Ekstrapulmonal sarkoidose: diagnostikk og behandling

Sammendrag

Ekstrapulmonal sarkoidose forekommer hos omkring 30 til 50 prosent av pasienter med sarkoidose og kan ramme nesten hvilket som helst organ. Hud, øyne, perifere lymfeknuter, ledd og lever er vanligst, mens affeksjon av hjerte, nervesystem, nyrer og larynx medfører størst risiko for varig funksjonsnedsettelse eller død [1]. Isolert ekstrapulmonal sykdom forekommer, men de fleste pasientene har intratorakale forandringer som kan påvises med røntgen thorax eller CT thorax.

Diagnosen bygger på tre deler: et forenlig klinisk bilde, histologisk påviste velformede ikke-nekrotiserende granulomer og rimelig utelukkelse av infeksjon, malignitet, legemiddelreaksjon, fremmedlegemereaksjon og annen granulomatøs sykdom. Biopsi tas fra den sikreste og mest lettilgjengelige aktive forandringen, ikke nødvendigvis fra det organet som medfører størst risiko. Serum-ACE kan støtte, men verken bekrefte eller utelukke diagnosen. Ved ny sarkoidose bør anamnese og status suppleres med blodstatus, kreatinin og eGFR, kalsium, leverstatus, 12-avlednings-EKG og oftest en innledende øyelegevurdering.

Behandling er ikke nødvendig for hver granulomatøse manifestasjon. Indikasjonen styres av risikoen for irreversibel organskade, symptomenes alvorlighetsgrad og påvirkningen på livskvaliteten. Hjertesarkoidose, nevrosarkoidose, synstruende øyesykdom, nyrefunksjonsnedsettelse, uttalt hyperkalsemi og truende øvre luftveisobstruksjon behandles raskt og multidisiplinært. Systemiske glukokortikoider er vanligvis førstelinjebehandling. Metotreksat er det vanligste steroidsparende legemidlet, mens azatioprin, mykofenolatmofetil eller hydroksyklorokin kan være mer egnet ved visse organmanifestasjoner. Infliximab brukes først og fremst ved alvorlig eller behandlingsrefraktær sykdom. Evidensen utenfor lungesarkoidose består i stor grad av observasjonsstudier og ekspertkonsensus.

Bakgrunn og epidemiologi

Sarkoidose er en systemisk inflammatorisk sykdom der granulomer dannes etter en sannsynlig antigenutløst immunrespons hos et genetisk mottakelig individ. Insidensen varierer sterkt mellom geografiske områder og befolkningsgrupper. Sykdommen er vanligere i Nord-Europa og hos personer med afrikansk opprinnelse. Kvinner har noe høyere forekomst og oftere affeksjon av øyne, hud og nervesystem. Amerikanske studier viser mer multiorgansykdom og høyere mortalitet hos svarte pasienter, men forskjellene påvirkes av genetiske, miljømessige og sosioøkonomiske faktorer [2].

Lunger og intratorakale lymfeknuter affiseres hos mer enn 90 prosent, men ekstrapulmonal sarkoidose forekommer hos omkring 30 til 50 prosent [1,3]. I større kliniske kohorter er spesifikke hudlesjoner rapportert hos omkring 16 prosent, perifere lymfeknuter hos 11 til 15 prosent, øyeaffeksjon hos 7 til 12 prosent og klinisk identifisert leversarkoidose hos 3 til 12 prosent. Frekvensene blir høyere hvis subkliniske forandringer som bare påvises med avansert bildediagnostikk eller biopsi, regnes med [1].

Omkring 8 prosent kan ha vedvarende sykdom uten påvisbar pulmonal affeksjon. Ekstrapulmonale manifestasjoner kan komme før de intratorakale funnene, forekomme samtidig eller debutere flere år senere [1]. Hjertesarkoidose og nyresarkoidose kan for eksempel utvikles selv om tidligere kjent sykdom synes stabil.

Prognosen varierer mellom selvhelbredende akutt sykdom og kronisk, progressiv multiorgansarkoidose. Affeksjon av hud, øyne, hjerte og nervesystem kan ha stor psykologisk og funksjonell betydning også når mortalitetsrisikoen er lav [4]. Den kliniske håndteringen bør derfor veie sammen organrisiko, symptomer, livskvalitet og behandlingstoksisitet.

Patofysiologi av betydning for håndteringen

Granulomet består hovedsakelig av epiteloide makrofager, flerkjernede kjempeceller og aktiverte T-lymfocytter. En polarisert Th1- og Th17-respons med blant annet TNF-alfa, interferon-gamma og interleukin-2 bidrar til granulomdannelsen. Den sentrale rollen til TNF-alfa forklarer effekten av monoklonale TNF-hemmere ved visse alvorlige manifestasjoner.

