Ganzonis formel for jernmangelanemi

Klinisk bakgrunn

Når oralt jern ikke tolereres, ikke absorberes, eller når anemien må korrigeres raskt, er intravenøst jern førstevalg. Utfordringen ligger i å dosere riktig: for lite jern etterlater gjenstående anemi og behov for ny behandling, for mye kan gi hypervolemi og i sjeldne tilfeller jerntoksisitet. Ganzonis formel ble utviklet nettopp for å kvantifisere det totale jernunderskuddet i kroppen og dermed veilede den kumulative intravenøse jerndosen.

Formelen har overlevd siden 1970 til tross for at den er grov og bygger på fysiologiske antakelser snarere enn empirisk modellering. Den brukes i produktmonografier, i kliniske studier og i retningslinjer, men sjelden konsekvent i rutinemessig klinisk arbeid, dels fordi den oppleves som uhåndterlig, dels fordi mange klinikere i stedet støtter seg på standarddoser på 1000 mg [2].

Beregning av Ganzonis formel

Formelen anslår det totale jernunderskuddet som summen av to komponenter: jernet som kreves for å heve hemoglobinet til målnivået, og jernet som trengs for å fylle opp depotene.

$$\text{Totalt jernunderskudd (mg)} = \text{kroppsvekt (kg)} \times [\text{målhemoglobin} - \text{aktuelt hemoglobin}] \times 2{,}4 + \text{depotjern}$$

der depotjern utgjør 500 mg for pasienter med en kroppsvekt på 35 kg eller mer, og 15 mg/kg for pasienter med lavere kroppsvekt.

Konstanten 2,4 utledes fra to fysiologiske antakelser: at blodvolumet utgjør omkring 7 prosent av kroppsvekten, og at hvert gram hemoglobin inneholder omkring 3,4 mg jern. Produktet av disse gir $0{,}07 \times 3{,}4 \approx 0{,}238$, som avrundes til 2,4 når hemoglobinet uttrykkes i g/dL og vekten i kg.

Ganzoni publiserte formelen i 1970 i Schweizerische medizinische Wochenschrift i forbindelse med en artikkel om intravenøst jerndekstran [1]. Originalartikkelen er på tysk og beskriver terapeutiske og eksperimentelle muligheter med jerndekstran. Utledningskohorten besto av pasienter med jernmangelanemi som skulle behandles med intravenøst jerndekstran, men detaljert populasjon og kohortstørrelse er ikke mulig å lese ut av det tilgjengelige abstraktet. Formelen har siden vært brukt så godt som uendret, bortsett fra at målverdien for hemoglobin iblant settes til et fast nivå (ofte 15 g/dL) framfor å individualiseres.

Tolkning i praksis

Resultatet er et anslag på den kumulative jerndosen, uttrykt i mg elementært jern, som trengs både for å korrigere anemien og for å fylle opp depotene. Det skal ikke tolkes som en engangsdose, men som den totale mengden jern som skal fordeles på flere infusjoner etter doseringsanbefalingene for det valgte preparatet.

For å oversette det beregnede underskuddet til antall doser, divider med jerninnholdet per milliliter eller hetteglass i det valgte preparatet. De fleste moderne intravenøse jernpreparater har en maksimaldose per gang, vanligvis 200 til 1000 mg avhengig av preparat. Jernkarboksymaltose kan gis i doser opptil 1000 mg per gang, jernisomaltosid opptil 1000 mg, mens jernsukrose vanligvis gis i doser på 200 mg.

Før formelen brukes, bør absolutt jernmangel være dokumentert med ferritin og transferrinmetning, og årsaken til mangelen utredet. Formelen besvarer bare spørsmålet om hvor mye jern som skal gis, ikke om pasienten faktisk har en jernmangel som intravenøst jern kan rette opp, og ikke hvor jerntapet kommer fra.

En viktig observasjon fra Koch m.fl. er at den vanlige standarddosen på 1000 mg ofte er utilstrekkelig. I deres retrospektive analyse av sju kliniske studier, der en modifisert Ganzoni-formel ble anvendt på i alt over 2000 pasienter med jernmangelanemi av varierende etiologi, lå det gjennomsnittlige beregnede jernunderskuddet på 1531 mg i de fem første studiene og 1392 mg i de to største studiene [2]. Pasienter som fikk 1500 mg jernkarboksymaltose, hadde signifikant bedre hemoglobinrespons og lavere frekvens av ny behandling (5,6 prosent mot 11,1 prosent ved 1000 mg) sammenlignet med dem som fikk 1000 mg jernsukrose [2].

Validering og ytelse

Ganzonis formel er ikke en prediksjonsmodell i moderne forstand, og den mangler formell ekstern validering med rapportert c-statistikk eller kalibreringsanalyse. Den er i stedet evaluert indirekte gjennom kliniske studier der den er brukt til doseberegning.

