppelse, diaré og mørk avføring. I en metaanalyse økte jernsulfat risikoen for gastrointestinale bivirkninger sammenlignet med placebo, OR 2,32, og sammenlignet med intravenøst jern, OR 3,05 [4].

Kontroller Hb etter to til fire uker. Hvis Hb ikke stiger med ca. 10 g/L innen to til fire uker, skal etterlevelse, diagnose, fortsatt blødning, malabsorpsjon og inflammasjon revurderes. Behandlingen fortsetter vanligvis ca. tre måneder etter normalisert Hb for å fylle jernlagrene [1].

Intravenøst jern

Intravenøst jern bør vurderes ved:

• intoleranse for adekvat utprøvd peroralt jern
• manglende laboratoriemessig effekt til tross for etterlevelse
• malabsorpsjon, for eksempel etter bariatrisk kirurgi
• aktiv inflammatorisk tarmsykdom med nedsatt absorpsjon
• hemodialyse
• funksjonell jernmangel med behov for ESA
• uttalt anemi der rask korrigering er nødvendig
• pågående blodtap som overstiger mulig peroralt opptak
• sen graviditet eller perioperativ situasjon der tiden er begrenset

Nyere preparater kan erstatte hele eller størstedelen av jernunderskuddet ved én eller to infusjoner. Jernkarboksymaltose og jernderisomaltose kan gis i høyere enkeltdoser enn jernsukrose. Nøyaktig maksimal dose avhenger av vekt, Hb, preparat og preparatomtale.

Jernunderskuddet kan estimeres med Ganzonis formel:

Jernunderskudd i mg = kroppsvekt i kg × (målverdi for Hb minus aktuell Hb i g/dL) × 2,4 + depotjern

Depotjern angis ofte som 500 mg hos voksne over 35 kg. I praksis brukes ofte preparatspesifikke doseringstabeller.

Dosering av jern og ESA

Dosene nedenfor er typiske voksendoser fra studerte og internasjonalt anbefalte regimer. Preparatomtale, indikasjon og lokal svensk rutine har forrang.

Sikkerhet ved intravenøst jern

Infusjonen skal gis der personell og utstyr for behandling av alvorlig overfølsomhetsreaksjon er tilgjengelig. De fleste akutte reaksjoner er ikke IgE-mediert anafylaksi, men infusjonsreaksjoner med for eksempel rødme, trykkfølelse i brystet, ryggsmerter eller hypotensjon. Ved reaksjon avbrytes infusjonen, og pasienten vurderes før eventuell langsommere gjenoppstart.

Intravenøst jern bør utsettes ved aktiv systemisk infeksjon. En metaanalyse av 154 randomiserte studier fant økt infeksjonsrisiko sammenlignet med peroralt jern eller ikke noe jern, RR 1,16, samtidig som Hb økte i gjennomsnitt 5,7 g/L og transfusjonsbehovet ble redusert, RR 0,83 [5]. Infeksjonsdefinisjonene varierte imidlertid mellom studiene.

Jernkarboksymaltose kan gi FGF23-mediert renalt fosfattap. I en metaanalyse var hypofosfatemi betydelig vanligere etter jernkarboksymaltose enn etter jernderisomaltose, henholdsvis 47 og 4 prosent. Risikoen var størst ved uttalt jernmangel og bevart nyrefunksjon [6]. Kontroller fosfat før gjentatte høydoseinfusjoner hos risikopasienter, og etter behandling ved tiltagende tretthet, muskelsvakhet, myalgi eller skjelettsmerter.

ESA ved kronisk nyresykdom

Kronisk nyresykdom kan bidra til anemi allerede ved eGFR under 60 ml/min/1,73 m², men er en mer sannsynlig hovedårsak ved eGFR under 30 ml/min/1,73 m², eller under 45 ml/min/1,73 m² ved diabetes, når annen årsak mangler [7].

ESA vurderes når anemien vedvarer etter korrigering av jernmangel og andre årsaker, særlig ved Hb rundt eller under 100 g/L, anemisymptomer eller betydelig transfusjonsrisiko. Beslutningen individualiseres med hensyn til tidligere hjerneslag, tromboembolisme, malignitet, transplantasjonsplan, symptomer og Hb-fall. Serum-erytropoietin trenger ikke måles rutinemessig ved renal anemi [7].

Peroralt roksadustat, en hemmer av hypoksiinduserbar faktor-prolylhydroksylase (HIF-PHI), er et godkjent alternativt legemiddel til ESA ved renal anemi. Den siterte britiske retningslinjen gir veiledning om bruken, og pasientutvalget styres av lokale nefrologiske rutiner [8].

Pasienten skal være jernfylt før og under ESA-behandling. En oppdatert nefrologisk retningslinje definerer praktisk jernfylling som ferritin over 100 µg/L og TSAT over 20 prosent hos pasienter uten hemodialyse, og ferritin over 200 µg/L ved hemodialyse. Funksjonell jernmangel kan likevel foreligge også ved høyere ferritin [8].