Granulomer kan enten gå tilbake eller etterlate fibrose og permanent vevsskade. Behandling har størst mulighet for å bevare funksjon når aktiv inflammasjon dominerer. Allerede etablert arrdannelse, for eksempel myokardiell fibrose, interstitiell nyrefibrose eller kronisk nerveskade, responderer dårligere på immunhemming.

Aktiverte makrofager kan uttrykke 1-alfa-hydroksylase og omdanne 25-hydroksyvitamin D til kalsitriol uten normal tilbakekobling fra parathyreoideahormon (PTH). Følgen kan bli PTH-uavhengig hyperkalsemi, hyperkalsiuri, nyrestein, nefrokalsinose og nyrefunksjonsnedsettelse. Dette er grunnen til at ukritisk behandling med kalsium eller D-vitamin kan være skadelig.

Klinisk bilde

Hud og perifere lymfeknuter

Hudaffeksjon kan være spesifikk, med granulomer i biopsien, eller uspesifikk. Vanlige spesifikke forandringer er papler, plakk, subkutane noduli og infiltrasjon i arr eller tatoveringer. Lupus pernio gir kroniske rødfiolette, ofte indurerte forandringer på nese, kinn eller ører og er assosiert med kronisk sykdom, affeksjon av øvre luftveier og iblant skjelettforandringer. Spesifikke hudlesjoner er ofte egnede biopsimål, og hudbiopsi har høy diagnostisk treffsikkerhet [3].

Erythema nodosum er en reaktiv septal pannikulitt uten sarkoide granulomer. Den gir ømme røde noduli, vanligvis på leggene. Kombinasjonen erythema nodosum, bilateral ankelartritt eller periartikulær hevelse og bilateral hiluslymfadenopati utgjør Löfgrens syndrom, som vanligvis går spontant tilbake innen noen måneder.

Perifere lymfeknuter er oftest uømme og kan være forstørrede cervikalt, supraklavikulært, aksillært eller inguinalt. Nyoppstått asymmetrisk, raskt voksende eller B-symptomassosiert lymfadenopati må vurderes med særlig oppmerksomhet på infeksjon og lymfom.

Øyne

Øyesarkoidose kan ramme uvea, konjunktiva, tårekjertler, orbita, sklera eller synsnerven. Uveitt er vanligst. Anterior uveitt gir vanligvis smerte, lysskyhet, ciliær rødme og synsnedsettelse. Intermediær eller posterior uveitt kan gi uklarheter og snikende, iblant smertefritt synstap. Typiske funn er granulomatøse keratiske presipitater, irisnoduli, synekier, uklarheter i glasslegemet, retinal periflebitt og koroidale lesjoner [5].

Cystisk makulaødem, retinal iskemi, glaukom, katarakt og optikusaffeksjon er synstruende komplikasjoner. Sarkoid uveitt er ofte bilateral, men kan være asymmetrisk. De reviderte kriteriene fra International Workshop on Ocular Sarcoidosis (IWOS) kombinerer intraokulære tegn med systemiske undersøkelser og biopsiresultater, etter at andre årsaker til granulomatøs uveitt er utelukket [6].

Hjerte

Klinisk manifest hjertesarkoidose forekommer hos omkring 5 prosent, mens subklinisk affeksjon påvises hos 20 til 30 prosent i obduksjons- og bildediagnostiske studier [7]. De viktigste manifestasjonene er:

• AV-blokk, særlig Mobitz type II eller komplett AV-blokk
• Ventrikulær arytmi eller hyppige ventrikulære ekstrasystoler
• Synkope eller presynkope
• Inflammatorisk eller fibrotisk kardiomyopati
• Hjertesvikt med redusert eller bevart ejeksjonsfraksjon
• Plutselig hjertedød

Hjertesarkoidose bør vurderes hos personer under 60 år med uforklart høygradig AV-blokk eller idiopatisk ventrikkeltakykardi, også uten tidligere kjent sarkoidose. Normal venstre ventrikkelfunksjon utelukker ikke arytmirisiko.

Nervesystem

Nevrosarkoidose forekommer hos omkring 5 til 15 prosent. Nevrologiske symptomer er den første sarkoidosemanifestasjonen hos mer enn halvparten av disse pasientene [8]. Vanlige fenotyper er kranialnerveparese, kronisk meningitt, parenkymatøse hjernelesjoner, myelitt, radikulopati, polynevropati og hypothalamisk eller hypofysær sykdom.

Facialisparese kan være unilateral eller bilateral. Optikusnevropati kan gi raskt og varig synstap. Leptomeningeal sykdom gir hodepine, kranialnerveparese og hydrocephalus. Myelitt er ofte longitudinelt utbredt over minst tre virvelsegmenter og kan gi parese, sensibilitetsforstyrrelse og blæredysfunksjon. Hypofyseaffeksjon kan gi sentral diabetes insipidus, hyperprolaktinemi og multiple hypofysehormonmangler.

