Eksperimentelle studiedesign

Sammendrag

I en eksperimentell studie bestemmer forskeren hvilken intervensjon deltakerne får. Den randomiserte kontrollerte studien (RCT) er den grunnleggende eksperimentelle designen for å sammenligne behandlinger, fordi en korrekt tilfeldig fordeling gjør at gruppene ved start bare skiller seg fra hverandre ved tilfeldigheter [1]. Beskyttelsen mot systematiske feil forutsetter en uforutsigbar randomiseringssekvens, skjult allokering slik at ingen kan forutse eller påvirke neste tildeling, og blinding av deltakere, behandlere og utfallsvurderere i den utstrekning det er mulig [1,2,3]. Det primære effektmålet og analyseplanen skal være fastsatt på forhånd, analysen bør i første rekke følge intention-to-treat-prinsippet, og den eksakte problemstillingen kan presiseres som en estimand etter ICH E9(R1) [4,5]. Varianter som overkrysningsstudier, faktorielle, klyngerandomiserte, trinnvis innførte, adaptive og registerbaserte studier løser spesifikke praktiske problemer, men stiller egne krav til dimensjonering og analyse. Non-inferiority-studier prøver om en ny behandling ikke er uakseptabelt dårligere enn en etablert behandling, og krever en på forhånd begrunnet margin [6]. Studiens troverdighet vurderes domenevis, for eksempel med RoB 2, og resultatet må anvendes med hensyn til ekstern validitet og den enkelte pasientens situasjon [7,8].

Definisjon og grunnprinsipper

En eksperimentell studie skiller seg fra en observasjonsstudie ved at forskeren, ikke pasienten, legen eller omstendighetene, bestemmer hvilken intervensjon deltakeren får. I en randomisert kontrollert studie bestemmes tildelingen av en tilfeldighetsprosess, og gruppene behandles og følges opp samtidig. Alt annet enn korrekt randomisering åpner for seleksjons- og konfunderingsbias [1]. Rapporteringen styres av CONSORT, som i siste versjon, CONSORT 2025, består av en sjekkliste med 30 punkter og et flytskjema over deltakerne gjennom studien, og som har fått et nytt avsnitt om åpen vitenskap [9].

Problemstilling og estimand

Problemstillingen formuleres tradisjonelt etter PICO: populasjon, intervensjon, sammenligning og utfall. Ifølge tillegget ICH E9(R1) bør den presiseres som en estimand, som i tillegg til populasjon, behandling og effektmål også angir oppsummeringsmål og hvordan interkurrente hendelser skal håndteres, for eksempel behandlingsavbrudd, redningsbehandling eller død [5]. Estimanden beskrives nærmere under Analyse.

Superioritet, non-inferiority og ekvivalens

Forklarende og pragmatiske studier

Studier kan plasseres på et kontinuum fra forklarende (explanatory), som prøver om en intervensjon kan virke under idealiserte forhold, til pragmatiske, som prøver om den virker i vanlig klinisk praksis. Verktøyet PRECIS-2 hjelper forskergruppen med å plassere studien på dette kontinuumet i ni domener: utvalgskriterier, rekruttering, behandlingsmiljø, organisering, fleksibilitet i gjennomføringen, fleksibilitet i etterlevelse, oppfølging, primært effektmål og primær analyse. Hvert domene skåres fra 1 (svært forklarende) til 5 (svært pragmatisk) [11].

Oversikt over eksperimentelle design

Randomisering

Generering av randomiseringssekvensen

Randomisering innebærer at tildelingen bestemmes av en tilfeldighetsprosess. Systematiske metoder som vekselvis tildeling eller fordeling etter fødselsdato eller journalnummer er ikke randomisering og bør ikke brukes [1].

Forskjeller i baselinevariabler mellom gruppene skal presenteres deskriptivt. Signifikanstesting av slike forskjeller er overflødig i en korrekt randomisert studie og kan være skadelig hvis det fører til at ubalanser ikke presenteres [2].

Skjult allokering

Skjult allokering (allocation concealment) innebærer at den som rekrutterer en deltaker, ikke kan kjenne til eller forutse neste tildeling. Uten skjuling kan selv en korrekt generert sekvens undergraves, fordi klinikere og andre som gjennomfører studien kan fristes til å dechiffrere tildelingen og styre hvilke pasienter som havner i hvilken gruppe [2]. Skjuling skal ikke forveksles med blinding: skjulingen beskytter tildelingen fram til randomiseringsøyeblikket og kan alltid gjennomføres, mens blinding gjelder tiden etter tildelingen og ikke alltid er mulig [3,4].

Sikre metoder er sentral randomisering via nett eller telefon og legemidler som er pakket av apotek i identiske, fortløpende nummererte beholdere. Fortløpende nummererte, ugjennomsiktige og forseglede konvolutter er mer utsatt for manipulasjon [2,4].

Manglende skjuling er empirisk forbundet med overestimert behandlingseffekt. I en analyse av 250 kontrollerte studier var oddsratioene i gjennomsnitt overdrevet med 41 % i studier med utilstrekkelig og med 30 % i studier med uklar skjuling [13]. I senere metaepidemiologiske analyser var overestimeringen tydelig for subjektivt vurderte effektmål, mens det var lite belegg for bias ved objektive utfall og mortalitet [14,15].