De fleste hemodialysepasienter trenger intravenøst vedlikeholdsjern. En proaktiv strategi med intravenøst jern kan redusere ESA-behov og transfusjoner, men jern skal pauses eller revurderes ved høyt ferritin, høy TSAT, pågående infeksjon eller mistenkt jernoverskudd [8].

Hb-mål og oppfølging

Et vanlig målintervall ved ESA-behandlet renal anemi er Hb 100 til 120 g/L. Rask økning skal unngås, og dosen bør heller reduseres enn seponeres helt når Hb nærmer seg øvre målgrense [7]. Høyere Hb-mål har ikke redusert mortalitet eller progresjon til terminal nyresvikt. I en metaanalyse økte de risikoen for hjerneslag, RR 1,74, og trombose i vaskulær tilgang, RR 1,34 [9].

Kontroller Hb hver andre til fjerde uke i korrigeringsfasen og hver første til tredje måned i stabil fase. Kontroller blodtrykk ved hver relevant kontakt. Doseendringer bør vanligvis ikke gjøres oftere enn hver fjerde uke, med mindre Hb stiger raskt eller en akutt risikosituasjon oppstår.

Ved utilstrekkelig respons skal man lete etter jernmangel, inflammasjon, infeksjon, pågående blødning, dialyseproblemer, sekundær hyperparatyreoidisme, B12- eller folatmangel, hemolyse, malignitet og benmargssykdom. Unngå gjentatte doseøkninger til svært høye ESA-doser uten ny årsaksutredning.

ESA ved kreft

ESA kan tilbys ved cytostatikaassosiert anemi når:

• Hb er under 100 g/L
• cytostatikabehandlingen forårsaker eller bidrar til anemien
• kreftbehandlingen ikke har kurativ intensjon
• redusert transfusjonsbehov vurderes å veie tyngre enn tromboserisiko og mulig påvirkning av tumorutfall

ESA skal som regel ikke gis ved anemi hos kreftpasienter som ikke behandles med myelosuppressiv cytostatika. Unntak kan være utvalgte pasienter med myelodysplastisk syndrom. Ved kurativ behandlingsintensjon bør ESA unngås [10].

Målet er laveste Hb som gjør at erytrocyttransfusjon kan unngås, ikke en normal Hb. Kontroller Hb minst hver andre til fjerde uke i starten. Hvis Hb stiger mer enn ca. 10 g/L på to uker, skal dosen reduseres i henhold til preparatomtalen. Avslutt ESA når cytostatikabehandlingen opphører, eller hvis det ikke ses noen klinisk eller hematologisk respons etter seks til åtte uker.

Jernstatus skal vurderes før og under behandlingen. Jern, ofte intravenøst, kan bedre Hb-responsen og redusere transfusjonsbehovet også når absolutt jernmangel ikke er klart verifisert [10].

ESA ved myelodysplastisk syndrom

Ved lavrisiko-MDS og symptomgivende anemi er ESA et etablert førstelinjealternativ, fremfor alt ved lav transfusjonsbyrde og serum-erytropoietin under 200 til 500 E/L. Ved serum-erytropoietin over 500 E/L er sannsynligheten for respons under 10 prosent. Den samlede responsraten ligger rundt 30 til 60 prosent, og responsen varer ofte ett til to år [11].

Behandlingen styres av hematolog. Jern-, B12- og folatmangel skal korrigeres. Respons vurderes etter omtrent 8 til 12 uker, med hensyn til Hb, symptomer og transfusjonsbehov. Manglende respons bør føre til revurdering av diagnose, dose og alternative behandlinger, snarere enn ubegrenset ESA-eskalering.

Spesielle kliniske situasjoner

Hjertesvikt

Jernmangel ved hjertesvikt defineres i studier vanligvis som ferritin under 100 µg/L, eller ferritin 100 til 299 µg/L sammen med TSAT under 20 prosent. Intravenøst jern kan bedre funksjon og redusere gjentatte sykehusinnleggelser også uten uttalt anemi. En metaanalyse av studier med jernkarboksymaltose eller jernderisomaltose fant en reduksjon i kombinasjonen av gjentatte hjertesviktinnleggelser og kardiovaskulær død, rateratio 0,73 [12]. ESA anbefales ikke som behandling av hjertesviktassosiert anemi uten annen etablert ESA-indikasjon.

Graviditet

Peroralt jern er førstevalg ved lett til moderat jernmangelanemi under graviditet. Intravenøst jern kan vurderes ved intoleranse, malabsorpsjon, alvorlig anemi eller utilstrekkelig tid til fødsel. I en nettverksmetaanalyse ga intravenøs jernsukrose omtrent 7 g/L større Hb-økning etter fire uker enn peroralt jernsulfat. Jernkarboksymaltose ga omtrent 9 g/L større økning, men kunnskapsgrunnlaget var mer usikkert [13]. Intravenøst jern unngås vanligvis i første trimester. ESA har ingen rutinemessig indikasjon ved graviditetsrelatert jernmangelanemi.