Ved nevrosarkoidose har bare omkring en tredjedel full symptomfrihet etter behandling. Myelitt, hydrocephalus og optikusaffeksjon har særlig stor risiko for varig funksjonsnedsettelse [8].

Småfibernevropati gir brennende smerte, parestesier og dysautonomi, men er ikke det samme som granulomatøs nerveinfiltrasjon. Andre årsaker, for eksempel diabetes, alkohol, vitamin B12-mangel, paraproteinemi og legemidler, skal letes etter.

Nyrer og kalsiummetabolisme

Granulomatøs interstitiell nefritt er den klassiske renale manifestasjonen. Klinisk betydningsfull nyresarkoidose er uvanlig, men subkliniske forandringer og forstyrret kalsiummetabolisme er betydelig vanligere [9]. Pasienten kan ha stigende kreatinin med diskrete eller normale urinfunn. Steril leukocyturi, mikroskopisk hematuri, lett proteinuri, glukosuri eller tubulær acidose kan forekomme.

Hyperkalsemi gir tørste, polyuri, dehydrering, forstoppelse, muskelsvakhet, konfusjon og arytmi. Hyperkalsiuri kan forekomme selv ved normalt serumkalsium og medføre nyrestein eller nefrokalsinose. Renal funksjonsnedsettelse kan bli varig hvis interstitiell fibrose har fått utvikle seg.

Lever, milt og mage-tarmkanal

Histologiske levergranulomer er vanlige, men de fleste pasientene er asymptomatiske. Det typiske laboratoriemønsteret er kolestase med forhøyet alkalisk fosfatase (ALP) og gamma-GT, mens transaminasestigningen oftest er mindre uttalt. Symptomer kan være tretthet, feber, vekttap, kløe og smerte under høyre arcus. Ikterus er uvanlig.

Portal hypertensjon kan utvikles med eller uten etablert cirrhose. Splenomegali kan gi hypersplenisme med anemi, leukopeni eller trombocytopeni. Cirrhose rapporteres hos en mindre andel og portal hypertensjon hos omkring 3 til 20 prosent avhengig av populasjon og definisjon [1,10].

Sarkoidose i ventrikkel eller tarm er sjelden og kan gi magesmerter, kvalme, diaré, blødning, striktur eller obstruksjon. Slik sykdom får ikke diagnostiseres bare ut fra funn av granulomer, fordi Crohns sykdom, infeksjon og fremmedlegemereaksjon kan gi samme histologiske bilde.

Bevegelsesapparatet

Akutt sarkoid artritt er vanligvis en symmetrisk oligoartritt eller periartikulær inflammasjon rundt anklene. Ultralyd og MR viser ofte tenosynovitt og subkutant ødem snarere enn uttalt synovitt. Forløpet er oftest selvbegrensende.

Kronisk sarkoid artritt er uvanlig og kan likne revmatoid artritt eller spondyloartritt. Skjelettsarkoidose forekommer i rapporterte serier hos 1 til 15 prosent og kan gi lytiske, cystiske eller sklerotiske lesjoner. Falangaffeksjon kan gi daktylitt og et nettliknende radiologisk mønster. Virvel- og bekkenlesjoner kan være vanskelige å skille fra metastaser [11].

Symptomgivende muskelaffeksjon er sjelden. Den kan gi kronisk proksimal svakhet, akutt myositt eller smertefulle muskelknuter. Kreatinkinase (CK) kan være normal. Differensialdiagnoser er blant annet glukokortikoidmyopati, inklusjonslegememyositt og nevropatisk svakhet.

Øvre luftveier og spyttkjertler

Sinonasal sarkoidose gir langvarig nesetetthet, skorpedannelse, epistakse, anosmi og iblant destruktive benforandringer. Larynxsarkoidose er oftest supraglottisk og kan gi heshet, dysfagi, stridor og livstruende luftveisobstruksjon. Affeksjon av øvre luftveier forekom hos omkring 3 prosent i en større prospektiv amerikansk studie [12].

Parotissarkoidose gir oftest akutt, smertefri, bilateral hevelse. Heerfordts syndrom omfatter parotishevelse, uveitt, feber og facialisparese.

Ikke-organspesifikke manifestasjoner

Tretthet, smerte, kognitive vansker, depresjon og nedsatt fysisk kapasitet kan dominere sykdomsbildet uten å avspeile granulombyrden. Tretthet er rapportert av mer enn 90 prosent i pasientspørreundersøkelser og påvirkes av søvnforstyrrelse, fysisk inaktivitet, inflammasjon, depresjon, smerte og legemiddelbivirkninger [13]. Immunsuppresjonen bør ikke økes bare på grunn av tretthet uten belegg for aktiv inflammatorisk sykdom.