Blinding

Blinding innebærer at én eller flere parter holdes uvitende om hvilken intervensjon deltakeren har fått, slik at kunnskapen ikke påvirker atferd, behandling eller vurdering. Blinding reduserer framfor alt differensiert vurdering av utfall (informasjonsbias), men kan også forbedre etterlevelse og fortsatt deltakelse og redusere forskjeller i tilleggsbehandling mellom gruppene (ko-intervensjon) [3].

Begrepene enkel-, dobbel- og trippelblind er utydelige. I en spørreundersøkelse blant 91 indremedisinere ble det angitt henholdsvis 10, 17 og 15 ulike tolkninger av enkel-, dobbel- og trippelblinding, og lærebøker ga henholdsvis 5, 9 og 7 ulike definisjoner [16]. Studierapporter bør derfor uttrykkelig angi hvilke grupper som var blindet og hvordan blindingen ble gjennomført [3,9].

Når deltakere og behandlere ikke kan blindes, for eksempel ved kirurgi eller sammenligning av behandlingsstrategier, bør i det minste utfallsvurderingen blindes. Ved objektive utfall som død er rommet for vurderingsbias lite [3]. Fravær av eller uklar dobbeltblinding var i en sammenstilling av 1 973 studier forbundet med i gjennomsnitt 13 % overestimering av behandlingseffekten, men overestimeringen ble først og fremst drevet av studier med subjektive effektmål [15].

PROBE-designen (prospective randomized open blinded end-point) ble introdusert som et alternativ til den klassiske dobbeltblinde studien. Behandlingen gis åpent, men utfallene vurderes av en blindet endepunktskomité. Designen er billigere og likner mer på vanlig klinisk praksis, noe som kan lette anvendelsen av resultatene [17]. Fordi behandlingen er kjent, kan den likevel påvirke ko-intervensjon og hvilke hendelser som rapporteres til komiteen [3].

Effektmål

Det primære effektmålet skal være fastsatt i protokollen før studien starter, og utvalgsstørrelsen beregnes for dette målet. Sekundære effektmål er supplerende, og endringer av effektmål etter studiestart skal presenteres og begrunnes [4,9].

Sammensatte effektmål

Sammensatte effektmål, for eksempel kardiovaskulær død, hjerteinfarkt og sykehusinnleggelse, er vanlige i kardiovaskulære studier, men blir vanskelige å tolke når komponentene skiller seg i betydning for pasienten og i effektstørrelse. I en systematisk oversikt over 114 kardiovaskulære studier viste 54 % av de 84 sammensatte effektmålene der komponentdata fantes, store eller moderate gradienter i både betydning og effektstørrelse mellom komponentene. Den relative risikoreduksjonen var 8 % for død, men 33 % for komponenter av mindre betydning for pasienten, og de mindre viktige komponentene hadde ofte høyere hendelsesfrekvens [18]. Komponentene bør derfor alltid presenteres hver for seg.

Konvensjonell analyse av tid til første hendelse vektlegger hver pasients første hendelse, som ofte er den klinisk minst alvorlige. Vinnerratioen (win ratio) sammenligner i stedet pasientene parvis i et hierarki: først avgjøres hvem som først fikk den viktigste hendelsen, for eksempel kardiovaskulær død, og bare hvis det ikke er mulig å avgjøre, sammenlignes neste komponent, for eksempel sykehusinnleggelse for hjertesvikt. Vinnerratioen er antallet vinnere delt på antallet tapere i den nye behandlingsgruppen [19].

Surrogatmål

Surrogatmål, for eksempel blodtrykk, lipidnivåer eller arytmibyrde, muliggjør mindre og kortere studier, men kan villede hvis behandlingen påvirker surrogatet og det kliniske utfallet på ulike måter [20]. Et klassisk eksempel er Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST). Pasienter etter hjerteinfarkt der de ventrikulære ekstrasystolene kunne undertrykkes med enkainid eller flekainid, ble randomisert til fortsatt aktivt legemiddel eller placebo. Behandlingen økte dødeligheten: 43 arytmidødsfall i legemiddelgruppen mot 16 i placebogruppen [21].

Utvalgsstørrelse og statistisk styrke

Utvalgsstørrelsen beregnes før studien starter ut fra akseptert risiko for type I-feil (oftest tosidig α 0,05), ønsket statistisk styrke (oftest 80 eller 90 %), forventet hendelsesfrekvens eller variasjon i kontrollgruppen og den minste klinisk betydningsfulle effekten studien skal kunne påvise [4]. Valget av effektstørrelse bygger på subjektive kliniske vurderinger som påvirker beregningen sterkt, og detaljene skal presenteres i publikasjonen [22]. En studie med lavere styrke enn ønsket kan likevel være verdifull hvis den er metodologisk stringent, korrekt rapportert og publisert, slik at resultatet kan inngå i senere sammenstillinger [22].

