Bakteriell patogenese inndelt etter organsystem

Sammendrag

Bakterielle infeksjoner kan inndeles etter primært organ eller anatomisk fokus, men en lokal infeksjon kan samtidig gi bakteriemi, sepsis og septiske nedslag i andre organer. Sykdomsbildet bestemmes av samspillet mellom bakteriens virulensfaktorer, som kapsel, overflateproteiner, toksiner og evne til å danne biofilm, og vertens forsvar. En stor del av vevsskaden skyldes ofte vertens eget inflammatoriske svar. Ved bakteriell meningitt beskytter polysakkaridkapselen mot fagocytose og muliggjør bakteriemi og passasje til spinalvæskerommet. Ved sepsis fører en dysregulert vertsrespons til organdysfunksjon. Ved nekrotiserende bløtdelsinfeksjon sprer bakteriene seg langs fascien, og toksiner gir nekrose og trombose. Etiologien fastslås med dyrkning fra blod og mistenkt infeksjonsfokus, supplert med for eksempel PCR, 16S rRNA-analyse, serologi eller bildediagnostikk. Abscess, nekrose, avløpshinder og biofilm på fremmedmateriale beskytter bakteriene mot både antibiotika og immunforsvar, noe som forklarer hvorfor slike fokus krever drenasje, debridering, avlastning eller fjerning av materialet.

Organbasert inndeling av bakterielle infeksjoner

Bakterielle infeksjoner kan inndeles etter primært infisert organ eller anatomisk fokus. Inndelingen styrer rettet prøvetaking og behovet for lokale tiltak, men en lokal infeksjon kan samtidig gi bakteriemi, sepsis eller septiske nedslag i andre organer. Dyrkning bør derfor tas både fra mistenkt fokus og fra blod når det kliniske bildet taler for systemisk infeksjon. Dyrkningsdiagnostikk kan identifisere årsaksbakterien og dens antibiotikafølsomhet, noe som muliggjør overgang fra initial bredspektret behandling til rettet antibiotika.

Infeksjoner etter anatomisk lokalisasjon

Systemiske infeksjoner med flere mulige organfokus

Brucellose illustrerer hvorfor en streng organinndeling ikke alltid er tilstrekkelig. Brucellose er en systemisk zoonotisk infeksjon forårsaket av intracellulære Brucella-bakterier. Septikemi med undulerende feber er det vanligste sykdomsbildet, men infeksjonen kan også manifestere seg som spondylitt, osteomyelitt, septisk artritt, epididymitt eller orkitt samt endokarditt. Spontanabort kan forekomme ved infeksjon under svangerskap.

Diagnosen kan stilles ved dyrkning fra blod eller benmarg og, ved septiske nedslag, fra det aktuelle infeksjonsfokuset. Forlenget inkubasjon øker dyrkningens sensitivitet. Bakteriespesifikk PCR, inkludert 16S rRNA, kan utføres på kroppsvæsker og vev. Serologi blir positiv sent og kan forbli positiv etter tilhelet infeksjon.

Brucella har lav infeksjonsdose og medfører betydelig risiko for laboratoriesmitte gjennom aerosoldannelse, særlig etter anriking eller utdyrkning. Laboratoriet må derfor informeres om mistanken, slik at prøvehåndteringen kan tilpasses sikkerhetskravene.

Sentralnervesystemet: bakteriell meningitt og meningoencefalitt

Patogenese

Bakteriell meningitt er en infeksiøs akuttilstand der rask behandling er avgjørende. Hos voksne skyldes de fleste tilfellene Streptococcus pneumoniae eller Neisseria meningitidis. Disse bakteriene koloniserer initialt nasofarynks, passerer epitelbarrieren og når blodbanen. Polysakkaridkapselen beskytter mot fagocytose og komplementmediert drap, noe som muliggjør bakteriemi. Bakteriene når deretter spinalvæskerommet via plexus choroideus eller gjennom passasje gjennom endotelet i de cerebrale kapillærene.

Spinalvæske inneholder normalt få leukocytter og lave konsentrasjoner av komplement og immunglobuliner. Forutsetningene for opsonisering og fagocytose er derfor begrenset, noe som muliggjør rask bakteriell vekst. Bakteriemi forekommer hos 50 til 70 prosent av pasientene med bakteriell meningitt.

En stor del av hjerneskaden skyldes vertens inflammatoriske svar snarere enn direkte bakteriell vevsskade. Bakterielyse frigjør lipopolysakkarid, teikonsyre og peptidoglykan, som aktiverer mikroglia, astrocytter, monocytter og endotelceller. Frigjøring av blant annet TNF-alfa og IL-1-beta øker permeabiliteten i blod-hjernebarrieren og gir proteinlekkasje, leukocyttmigrasjon og vasogent ødem. Nøytrofil degranulering bidrar til cytotoksisk ødem og celledød.

Purulent ekssudat kan hindre spinalvæskesirkulasjonen og forverre resorpsjonen i araknoidalgranulasjonene, med obstruktiv eller kommuniserende hydrocefalus som følge. Samtidig kan vaskulitt, arteriell trombose, venøs sinustrombose og kortikal tromboflebitt forårsake cerebral iskemi og infarkt. Kombinasjonen av interstitielt, vasogent og cytotoksisk ødem kan føre til forhøyet intrakranielt trykk, koma og herniering. Den inflammatoriske skaden kan fortsette også etter at antibiotika har sterilisert spinalvæsken.