Utredning og diagnostikk

Innledende kartlegging

Ved nyoppdaget eller mistenkt sarkoidose bør utredningen både styrke diagnosen og kartlegge behandlingskrevende organaffeksjon.

Ved allerede kjent sarkoidose skal nye symptomer ikke automatisk tilskrives sykdommen. Jo lengre tid som er gått siden diagnosen, desto større blir sannsynligheten for en uavhengig komorbiditet.

Histologi og valg av biopsisted

Typisk histologi viser velformede ikke-nekrotiserende epiteloidcellegranulomer med flerkjernede kjempeceller. Små nekroser kan forekomme, men omfattende eller suppurativ nekrose taler mer for infeksjon eller en annen diagnose. Granulomet er ikke spesifikt for sarkoidose.

Biopsistedet velges etter diagnostisk utbytte og prosedyrerisiko. Foretrukne lokalisasjoner er:

1. Spesifikk hudlesjon
2. Forstørret overfladisk lymfeknute
3. Konjunktival forandring eller forandring i tårekjertel
4. Intratorakal lymfeknute via EBUS
5. Bronkialslimhinne eller lungeparenkym, hvis det er nødvendig

EBUS-veiledet nåleprøvetaking av hilære eller mediastinale lymfeknuter har i egnede populasjoner et diagnostisk utbytte over 80 prosent [3]. Hjerte, sentralnervesystemet, nyre og lever biopseres bare når resultatet forventes å endre diagnostikk eller behandling og sikrere biopsimål mangler eller er utilstrekkelige.

Biopsimateriale bør ved relevant mistanke farges og dyrkes for mykobakterier og sopp. PCR og ytterligere mikrobiologisk diagnostikk styres av vev, epidemiologi og immunstatus.

Laboratorieprøver og biomarkører

Serum-ACE har lav diagnostisk sensitivitet og begrenset spesifisitet. En normal verdi utelukker ikke sarkoidose, og en forhøyet verdi bekrefter den ikke. ACE-hemmere senker måleverdien. Verdien kan iblant brukes som individuell aktivitetsmarkør hvis den var tydelig forhøyet før behandling, men skal ikke alene styre terapien.

Løselig interleukin-2-reseptor og kitotriosidase kan korrelere med inflammasjonsbyrden, men er ikke tilstrekkelig spesifikke for rutinemessig diagnostikk. CRP og SR kan være normale ved aktiv organsarkoidose.

Ved hyperkalsemi måles ionisert eller albuminkorrigert kalsium, PTH, kreatinin, fosfat, 25-OH-D og ved uklarhet 1,25-(OH)2-D. Typisk ses supprimert PTH og relativt høyt kalsitriol. Malignitet, primær hyperparatyreoidisme, legemidler og granulomatøse infeksjoner må utelukkes.

FDG-PET

Helkropps-FDG-PET kan identifisere subkliniske aktive forandringer, velge egnet biopsimål og kartlegge multiorgansykdom. Undersøkelsen er sensitiv, men ikke spesifikk, fordi infeksjon, vaskulitt og malignitet også gir økt opptak.

FDG-PET bør først og fremst brukes når svaret kan påvirke biopsiplanlegging eller behandling, for eksempel ved mistenkt isolert hjerte- eller nevrosarkoidose, uforklart inflammatorisk aktivitet eller vurdering av behandlingsrefraktær sykdom. Gjentatte helkroppsundersøkelser bør unngås når klinikk, laboratorieprøver eller organspesifikk MR gir tilstrekkelig informasjon [1].

Hjertediagnostikk

Ved hjertesymptomer eller avvikende EKG gjøres langtids-EKG og ekkokardiografi, fulgt av hjerte-MR, hjerte-FDG-PET eller begge. Hjerte-MR viser først og fremst ødem og myokardiell skade eller fibrose gjennom T2-sekvenser og sen gadoliniumoppladning. FDG-PET viser aktiv glukosemetabolisme og er særlig nyttig for vurdering av inflammatorisk aktivitet og behandlingsrespons.

I en metaanalyse hadde hjerte-MR 95 prosents sensitivitet og 85 prosents spesifisitet, sammenlignet med henholdsvis 84 og 82 prosent for FDG-PET. Studienes referansestandarder og risiko for bias begrenser presisjonen i disse estimatene [14]. Metodene er supplerende snarere enn utbyttbare.

Endomyokardiell biopsi har høy spesifisitet, men lav sensitivitet, ofte omkring 20 til 25 prosent, på grunn av flekkvis sykdom. Bilde- eller elektroanatomisk veiledet biopsi kan øke utbyttet. Diagnosen bør graderes etter sannsynlighet, ikke betraktes som en enkel positiv eller negativ kategori [7].