Analyse

Intention-to-treat og per protokoll

Etter intention-to-treat-prinsippet (ITT) analyseres alle randomiserte deltakere i den gruppen de ble trukket til, uavhengig av om de fikk, avbrøt eller byttet behandling. Dermed bevares de sammenlignbare gruppene randomiseringen skapte [4]. Prinsippet anvendes ofte ufullstendig. Blant randomiserte studier publisert i 1997 i fire ledende tidsskrifter nevnte 119 (48 %) ITT; 12 av disse ekskluderte likevel deltakere som ikke hadde påbegynt behandlingen, og 89 (75 %) hadde manglende data for det primære effektmålet, noe som oftest ble håndtert utilstrekkelig [23].

En per protokoll-analyse begrenses til deltakere som har fulgt protokollen. Fordi etterlevelse er en hendelse etter randomiseringen og ofte henger sammen med prognose, bryter en naiv per protokoll-analyse sammenlignbarheten mellom gruppene. Hvis effekten ved full etterlevelse er av interesse, kreves metoder som justerer for de faktorene som påvirker etterlevelsen [24].

I superioritetsstudier brukes ITT for den primære analysen. I non-inferiority-studier har en dårlig gjennomført studie en tendens til å vise at behandlingene er like, noe som der blir en positiv konklusjon; derfor bør både ITT- og per protokoll-analyser presenteres [6,10].

Estimander og interkurrente hendelser

Begrepene ITT og per protokoll er ofte ikke tilstrekkelige for å beskrive eksakt hvilken behandlingseffekt som estimeres. Estimandrammeverket i ICH E9(R1) beskriver effekten med fem attributter: populasjon, behandlingsbetingelse, effektmål, oppsummeringsmål og strategi for hver type interkurrent hendelse. Interkurrente hendelser er hendelser etter randomiseringen som påvirker tolkningen av eller forekomsten av utfallsdata [5].

Strategien velges for hver type hendelse og ut fra studiens formål, og estimanden styrer i sin tur design, datainnsamling og analyse. En studie som vil estimere effekten i vanlig klinisk praksis, bør for eksempel unngå interkurrente hendelser som ikke ville forekomme i praksis [5].

Behandlingsetterlevelse

Etterlevelsen påvirker både hvilken effekt som estimeres og studiens styrke. Den kan måles med spørreskjema, tablettelling eller elektroniske flaskekorker som registrerer hver åpning (medication event monitoring system, MEMS) [25]. Det vanligste målet er andelen dager med korrekt inntatt dose, og grensen for å regnes som etterlevende settes oftest, men vilkårlig, ved 80 % (spennvidde 67 til 95 %). Ingen grense er validert, og definisjonen av korrekt inntak varierer mellom studier; ideelt bør grensen fastsettes for det enkelte legemidlet ut fra farmakokinetikken og farmakodynamikken [25].

Subgrupper og multiplisitet

Jo flere effektmål, subgrupper og analyser som prøves, desto større er risikoen for falskt positive funn. Subgruppeanalyser bør være forhåndsspesifiserte, antallet gjennomførte analyser bør presenteres, og forskjeller i effekt mellom subgrupper bør vurderes med interaksjonstest snarere enn med separate p-verdier innenfor hver subgruppe [26]. Analyser som ikke er planlagt på forhånd, skal tolkes med forsiktighet og presenteres som sådanne [26].

Non-inferiority- og ekvivalensstudier

En non-inferiority-studie prøver om en ny behandling ikke er uakseptabelt dårligere enn en etablert aktiv behandling. Designen er rimelig når den nye behandlingen har andre fordeler, for eksempel lavere kostnad, enklere dosering eller oppbevaring eller bedre sikkerhetsprofil, som kan begrunne at et begrenset effekttap aksepteres [6].

Marginen

Den sentrale parameteren er non-inferiority-marginen Δ, det største effekttapet som anses klinisk akseptabelt. I amerikansk regulatorisk terminologi betegner M1 hele effekten av den aktive kontrollen sammenlignet med placebo, estimert ut fra historiske placebokontrollerte studier, og M2 det største klinisk akseptable tapet av den effekten [6]. Marginen skal begrunnes og fastsettes før studien starter [10]. Ifølge EMA får marginen ikke utvides fordi en vitenskapelig utledet margin gir en uhåndterlig stor studie [6].

Konklusjonen hviler på to antakelser som ikke kan prøves innenfor studien: at den aktive kontrollen har omtrent samme effekt som i de historiske studiene (konstansantakelsen), og at studien har evne til å skille en effektiv behandling fra en ineffektiv (assay sensitivity) [6,27]. En non-inferiority-studie mangler den indre kontrollen som en positiv superioritetsstudie har. EMA har derfor foreslått at en placeboarm inkluderes når det er etisk mulig [6].

Tolkning av konfidensintervallet

Tabellen gjelder forskjellen mellom ny behandling og kontroll for et ugunstig utfall, der Δ er marginen [10].

Non-inferiority-studier blir ofte store. Hvis kontrollbehandlingen gir 50 % gunstig utfall og 45 % er det laveste akseptable nivået, kreves omkring 2 100 deltakere per gruppe hvis behandlingene antas å være like effektive, mens antakelsen om at den nye behandlingen er noe bedre reduserer antallet betydelig [6].