Perioperativ anemi

Elektiv større kirurgi bør innledes med anemiutredning så tidlig som mulig. Jernmangel behandles i første rekke med jern. Intravenøst jern er rimelig når operasjonen er nært forestående, inflammasjonen er uttalt eller peroral behandling ikke fungerer.

ESA sammen med jern kan vurderes i selekterte høyrisikotilfeller, for eksempel når transfusjon er uegnet eller avslås, men er ikke rutinebehandling. En Cochrane-oversikt fant at preoperativt erytropoietin pluss jern reduserte andelen pasienter som trengte transfusjon, RR 0,55, men studiene var heterogene og viste ingen sikker mortalitetsgevinst [14]. Tromboseprofylakse, blodtrykk og individuell tromboserisiko må tas i betraktning.

Oppfølging og behandlingssvikt

Etter avsluttet jernbehandling kontrolleres blodstatus og ferritin etter ca. 8 til 12 uker, fordi ferritin blir forbigående forhøyet etter intravenøst jern. Ved residivrisiko kan blodstatus følges omtrent hver sjette måned i starten [1].

Residiverende jernmangel krever ny vurdering av blødning, malabsorpsjon og etterlevelse. Langvarig vedlikeholdsjern kan være rimelig når årsaken er irreversibel, for eksempel etter enkelte typer gastrointestinal kirurgi eller ved vedvarende kontrollert blodtap.

Ved ESA-behandling skal følgende følges:

• Hb og endringshastighet
• blodtrykk
• ferritin og TSAT
• transfusjonsbehov
• trombotiske hendelser
• symptomer og fysisk funksjon
• aktivitet i underliggende sykdom

Plutselig Hb-fall under langvarig ESA-behandling med svært lave retikulocytter og normale leukocytter og trombocytter skal vekke mistanke om erytropoietinantistoffmediert erytroblastopeni. ESA skal da stoppes og pasienten utredes raskt i hematologisk eller nefrologisk regi [7].

Kilder

1. Snook J et al. British Society of Gastroenterology guidelines for the management of iron deficiency anaemia in adults. Gut 2021. PMID: 34497146
2. Dignass A et al. Limitations of Serum Ferritin in Diagnosing Iron Deficiency in Inflammatory Conditions. International Journal of Chronic Diseases 2018. PMID: 29744352
3. DeLoughery TG et al. AGA Clinical Practice Update on Management of Iron Deficiency Anemia: Expert Review. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2024. PMID: 38864796
4. Tolkien Z et al. Ferrous sulfate supplementation causes significant gastrointestinal side-effects in adults: a systematic review and meta-analysis. PLoS One 2015. PMID: 25700159
5. Shah AA et al. Risk of Infection Associated With Administration of Intravenous Iron: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Network Open 2021. PMID: 34767026
6. Schaefer B et al. Hypophosphataemia after treatment of iron deficiency with intravenous ferric carboxymaltose or iron isomaltoside: a systematic review and meta-analysis. British Journal of Clinical Pharmacology 2021. PMID: 33188534
7. Mikhail A et al. Renal association clinical practice guideline on Anaemia of Chronic Kidney Disease. BMC Nephrology 2017. PMID: 29191165
8. Bhandari S et al. UK kidney association clinical practice guideline: update of anaemia of chronic kidney disease. BMC Nephrology 2025. PMID: 40240983
9. Vinhas J et al. Treatment of anaemia with erythropoiesis-stimulating agents in patients with chronic kidney disease does not lower mortality and may increase cardiovascular risk: a meta-analysis. Nephron Clinical Practice 2012. PMID: 23182871
10. Bohlius J et al. Management of cancer-associated anemia with erythropoiesis-stimulating agents: ASCO/ASH clinical practice guideline update. Blood Advances 2019. PMID: 30971397
11. Brunner AM et al. Management of patients with lower-risk myelodysplastic syndromes. Blood Cancer Journal 2022. PMID: 36517487
12. Anker SD et al. Effect of intravenous iron replacement on recurrent heart failure hospitalizations and cardiovascular mortality in patients with heart failure and iron deficiency: A Bayesian meta-analysis. European Journal of Heart Failure 2023. PMID: 37062867
13. Rogozińska E et al. Iron preparations for women of reproductive age with iron deficiency anaemia in pregnancy: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Haematology 2021. PMID: 34171281
14. Kaufner L et al. Erythropoietin plus iron versus control treatment including placebo or iron for preoperative anaemic adults undergoing non-cardiac surgery. Cochrane Database of Systematic Reviews 2020. PMID: 32790892