Nevrosarkoidose

MR av hjerne og relevant del av ryggmargen gjøres med gadolinium. Spinalvæsken analyseres med celletall, differensialtelling, protein, glukosekvotient, laktat, oligoklonale bånd og målrettet mikrobiologi og cytologi. Vanlige, men uspesifikke funn er mononukleær pleocytose, forhøyet protein og iblant lav glukose. ACE i spinalvæske har utilstrekkelig diagnostisk treffsikkerhet.

Konsensuskriterier skiller mellom [8,15]:

• Mulig nevrosarkoidose: forenlig nevrologisk bilde uten histologisk bekreftelse.
• Sannsynlig nevrosarkoidose: forenlig nevrologisk bilde og histologisk bekreftet sarkoidose i et annet organ.
• Sikker nevrosarkoidose: granulomatøs inflammasjon påvist i nervesystemet, med forenlig klinikk og rimelig utelukkelse av andre årsaker.

Infeksjon og malignitet må utelukkes før potent immunsuppresjon startes. Nevral biopsi vurderes ved atypisk, progressiv eller behandlingsrefraktær sykdom der diagnosen forblir usikker.

flowchart TD
A["Mistenkt ekstrapulmonal<br>sarkoidose"] --> B["Vurder akutt organrisiko:<br>hjerte, CNS, syn, nyre,<br>kalsium, luftvei"]
B -->|"Akutt risiko"| C["Sykehusvurdering og<br>organspesialist"]
B -->|"Ingen akutt risiko"| D["Kartlegg organer og<br>mulige differensialdiagnoser"]
C --> D
D --> E["CT thorax og finn<br>sikkert biopsimål"]
E --> F["Biopsi med histologi<br>og målrettet mikrobiologi"]
F -->|"Forenlig"| G["Vurder aktivitet,<br>organskade og symptomer"]
F -->|"Usikkert"| H["Revurder infeksjon,<br>malignitet og annen<br>granulomatøs sykdom"]
G -->|"Lav risiko og mildt"| I["Observasjon og<br>organspesifikk oppfølging"]
G -->|"Organtruende eller alvorlig"| J["Glukokortikoid og tidlig<br>steroidsparende behandling"]
J --> K["Evaluer organspesifikk<br>behandlingsrespons"]
K -->|"Utilstrekkelig"| L["Verifiser aktivitet og<br>diagnose, vurder infliximab"]

Differensialdiagnoser

Differensialdiagnostikken styres av organ, eksponeringer og immunstatus.

Sarkoide granulomer kan forekomme i drenerende lymfeknuter ved kreft. Samtidig granulomatøs histologi utelukker derfor ikke malignitet. Ved atypisk forløp eller manglende behandlingsrespons skal diagnosen revurderes.

Behandling

Når behandling skal startes

Behandling er indisert ved ett av følgende:

• Risiko for død eller irreversibel organskade
• Progredierende organfunksjonsnedsettelse
• Uttalte eller funksjonsbegrensende symptomer
• Betydelig kosmetisk eller psykososial påvirkning
• Behandlingsbar inflammatorisk aktivitet i et organ der fibrose eller skade kan forebygges

Observasjon er ofte hensiktsmessig ved asymptomatiske lever- eller miltforandringer, milde hudlesjoner, ukomplisert perifer lymfadenopati, asymptomatiske skjelettlesjoner og akutt Löfgrens syndrom.

ERS-retningslinjen fra 2021 anbefaler at behandlingsbeslutninger baseres på organrisiko og livskvalitet. Glukokortikoider er førstevalg ved symptomgivende sykdom, mens steroidsparende behandling brukes ved toksisitet, utilstrekkelig respons eller behov for langvarig behandling [16].

Systemisk legemiddelbehandling

Doseringen må tilpasses organ, alvorlighetsgrad, komorbiditet og lokale behandlingsprogrammer. Legemidlene brukes ofte utenfor godkjent indikasjon for sarkoidose.

Glukokortikoidresponsen bør vurderes innen noen uker ved aktiv inflammasjon. Langvarig behandling krever en plan for blodtrykk, glukose, vekt, infeksjonsrisiko, øyne og skjelett. Bisfosfonat vurderes etter allmenne retningslinjer for glukokortikoidindusert osteoporose. Kalsium og D-vitamin skal ikke ordineres rutinemessig uten forutgående vurdering av serumkalsium, nyrefunksjon og ved behov urinkalsium.

Metotreksat har langsom effekt, ofte først etter 8 til 12 uker. Det er det vanligste steroidsparende legemidlet, men er uegnet ved uttalt nyresvikt og kan være problematisk ved aktiv leversykdom. Azatioprin er et alternativ, men har i sammenlignende observasjonsdata vært assosiert med flere infeksjoner enn metotreksat. Mykofenolat brukes ofte ved nevro-, nyre- og hjertesarkoidose, men evidensen er begrenset [17].