Overkrysningsstudier

I en overkrysningsstudie (crossover) randomiseres hver deltaker ikke til én enkelt behandling, men til en sekvens av behandlinger som gis i etterfølgende perioder. Hver deltaker fungerer dermed som sin egen kontroll, noe som eliminerer variasjonen mellom individer og gjør designen betydelig mer effektiv enn en parallellgruppestudie når responsen på de sammenlignede behandlingene er sterkt positivt korrelert: færre deltakere kreves for samme statistiske styrke ved gitt effektstørrelse og feilrisiko [28,29]. Den vanligste formen er AB/BA-designen med to behandlinger og to perioder, der én sekvens (AB) innledes med behandling A og den andre (BA) med behandling B [28].

Designen egner seg for symptomlindrende behandling av kroniske eller stabile tilstander, for eksempel multippel sklerose eller revmatoid artritt, forutsatt at behandlingseffekten er reversibel og kortvarig. Den er uegnet når tilstanden kan kureres, når den endrer seg uavhengig av behandling eller når deltakeren kan dø i løpet av studietiden [28,29].

Analysen skal baseres på parvise data og ta hensyn til at gjentatte målinger hos samme individ er korrelerte, for eksempel med paret t-test for kontinuerlige utfall og Mainland-Gart-test for binære utfall [28]. I AB/BA-designen kan overhengseffekt og interaksjon mellom behandling og periode ikke skilles statistisk. Den tidligere anbefalte strategien om å teste for overhengseffekt og ved signifikans forkaste periode 2 og analysere bare periode 1 gir skjeve resultater og frarådes; designen forutsetter i stedet at overhengseffekten er neglisjerbar, noe som skal begrunnes med en adekvat utvaskingsperiode [28,29]. I en gjennomgang av 116 publiserte overkrysningsstudier rapporterte bare 17 % skjult allokering og 7 % hvordan sekvensen var generert [29].

Faktorielle studier

I en faktoriell studie randomiseres deltakerne for mer enn én faktor samtidig, der hver faktor omfatter en intervensjon og sammenligningen til den. I den fullstendige 2×2-designen finnes to faktorer med to nivåer hver, noe som gir fire behandlingsgrupper: A alene, B alene, A og B sammen samt dobbel placebo [30].

Designen brukes til to prinsipielt ulike formål, som i praksis er vanskelige å forene i samme studie [30]:

• Effektiv evaluering av flere intervensjoner ("to studier til prisen av én"). Hver faktor analyseres "ved marginene": alle som har fått aktiv A sammenlignes med alle som har fått kontroll A, og tilsvarende for faktor B. Dette gir effektivitetsgevinsten, men hviler på antakelsen om at intervensjonene ikke interagerer.
• Å påvise interaksjon mellom intervensjonene. Her er selve samspillet det primære utfallet. Å oppdage en interaksjon krever vesentlig større utvalg enn å sammenligne nivåene innenfor en faktor, og derfor er en studie som er dimensjonert for effektivitet underdimensjonert for å påvise interaksjon, og omvendt.

En interaksjon foreligger når effekten av den ene intervensjonen avhenger av om deltakeren også får den andre. Risikoen kan begrenses ved å velge intervensjoner som virker via ulike mekanismer eller gis på ulike tidspunkter, men den kan sjelden utelukkes helt på forhånd. Vurdering av interaksjon er derfor en sentral del også i faktorielle studier med effektivitet som formål [30]. Den marginale analysen suppleres hensiktsmessig med en flerarmsanalyse (inne i tabellen), som sammenligner de enkelte behandlingsgruppene og ikke krever antakelsen om manglende interaksjon, men som er mindre statistisk effektiv; den brukes som sensitivitetsanalyse. Deltakere som på grunn av kvalifikasjonskrav eller tidlig avslutning ikke er randomisert for en bestemt faktor, skal ikke inngå i analysen av den faktoren, fordi sammenligningen da ikke lenger er randomisert [30].

Klyngerandomiserte studier og trinnvis innføring

Klyngerandomiserte studier

I en klyngerandomisert studie randomiseres hele grupper (klynger), for eksempel allmennlegekontorer, avdelinger, skoler eller geografiske områder, i stedet for enkeltindivider [31]. Designen velges framfor alt når intervensjonen naturlig leveres på gruppenivå og når individuell randomisering ville medføre kontamineringsbias, det vil si at deltakere i kontrollgruppen påvirkes av intervensjonen via kontakt med intervensjonsgruppen. Klyngerandomisering reduserer, men eliminerer ikke den risikoen [31].

Observasjoner innenfor samme klynge er mer like hverandre enn observasjoner fra ulike klynger, en avhengighet som kvantifiseres med intraklassekorrelasjonskoeffisienten (ICC, ρ). ICC er andelen av den totale variansen som forklares av variasjonen mellom klynger, og antar verdier mellom 0 og 1; i praksis ligger de fleste ICC mellom 0,00 og 0,20 [31]. Avhengigheten reduserer den effektive utvalgsstørrelsen, og en analyse som feilaktig antar uavhengighet (naiv analyse) gir for snevre konfidensintervaller og for lave p-verdier, det vil si falskt positive funn [31].