Koch m.fl. gjennomførte en retrospektiv analyse av sju randomiserte studier med jernkarboksymaltose og jernsukrose hos pasienter med jernmangelanemi av varierende etiologi: postpartumanemi, kraftig menstruasjonsblødning, kronisk nyresykdom uten dialysebehov, gastrointestinale sykdommer og andre tilstander [2]. De brukte en modifisert Ganzoni-formel: $\text{vekt} \times (15 - \text{aktuell Hb}) \times 2{,}4 + 500$. For pasienter med transferrinmetning over 20 prosent og ferritin over 50 µg/L ved inklusjon ble depotjernet (500 mg) fjernet for å redusere risikoen for jernoverbelastning. Det gjennomsnittlige jernunderskuddet var 1531 mg i studiene der formelen styrte doseringen, og 1392 mg i de to største studiene der doseringen var fastsatt til 1500 mg uavhengig av formel [2].

I studie 7, som sammenlignet 1500 mg jernkarboksymaltose mot 1000 mg jernsukrose hos pasienter med kronisk nyresykdom uten dialysebehov og jernmangelanemi (n = 2561), var den gjennomsnittlige hemoglobinøkningen henholdsvis 1,13 g/dL og 0,92 g/dL, og andelen pasienter som trengte ny behandling mellom dag 56 og 90 var 5,6 prosent mot 11,1 prosent (p < 0,001) [2]. Dette tyder på at dosen formelen anslår, ligger nærmere det reelle behovet enn den konvensjonelle dosen på 1000 mg.

British Society of Gastroenterologys retningslinjer fra 2021 anbefaler parenteralt jern når oralt jern er kontraindisert, ineffektivt eller ikke tolerert, og angir at parenteralt jern bør vurderes tidlig dersom oralt jern antas å ha liten effekt, eller dersom korrigeringen er særlig hastende [3]. Retningslinjene angir ingen spesifikk doseringsformel, men understreker at pasienter skal følges opp med hemoglobinkontroll innen fire uker, og at behandlingen skal fortsette omkring tre måneder etter at hemoglobinet er normalisert, for å sikre at depotene fylles opp [3]. Den kliniske oppdateringen fra AGA i 2024 foretrekker intravenøse jernformuleringer som kan erstatte jernunderskuddet med én eller to infusjoner [4].

Begrensninger

Formelen anslår absolutt jernmangel og gjelder ikke ved funksjonell jernmangel, det vil si når jern finnes i depotene, men ikke kan mobiliseres på grunn av inflammasjon og forhøyet hepcidin. Ved kronisk nyresykdom, hjertesvikt, inflammatorisk tarmsykdom med aktiv inflammasjon eller revmatologisk sykdom kan formelen både overestimere og underestimere det faktiske behovet, ettersom hepcidinmediert blokkering av jernmobilisering ikke tas i betraktning [2].

Antakelsen om blodvolum (7 prosent av kroppsvekten) varierer i virkeligheten med kjønn, alder, svangerskap og kroppssammensetning. Ved svangerskap er blodvolumet økt, ved uttalt fedme er det relativt lavere i forhold til kroppsvekten, og hos eldre pasienter er det ofte lavere. Denne systematiske feilen kan gi betydelige avvik hos pasienter i ytterkantene av vektspekteret.

Depotjernet (500 mg) er en fast størrelse som ikke tar hensyn til individets faktiske jerndepoter, som kan anslås med ferritin. Koch m.fl. valgte å stryke depotjernet for pasienter med ferritin over 50 µg/L og transferrinmetning over 20 prosent for å redusere risikoen for overbehandling [2], en modifikasjon som ikke inngår i originalformelen, men som er klinisk rimelig.

Ved pågående blødning blir anslaget misvisende, ettersom jernunderskuddet fortsetter å akkumulere under og etter behandlingen. Formelen gir et øyeblikksbilde og forutsetter at blødningskilden er kontrollert.

Et stort beregnet underskudd gjør også valget av preparat klinisk relevant. Jernkarboksymaltose gir hypofosfatemi hos en betydelig andel av pasientene, mediert via økt FGF23, og effekten er mest uttalt ved gjentatte infusjoner. Ved behov for store kumulative doser bør fosfat kontrolleres etter behandlingen, særlig hos pasienter med samtidig malabsorpsjon, underernæring eller vitamin D-mangel.

Til slutt bygger formelen på hemoglobin uttrykt i g/dL. I norsk klinisk praksis angis hemoglobin vanligvis i g/dL, men laboratoriesvar fra andre land, blant annet Sverige, oppgis i g/L. Ved bruk av kalkulatoren må verdien da konverteres: 120 g/L svarer til 12,0 g/dL.

Kilder

1. Ganzoni AM. Intravenous iron-dextran: therapeutic and experimental possibilities. Schweizerische medizinische Wochenschrift 1970. PMID: 5413918
2. Koch TA, Myers J, Goodnough LT. Intravenous Iron Therapy in Patients with Iron Deficiency Anemia: Dosing Considerations. Anemia 2015. PMID: 26257955
3. Snook J, Bhala N, Beales ILP m.fl. British Society of Gastroenterology guidelines for the management of iron deficiency anaemia in adults. Gut 2021. PMID: 34497146
4. DeLoughery TG, Jackson CS, Ko CW m.fl. AGA Clinical Practice Update on Management of Iron Deficiency Anemia: Expert Review. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2024. PMID: 38864796