Før infliximab kreves vurdering av latent tuberkulose, hepatitt B, infeksjon, malignitet og vaksinasjonsstatus. Etanercept har ikke vist tilsvarende effekt og bør ikke brukes som erstatning for infliximab. En systematisk oversikt viser at infliximab har best dokumentasjon blant biologiske legemidler, men den ekstrapulmonale evidensen er heterogen og bygger på små studier [18].

Organspesifikk behandling

Hud

Enkeltstående eller begrensede lesjoner behandles med potent lokal glukokortikoid eller intralesjonelt triamcinolon, vanligvis 3 til 10 mg/ml. Utbredt, ulcererende eller skjemmende sykdom krever systemisk behandling. Hydroksyklorokin eller metotreksat brukes ofte før langvarig prednisolonbehandling. Infliximab eller adalimumab kan vurderes ved kronisk refraktær lupus pernio eller annen alvorlig hudsarkoidose [19,20].

Erythema nodosum behandles symptomatisk og skal ikke brukes som biopsimål for granulomdiagnostikk.

Øyne

Anterior uveitt behandles innledningsvis med lokale glukokortikoiddråper og cykloplegika under oppfølging av øyelege. Periokulær eller intraokulær glukokortikoid kan brukes ved ensidig eller lokal sykdom.

Systemisk behandling er nødvendig ved bilateral posterior uveitt, panuveitt, makulaødem, retinal vaskulitt, optikusaffeksjon eller utilstrekkelig effekt av lokal behandling. Prednisolon kombineres ofte tidlig med metotreksat, mykofenolat eller azatioprin for å begrense glukokortikoideksponeringen. Adalimumab eller infliximab brukes ved synstruende refraktær sykdom [5,21]. Glaukom og katarakt kan skyldes både inflammasjonen og behandlingen.

Hjerte

Manifest hjertesarkoidose håndteres sammen av kardiolog med arytmi- og hjertesviktkompetanse og en sarkoidosekyndig spesialist. Immunsuppresjon brukes ved kliniske manifestasjoner og belegg for aktiv inflammasjon [7].

Prednisolon er førstelinjebehandling. Metotreksat, azatioprin eller mykofenolat legges ofte til tidlig. Infliximab kan vurderes ved vedvarende aktiv inflammasjon, men er kontraindisert ved moderat til alvorlig hjertesvikt (NYHA III–IV). Ved mild hjertesvikt (NYHA I–II) kreves nøye overvåking, og behandlingen seponeres ved ny eller forverret hjertesvikt.

Immunhemming erstatter ikke arytmi- eller hjertesviktbehandling. Pacemaker er indisert etter vanlige kriterier ved høygradig AV-blokk. ICD vurderes blant annet etter hjertestans, ved spontan vedvarende ventrikkeltakykardi eller uttalt redusert ejeksjonsfraksjon til tross for optimal behandling. Sen gadoliniumoppladning, arrbyrde og induserbar ventrikulær arytmi kan påvirke risikovurderingen også ved relativt bevart ejeksjonsfraksjon. Kateterablasjon kan være nødvendig ved tilbakevendende ventrikkeltakykardi.

Nervesystem

Ved isolert facialisparese kan oral prednisolonbehandling være tilstrekkelig. Meningitt, myelitt, optikusnevropati, hydrocephalus, parenkymatøs hjernesykdom og hypofyseaffeksjon krever vanligvis høyere glukokortikoiddose og tidlig steroidsparende behandling.

Ved raskt progredierende sykdom brukes ofte intravenøse metylprednisolonpulser fulgt av oral behandling. Metotreksat er vanligst i andre linje. Mykofenolat og azatioprin er alternativer. Observasjonsstudier av infliximab viser klinisk bedring hos omkring 70 prosent av pasientene med sykdom som er vanskelig å behandle, men infeksjoner forekommer og tilbakefall er vanlig etter seponering [8].

Hydrocephalus krever nevrokirurgisk vurdering. Flertallet av de rapporterte tilfellene har hatt behov for avledning av spinalvæske. Hypofysehormonmangel og sentral diabetes insipidus behandles med vanlig hormonsubstitusjon, fordi endokrin funksjon sjelden kommer fullstendig tilbake til tross for inflammasjonskontroll.

Nyrer, hyperkalsemi og hyperkalsiuri

Nyresarkoidose med funksjonsnedsettelse behandles omgående med systemisk glukokortikoid. Metotreksat bør unngås ved betydelig nyresvikt. Azatioprin eller mykofenolat er vanligere steroidsparende alternativer.

Akutt symptomgivende eller uttalt hyperkalsemi behandles med intravenøs isoton natriumklorid og glukokortikoid. Antiresorptiv behandling kan være nødvendig ved alvorlig hyperkalsemi, men behandler ikke granulomaktiviteten. Loopdiuretika skal ikke gis rutinemessig før dehydreringen er korrigert.