Utvalgsstørrelsen beregnes derfor ved å multiplisere størrelsen for en individrandomisert studie med designeffekten (DE):

DE = 1 + ρ(m-1)

der m er klyngestørrelsen. Er ρ = 0, blir DE = 1 og klyngedannelsen er uten betydning; med økende ICC og klyngestørrelse øker antallet individer som kreves [31]. Analysen skal svare til designen og kan gjøres på klyngenivå, med et oppsummerende mål per klynge, eller på individnivå med metoder som tar hensyn til klyngestrukturen, for eksempel blandede modeller med tilfeldige effekter eller generaliserte estimeringsligninger (GEE). Analyse på klyngenivå anbefales når antallet klynger er lite, ifølge en anbefaling færre enn 15 til 20 klynger per arm [31]. Rapporteringen følger CONSORT-tillegget for klyngerandomiserte studier og skal angi grunnen til klyngedesign, randomiseringsenhet, antall klynger og størrelsen deres, den estimerte ICC samt frafall på både klynge- og individnivå [31,32].

Trinnvis innføring

Den trinnvis innførte klyngerandomiserte studien (stepped wedge, SW-CRT) er en klyngevariant der alle klynger begynner i kontrolltilstanden og deretter, i en tilfeldig bestemt rekkefølge, krysser over til intervensjonen på forhåndsfastsatte tidspunkter (trinn), til samtlige har fått intervensjonen [32]. Hver klynge bidrar med data fra hver måleperiode og fungerer som sin egen kontroll over tid. Mulige grunner for designen er at intervensjonen likevel skal innføres i alle klynger, at klyngene er for få for en parallell design eller at klyngene bare vil delta hvis de får intervensjonen. At ressursene ikke rekker til en samtidig innføring, er derimot ikke i seg selv en tilstrekkelig grunn [32]. De fleste slike studier omfatter færre enn 20 klynger [32].

Designen medfører særlige metodeproblemer som skal tas hensyn til i både dimensjonering og analyse [32]:

• Tid som konfunderende faktor. Fordi observasjoner i kontrolltilstand i gjennomsnitt samles inn tidligere i kalendertid enn observasjoner i intervensjonstilstand, er tiden assosiert med både behandling og utfall. Analyse og utvalgsberegning må justere for sekulære trender.
• Kompleks korrelasjonsstruktur. Gjentatte målinger innenfor klynger, iblant på samme individer, gir avhengigheter som kan variere over tid og krever longitudinelle modeller.
• Kontaminering innenfor klynger. Ved lang eksponeringstid kan deltakere bli eksponert for både kontroll- og intervensjonstilstand; forsinket utfallsmåling bør da unngås.
• Forsinkede og tidsvarierende effekter. Når effekten ikke er umiddelbar eller ikke gir en vedvarende endring, kan en overgangsperiode bygges inn i designen, og en analyse av hvordan effekten endres over tid bør vurderes.

En SW-CRT er mer kompleks i design, analyse og gjennomføring enn en parallell klyngestudie og eksponerer ofte flere klynger for intervensjonen; valget av trinnvis innføring bør derfor begrunnes, og studien skal registreres og etisk forhåndsgodkjennes som forskning [32].

Adaptive studier og interimanalyser

Adaptive studiedesign

En adaptiv studiedesign tillater på forhånd spesifiserte endringer av en pågående studie ut fra analyser av akkumulerende data, uten at studiens validitet og integritet undergraves [33]. Det avgjørende er at adapsjonene er planlagt i protokollen før start; de skiller seg dermed prinsipielt fra uplanlagte endringer underveis i studien. Adapsjoner kan anvendes i alle faser, fra tidlig doseøkning til konfirmerende studier, og flere kan kombineres i samme studie [33].

Fordelene er først og fremst effektivitet og etikk: færre deltakere eksponeres for underlegne behandlinger, nytteløse studier kan avsluttes, en underdimensjonert studie kan unngås og en sikker og effektiv dose kan identifiseres raskere [33]. Prisen er økt kompleksitet. To egenskaper må ivaretas: integritet, det vil si at informasjonslekkasje ved interimanalysene minimeres, og validitet, det vil si at estimater, p-verdier og konfidensintervaller forblir korrekte. Naive estimater etter en adapsjon kan være systematisk feilaktige og kreve statistisk justering. Hvis en studie for eksempel kan stoppes tidlig for nytteløshet, elimineres tilfeldig lave resultater, men ikke tilfeldig høye, og det endelige effektestimatet blir da for høyt [33]. Interimdata vurderes derfor av en uavhengig datasikkerhetskomité (for eksempel en DSMB eller IDMC) som gir anbefalinger til en styringsgruppe som holdes blindet for armvise resultater; alle adapsjonsregler skal være fastsatt i protokollen og i komiteenes vedtekter før start [33].

Interimanalyser og stoppgrenser

Interimanalyser i konfirmerende studier gjøres for å vurdere effekt, nytteløshet, sikkerhet eller utvalgsstørrelse [34]. Ved gjentatt testing øker risikoen for type I-feil, og en enkeltstående grenseverdi på p < 0,05 kan ikke brukes ved hver analyse; teststatistikken er dessuten ustabil tidlig i studien [34]. Den samlede type I-feilen kontrolleres med gruppesekvensielle metoder og alfaforbrukende funksjoner (alpha spending), som fordeler feilrisikoen over studiens forløp [34]:

En nytteløshetsanalyse vurderer om studien sannsynligvis når målet sitt hvis den fullføres, ofte via betinget styrke (conditional power) med en terskel på typisk 0,1 til 0,2. Å teste for nytteløshet inflaterer ikke type I-feilen, men reduserer styrken, og ikke-bindende stoppregler er å foretrekke framfor bindende [34]. Ny vurdering av utvalgsstørrelsen kan skje blindet, for å revidere forstyrrende parametre som variansen, noe som som regel har begrenset effekt på type I-feilen, eller ublindet ut fra den observerte effekten, noe som krever forhåndsplanlagte metoder for ikke å inflatere type I-feilen [34]. Anbefalingene gis av en uavhengig datasikkerhetskomité, som veier interimresultatene mot studien som helhet og ikke isolert [34].

Registerbaserte randomiserte studier

I en registerbasert randomisert studie brukes eksisterende kvalitetsregistre til å identifisere og randomisere deltakere og til å samle inn utfall, slik at studien blir en integrert del av det kliniske arbeidet [35]. Sverige har kvalitetsregistre med nesten fullstendig dekning som kan kobles til andre offentlige registre via personnummeret [35].

Modellen ble prøvd i TASTE, der 7 244 pasienter med ST-elevasjonsinfarkt som gjennomgikk primær PCI ble rekruttert via det svenske koronarangiografi- og angioplastikkregisteret (SCAAR) og randomisert åpent til trombeaspirasjon før PCI eller bare PCI. Utfallene ble hentet fra nasjonale svenske registre, og ingen pasienter ble tapt for oppfølging. Dødeligheten etter 30 dager var 2,8 % mot 3,0 % (hazardratio 0,94; 95 % KI 0,72 til 1,22) [36]. Studien ble i en samtidig kommentar beskrevet som en mulig disruptiv teknologi innenfor klinisk forskning [37]. Uppsala Clinical Research Center har på oppdrag fra Kliniska Studier Sverige og Vetenskapsrådet utarbeidet svenske nasjonale retningslinjer for registerbaserte randomiserte studier [35].

Dosefinnende studier

Tidlige dosefinnende studier

Fase I-studier utgjør den første utprøvingen på menneske og har som formål å fastsette anbefalt dose og administrasjonsskjema for videre utprøving. De er typisk små, enarmede, åpne og sekvensielle, det vil si eksperimentelle men ikke randomiserte [38]. Det veiledende prinsippet er å unngå å eksponere for mange deltakere for subterapeutiske doser samtidig som sikkerheten bevares og rekrutteringen holdes rask [38]. Sentrale begreper er dosebegrensende toksisitet (DLT), som defineres i protokollen før start og graderes med standardiserte kriterier (for eksempel CTCAE), og det målnivået for toksisitet som aksepteres, vanligvis 20 til 33 % [38].

Doseøkningsmetodene deles i regelbaserte og modellbaserte [38]. Den regelbaserte 3+3-designen er fremdeles den vanligste: kohorter på tre pasienter behandles ved stigende, på forhånd bestemte dosenivåer. Oppstår det ingen DLT blant de tre, økes dosen; oppstår det én DLT, utvides kohorten med ytterligere tre, og doseøkningen avbrytes når minst to av tre til seks deltakere får DLT. Anbefalt fase II-dose settes konvensjonelt til dosenivået nærmest under dette [38]. Designen er enkel, men eksponerer mange pasienter for subterapeutiske doser og utnytter bare data fra det aktuelle dosenivået. Modellbaserte metoder, som continual reassessment method (CRM) og eskalering med overdosekontroll, modellerer sammenhengen mellom dose og toksisitet, bruker data fra alle pasienter og gir et estimat av anbefalt dose med konfidensintervall, men krever biostatistisk støtte i sanntid [38]. For molekylært rettede legemidler kan optimal biologisk dose, basert på for eksempel målinhibisjon eller plasmakonsentrasjon, brukes som alternativt effektmål [38].

Dose-responsstudier i fase II

Utilstrekkelig dosevalg er en av de viktigste årsakene til mislykkede sene utviklingsfaser, og dosevalget før konfirmerende utprøving bør betraktes som et estimeringsproblem snarere enn en hypotesetesting [39]. Fase II-dose-responsstudier gjennomføres vanligvis som parallellgruppestudier der deltakerne randomiseres til flere dosenivåer og placebo eller aktiv sammenligning. Tradisjonell parvis sammenligning mellom doser og kontroll bygger på minimale antakelser, men har begrenset statistisk styrke og utnytter data ineffektivt [39]. Målet bør være å karakterisere hele sammenhengen mellom dose, eksponering og respons. MCP-Mod (multiple comparison procedure and modelling) prøver først om det finnes et doserelatert signal mot et sett på forhånd angitte kandidatkurver og estimerer deretter dose-responskurven gjennom modellvalg eller modellgjennomsnitt [39]. Metodene utelukker ikke hverandre, men bør brukes sammen for et vitenskapelig underbygd dosevalg [39].