Pasienten bør unngå overdrevet inntak av kalsium og D-vitamin samt intensiv UV-eksponering. Hydroksyklorokin kan redusere kalsitriolproduksjonen og brukes når glukokortikoid er uegnet eller utilstrekkelig. Ketokonazol har også denne effekten, men begrenses av levertoksisitet og legemiddelinteraksjoner. Den underliggende mekanismen er makrofagmediert ekstrarenal kalsitriolproduksjon [22].

Lever og milt

Asymptomatiske pasienter med lett avvikende leverprøver, normal syntesefunksjon og uten portal hypertensjon observeres. Hepatomegali eller granulomer i biopsien er i seg selv ikke behandlingsindikasjon.

Behandling vurderes ved symptomgivende kolestase, uttalt kløe, progressiv biokjemisk aktivitet, fibrose eller portal hypertensjon. Ursodeoksykolsyre kan bedre kløe og leverprøver. Prednisolon brukes ved uttalt inflammatorisk sykdom. I en systematisk oversikt over 34 studier (268 pasienter) ble det hos de 187 pasientene som fikk glukokortikoider som første linje, rapportert symptomrespons hos 60 prosent og biokjemisk respons hos 43 prosent. Evidensen besto utelukkende av kasusserier og kasusrapporter [10].

Azatioprin kan brukes som steroidsparende behandling. Metotreksat brukes med forsiktighet på grunn av mulig levertoksisitet. Etablert cirrhose og portal hypertensjon behandles etter vanlige hepatologiske prinsipper. Levertransplantasjon er mulig ved terminal leversvikt.

Ledd, skjelett og muskler

Akutt ankelartritt ved Löfgrens syndrom behandles vanligvis med NSAID hvis nyrefunksjonen og øvrige risikofaktorer tillater det. En kort oral prednisolonkur kan være nødvendig ved alvorlige symptomer. Kronisk synovitt behandles ofte med metotreksat eller hydroksyklorokin.

Asymptomatiske skjelettlesjoner krever ikke alltid behandling. Smerte, destruksjon, instabilitet eller truende nevrologisk påvirkning begrunner glukokortikoid og ofte steroidsparende legemidler. Atypiske virvellesjoner bør biopseres før de tilskrives sarkoidose.

Symptomgivende myopati behandles med prednisolon, vanligvis med metotreksat eller azatioprin ved tilbakefall. Ved nyoppstått proksimal svakhet under glukokortikoidbehandling skal aktiv sarkoid myopati skilles fra glukokortikoidmyopati, der CK ofte er normal og smerte mangler [11].

Øvre luftveier

Larynxsarkoidose med stridor eller økende respirasjonspåvirkning er en akutt tilstand. Pasienten skal vurderes av ØNH-spesialist og anestesilege med beredskap for luftveisintervensjon. Lokal injeksjon, systemisk glukokortikoid, endoskopisk kirurgi og iblant trakeostomi kan være nødvendig.

Sinonasal sykdom behandles med neseskylling, lokal glukokortikoid og ved uttalt sykdom systemisk behandling. Alvorlig sarkoidose i øvre luftveier responderer ofte utilstrekkelig på lokal terapi alene og kan kreve langvarig steroidsparende behandling eller TNF-hemmer [12].

Oppfølging og prognose

Oppfølgingen skal være organspesifikk og rettet mot funksjon, ikke bare mot inflammasjonsmarkører eller bildeforandringer. En utgangsverdi før behandling er avgjørende.

Etter en ny diagnose er klinisk kontroll ofte hensiktsmessig etter 3 til 6 måneder. Ved behandlingsstart følges pasienten tettere, vanligvis etter 4 til 12 uker avhengig av organrisiko og legemiddel. Stabil sykdom kan deretter følges hver 6. til 12. måned. Nye palpitasjoner, synkope, synspåvirkning, nevrologiske utfall, polyuri, nyrefunksjonsforverring, ikterus eller stridor krever umiddelbar vurdering.

Glukokortikoider skal reduseres mot lavest effektive dose. Ved tilbakefall under dosereduksjon, behov for mer enn omkring 10 mg prednisolon daglig over lengre tid eller betydelig toksisitet bør den steroidsparende behandlingen optimaliseres. Før behandlingen eskaleres, skal infeksjon, fibrotisk skade, legemiddelbivirkning og feil diagnose utelukkes.

Akutt sarkoid artritt, erythema nodosum, parotishevelse og isolert facialisparese har ofte god prognose. Lupus pernio, kronisk uveitt, hjertesarkoidose, myelitt, optikusnevropati, granulomatøs interstitiell nefritt med fibrose samt leveraffeksjon med portal hypertensjon er forbundet med mer langvarig eller komplisert forløp. Tilbakefall etter seponering av infliximab er vanlig.

Tretthet og småfibernevropati kan vedvare selv om organinflammasjonen er kontrollert. Håndteringen bør omfatte søvnutredning ved indikasjon, fysisk rehabilitering, smertebehandling, autonom symptombehandling og psykologisk støtte. For småfibernevropati finnes det ikke tilstrekkelig grunnlag for å anbefale rutinemessig intensivering av immunsuppresjonen [13,16].