Vurdering av risiko for systematiske feil

At en studie er randomisert, garanterer ikke at resultatet er pålitelig. Verktøyet RoB 2 vurderer risikoen for bias for et spesifikt resultat i fem domener, og den samlede vurderingen blir lav risiko, visse betenkeligheter eller høy risiko [7].

Forhåndsregistrering og åpen tilgang til protokoll og statistisk analyseplan, som etterspørres i CONSORT 2025, gjør det mulig å skille primære resultater fra sekundære analyser og post hoc-analyser [9].

Ekstern validitet og klinisk anvendelse

Intern validitet angir om resultatet er korrekt for de studerte deltakerne, mens ekstern validitet angir om det rimeligvis kan anvendes på en definerbar pasientgruppe i vanlig klinisk praksis. Ekstern validitet forsømmes ofte i både design og rapportering, og vurderingen overlates da til klinikeren [8]. Den påvirkes blant annet av studiens behandlingsmiljø, utvalget av pasienter og eksklusjonskriteriene, egenskapene til de randomiserte pasientene, forskjeller mellom studieprotokollen og vanlig klinisk praksis, valg av effektmål og oppfølgingstid samt hvordan bivirkninger er registrert [8].

Studiens resultat beskriver den gjennomsnittlige effekten i den studerte populasjonen og angir ikke med sikkerhet hvordan en enkelt pasient vil respondere. Resultater fra randomiserte studier er derfor et beslutningsgrunnlag som veies sammen med pasientens helsetilstand, den kliniske situasjonen og pasientens verdier og preferanser. Ved anvendelsen bør følgende spørsmål stilles:

• Likner pasienten dem som inngikk i studien, og i hvilket behandlingsmiljø ble studien gjort?
• Var effektmålet klinisk relevant, eller var det et surrogatmål eller et sammensatt mål som domineres av mindre viktige komponenter?
• Hvor stor er den absolutte nytten sammenlignet med den absolutte risikoen for skade?
• Finnes det adekvate randomiserte studier bak eventuelle metaanalyser eller retningslinjeanbefalinger?
• Hvordan påvirker pasientens preferanser valget mellom behandlingsalternativene?

Etiske forutsetninger

Randomisering er etisk forsvarlig når det foreligger klinisk likevekt (clinical equipoise), det vil si genuin usikkerhet eller uenighet innenfor det kliniske ekspertfellesskapet om hvilken behandling som er best. Kravet gjelder altså ikke at den enkelte utprøveren mangler egen preferanse [40].

Ifølge Helsingforserklæringen, sist revidert i 2024, kreves informert samtykke. Placebo får bare brukes når velprøvd intervensjon mangler, eller når tvingende vitenskapelige grunner foreligger og deltakerne ikke utsettes for ytterligere risiko for alvorlig eller irreversibel skade. Hver studie skal registreres i en offentlig tilgjengelig database før den første deltakeren inkluderes, og også negative og ufullstendige resultater skal offentliggjøres [41]. Underveis i studien følges sikkerhetsdata av en uavhengig datasikkerhetskomité, som kan anbefale tidlig avslutning for nytte, skade eller nytteløshet [33,34].