Kompleks sarkoidose i hjerte, nervesystem, øyne, nyrer eller flere organer bør håndteres ved eller i samråd med et senter som har multidisiplinær erfaring. Svensk tilgang, refusjon og formell indikasjon for eksempelvis infliximab og andre biologiske legemidler kan avvike fra internasjonal litteratur. Lokal legemiddelkomité og gjeldende svenske produkt- og refusjonsvilkår må derfor kontrolleres før behandling.

Kilder

1. Valeyre D, Jeny F, Rotenberg C et al. How to Tackle the Diagnosis and Treatment in the Diverse Scenarios of Extrapulmonary Sarcoidosis. Advances in Therapy 2021. PMID: 34296400
2. Hena KM. Sarcoidosis Epidemiology: Race Matters. Frontiers in Immunology 2020. PMID: 33042137
3. Ungprasert P, Ryu JH, Matteson EL. Clinical Manifestations, Diagnosis, and Treatment of Sarcoidosis. Mayo Clinic Proceedings: Innovations, Quality & Outcomes 2019. PMID: 31485575
4. Spagnolo P, Kouranos V, Singh-Curry V et al. Extrapulmonary sarcoidosis. Journal of Autoimmunity 2024. PMID: 39370330
5. Jamilloux Y, Kodjikian L, Broussolle C et al. Sarcoidosis and uveitis. Autoimmunity Reviews 2014. PMID: 24704868
6. Mochizuki M, Smith JR, Takase H et al. Revised criteria of International Workshop on Ocular Sarcoidosis for the diagnosis of ocular sarcoidosis. British Journal of Ophthalmology 2019. PMID: 30798264
7. Cheng RK, Kittleson MM, Beavers CJ et al. Diagnosis and Management of Cardiac Sarcoidosis: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation 2024. PMID: 38634276
8. Westendorp WF, van de Beek D, Brouwer MC. Neurosarcoidosis: a review from diagnosis and future perspectives. EClinicalMedicine 2025. PMID: 41328180
9. Bonella F, Vorselaars ADM, Wilde B. Kidney manifestations of sarcoidosis. Journal of Autoimmunity 2024. PMID: 38521611
10. Sinnanaidu RP, Kumar VC, Shunmugam RH et al. The clinical management of hepatic sarcoidosis: A systematic review. JGH Open 2024. PMID: 38903487
11. Day J, Hamann PDH. Rheumatic Manifestations of Sarcoidosis. Diagnostics 2024. PMID: 39767202
12. Edriss H, Kelley JS, Demke J et al. Sinonasal and Laryngeal Sarcoidosis: An Uncommon Presentation and Management Challenge. American Journal of the Medical Sciences 2019. PMID: 30665498
13. Tavee J, Culver D. Nonorgan manifestations of sarcoidosis. Current Opinion in Pulmonary Medicine 2019. PMID: 31365388
14. Aitken M, Chan MV, Urzua Fresno C et al. Diagnostic Accuracy of Cardiac MRI versus FDG PET for Cardiac Sarcoidosis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Radiology 2022. PMID: 35579526
15. Stern BJ, Royal W 3rd, Gelfand JM et al. Definition and Consensus Diagnostic Criteria for Neurosarcoidosis: From the Neurosarcoidosis Consortium Consensus Group. JAMA Neurology 2018. PMID: 30167654
16. Baughman RP, Valeyre D, Korsten P et al. ERS clinical practice guidelines on treatment of sarcoidosis. European Respiratory Journal 2021. PMID: 34140301
17. Dhanani Z, Gupta R. Immunosuppressive Therapies in Pulmonary Sarcoidosis: A Practical, Evidence-Based Review. Journal of Clinical Medicine 2025. PMID: 41095908
18. Bechman K, Biddle K, Miracle A et al. Systematic review and meta-analysis of the efficacy of biologic and targeted synthetic therapies in sarcoidosis. Thorax 2025. PMID: 40393718
19. Doherty CB, Rosen T. Evidence-based therapy for cutaneous sarcoidosis. Drugs 2008. PMID: 18578557
20. Dai C, Shih S, Ansari A et al. Biologic Therapy in the Treatment of Cutaneous Sarcoidosis: A Literature Review. American Journal of Clinical Dermatology 2019. PMID: 30895525
21. Hwang DK, Sheu SJ. An update on the diagnosis and management of ocular sarcoidosis. Current Opinion in Ophthalmology 2020. PMID: 33009085
22. Tebben PJ, Singh RJ, Kumar R. Vitamin D-Mediated Hypercalcemia: Mechanisms, Diagnosis, and Treatment. Endocrine Reviews 2016. PMID: 27588937