Kilder

1. Schulz KF, Grimes DA. Generation of allocation sequences in randomised trials: chance, not choice. Lancet 2002. PMID: 11853818
2. Schulz KF, Grimes DA. Allocation concealment in randomised trials: defending against deciphering. Lancet 2002. PMID: 11867132
3. Schulz KF, Grimes DA. Blinding in randomised trials: hiding who got what. Lancet 2002. PMID: 11879884
4. Moher D, Hopewell S, Schulz KF, et al. CONSORT 2010 explanation and elaboration: updated guidelines for reporting parallel group randomised trials. BMJ 2010. PMID: 20332511
5. Kahan BC, Hindley J, Edwards M, et al. The estimands framework: a primer on the ICH E9(R1) addendum. BMJ 2024. PMID: 38262663
6. Schumi J, Wittes JT. Through the looking glass: understanding non-inferiority. Trials 2011. PMID: 21539749
7. Sterne JAC, Savović J, Page MJ, et al. RoB 2: a revised tool for assessing risk of bias in randomised trials. BMJ 2019. PMID: 31462531
8. Rothwell PM. External validity of randomised controlled trials: "to whom do the results of this trial apply?". Lancet 2005. PMID: 15639683
9. Hopewell S, Chan AW, Collins GS, et al. CONSORT 2025 statement: updated guideline for reporting randomised trials. BMJ 2025. PMID: 40228833
10. Piaggio G, Elbourne DR, Pocock SJ, et al. Reporting of noninferiority and equivalence randomized trials: extension of the CONSORT 2010 statement. JAMA 2012. PMID: 23268518
11. Loudon K, Treweek S, Sullivan F, et al. The PRECIS-2 tool: designing trials that are fit for purpose. BMJ 2015. PMID: 25956159
12. Altman DG, Bland JM. Treatment allocation by minimisation. BMJ 2005. PMID: 15817555
13. Schulz KF, Chalmers I, Hayes RJ, et al. Empirical evidence of bias. Dimensions of methodological quality associated with estimates of treatment effects in controlled trials. JAMA 1995. PMID: 7823387
14. Wood L, Egger M, Gluud LL, et al. Empirical evidence of bias in treatment effect estimates in controlled trials with different interventions and outcomes: meta-epidemiological study. BMJ 2008. PMID: 18316340
15. Savović J, Jones HE, Altman DG, et al. Influence of reported study design characteristics on intervention effect estimates from randomized, controlled trials. Ann Intern Med 2012. PMID: 22945832
16. Devereaux PJ, Manns BJ, Ghali WA, et al. Physician interpretations and textbook definitions of blinding terminology in randomized controlled trials. JAMA 2001. PMID: 11308438
17. Hansson L, Hedner T, Dahlöf B. Prospective randomized open blinded end-point (PROBE) study. A novel design for intervention trials. Blood Press 1992. PMID: 1366259
18. Ferreira-González I, Busse JW, Heels-Ansdell D, et al. Problems with use of composite end points in cardiovascular trials: systematic review of randomised controlled trials. BMJ 2007. PMID: 17403713
19. Pocock SJ, Ariti CA, Collier TJ, et al. The win ratio: a new approach to the analysis of composite endpoints in clinical trials based on clinical priorities. Eur Heart J 2012. PMID: 21900289
20. Fleming TR, DeMets DL. Surrogate end points in clinical trials: are we being misled? Ann Intern Med 1996. PMID: 8815760
21. Echt DS, Liebson PR, Mitchell LB, et al. Mortality and morbidity in patients receiving encainide, flecainide, or placebo. The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial. N Engl J Med 1991. PMID: 1900101
22. Schulz KF, Grimes DA. Sample size calculations in randomised trials: mandatory and mystical. Lancet 2005. PMID: 15823387
23. Hollis S, Campbell F. What is meant by intention to treat analysis? Survey of published randomised controlled trials. BMJ 1999. PMID: 10480822
24. Hernán MA, Robins JM. Per-protocol analyses of pragmatic trials. N Engl J Med 2017. PMID: 28976864
25. Hartman L, Lems WF, Boers M. Outcome measures for adherence data from a medication event monitoring system: a literature review. J Clin Pharm Ther 2019. PMID: 30171815
26. Wang R, Lagakos SW, Ware JH, et al. Statistics in medicine. Reporting of subgroup analyses in clinical trials. N Engl J Med 2007. PMID: 18032770
27. Mauri L, D'Agostino RB Sr. Challenges in the design and interpretation of noninferiority trials. N Engl J Med 2017. PMID: 28976859
28. Dwan K, Li T, Altman DG, et al. CONSORT 2010 statement: extension to randomised crossover trials. BMJ 2019. PMID: 31366597
29. Mills EJ, Chan AW, Wu P, et al. Design, analysis, and presentation of crossover trials. Trials 2009. PMID: 19405975
30. Kahan BC, Juszczak E, Beller E, et al. Guidance for protocol content and reporting of factorial randomised trials: explanation and elaboration of the CONSORT 2010 and SPIRIT 2013 extensions. BMJ 2025. PMID: 39904527
31. Dreyhaupt J, Mayer B, Keis O, et al. Cluster-randomized studies in educational research: principles and methodological aspects. GMS J Med Educ 2017. PMID: 28584874
32. Hemming K, Taljaard M, McKenzie JE, et al. Reporting of stepped wedge cluster randomised trials: extension of the CONSORT 2010 statement with explanation and elaboration. BMJ 2018. PMID: 30413417
33. Pallmann P, Bedding AW, Choodari-Oskooei B, et al. Adaptive designs in clinical trials: why use them, and how to run and report them. BMC Med 2018. PMID: 29490655
34. Ciolino JD, Kaizer AM, Bonner LB. Guidance on interim analysis methods in clinical trials. J Clin Transl Sci 2023. PMID: 37313374
35. Nyberg K, Hedman P. Swedish guidelines for registry-based randomized clinical trials. Ups J Med Sci 2019. PMID: 30724666
36. Fröbert O, Lagerqvist B, Olivecrona GK, et al. Thrombus aspiration during ST-segment elevation myocardial infarction. N Engl J Med 2013. PMID: 23991656
37. Lauer MS, D'Agostino RB Sr. The randomized registry trial: the next disruptive technology in clinical research? N Engl J Med 2013. PMID: 23991657
38. Le Tourneau C, Lee JJ, Siu LL. Dose escalation methods in phase I cancer clinical trials. J Natl Cancer Inst 2009. PMID: 19436029
39. Musuamba FT, Manolis E, Holford N, et al. Advanced methods for dose and regimen finding during drug development: summary of the EMA/EFPIA Workshop on Dose Finding. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol 2017. PMID: 28722322
40. Freedman B. Equipoise and the ethics of clinical research. N Engl J Med 1987. PMID: 3600702
41. World Medical Association. World Medical Association Declaration of Helsinki: ethical principles for medical research involving human participants. JAMA 2025. PMID: 39425955