Klinisk bilde og alvorlighetstegn

Sykdommen debuterer vanligvis i løpet av timer til ett døgn med hodepine, høy feber, oppkast, nakkestivhet og varierende påvirkning av bevisstheten. Den klassiske kombinasjonen feber, meningisme og endret mental status forekommer imidlertid bare hos en tredjedel til halvparten. Eldre kan mangle både feber og meningeale tegn.

Cerebral påvirkning viser seg som forvirring, delirium eller sløvhet og kan utvikle seg til koma. Fokalnevrologiske funn, inkludert parese av kranialnervene IV, VI eller VII, forekommer hos 10 til 20 prosent. Petekkier eller purpura taler for meningokokkinfeksjon og kan ledsage fulminant sepsis. Papilleødem ved ankomst er uvanlig og bør vekke mistanke om en annen intrakraniell prosess.

Følgende er forbundet med dårligere prognose:

• Koma eller epileptiske anfall
• Hypotensjon eller respirasjonssvikt
• Purpurautslett
• Pneumokokkforårsaket meningitt
• Glukose i spinalvæsken <0,6 mmol/L
• Protein i spinalvæsken >2,5 g/L
• Perifer leukopeni eller trombocytopeni

Inflammasjonens betydning for behandlingen

Forløpet er raskt, og antibiotika skal gis uten forsinkelse. CT av hjernen må ikke forsinke behandlingen. At en stor del av hjerneskaden medieres av vertens inflammatoriske svar, er også grunnlaget for tilleggsbehandling med deksametason. I en randomisert studie av 301 voksne med akutt bakteriell meningitt ble deksametason 10 mg gitt 15 til 20 minutter før eller samtidig med den første antibiotikadosen og deretter hver sjette time i fire døgn. Behandlingen reduserte risikoen for ugunstig utfall (relativ risiko 0,59; 95 % KI 0,37–0,94) og død (relativ risiko 0,48; 95 % KI 0,24–0,96). Effekten var tydeligst ved pneumokokkmeningitt, der 26 % i deksametasongruppen og 52 % i placebogruppen fikk et ugunstig utfall [1].

Ved nevrolisteriose var tilleggsbehandling med deksametason i stedet assosiert med høyere mortalitet i en nasjonal fransk prospektiv kohortstudie (oddsratio 4,58; 95 % KI 1,50–13,98), noe som taler mot deksametason ved listeriameningitt [2].

Meningoencefalitt og særlige risikosituasjoner

Ved encefalittisk bilde med påvirket bevissthet, psykiatriske symptomer, fokalnevrologi eller epileptiske anfall må herpesencefalitt utelukkes parallelt. Sentrale diagnostiske metoder er spinalvæskeanalyser, MR av hjernen, EEG samt relevante analyser i serum og spinalvæske.

Listeria monocytogenes er særlig relevant hos eldre og pasienter med nedsatt cellemediert immunitet, for eksempel transplantasjonspasienter og personer med kreft eller diabetes. Infeksjonen kan i tillegg til meningitt forårsake hjernestamme- og lillehjerneencefalitt samt hjerneabscess.

Etter nevrokirurgi, hodetraume eller implantasjon av shunt, reservoar eller eksternt ventrikkeldren må helsetjenesteassosiert meningitt vurderes. Grampositive bakterier dominerer, men gramnegative bakterier inkludert Pseudomonas aeruginosa forekommer. Infisert materiale eller implantat må vanligvis fjernes i kombinasjon med antimikrobiell behandling.

Nedre luftveier: samfunnservervet og ventilatorassosiert pneumoni

Patogenese og normalt infeksjonsforsvar

Nedre luftveier er normalt bakteriefrie, til tross for at munnhule og svelg inneholder høye konsentrasjoner av bakterier. Beskyttelsen bygger på flere samvirkende mekanismer:

• anatomiske barrierer
• hosterefleks
• slim og cilietransport
• alveolære makrofager og leukocytter
• cytokiner og immunglobuliner

Bakteriell pneumoni oppstår når mikroorganismer når nedre luftveier og disse forsvarsmekanismene ikke klarer å eliminere dem. Infeksjonen kan forverre gassutvekslingen og ved alvorlig forløp bidra til akutt respirasjonssvikt eller ARDS. Risikoen er særlig høy ved nedsatt immunforsvar. Under nøytropenifasen etter stamcelletransplantasjon dominerer bakterielle pneumonier, mens langvarig nøytropeni også medfører risiko for soppinfeksjon.

Nekrotiserende infeksjoner i luftveiene kan forårsakes av blant annet Mycoplasma pneumoniae, Klebsiella og Staphylococcus aureus. Også kikhoste, tuberkulose og atypiske mykobakterier kan gi destruktiv lungesykdom. Infeksiøse og ikke-infeksiøse årsaker kan samtidig gi lignende lungepåvirkning.

Samfunnservervet henholdsvis ventilatorassosiert pneumoni

Ved ventilatorassosiert pneumoni, VAP, fungerer endotrakealtuben både som fremmedmateriale og som en flate der patogener kan samle seg. Biofilm kan dannes på tuben. Mikroorganismer kan deretter nå nedre luftveier gjennom aspirasjon av sekret fra munnhule og svelg eller av regurgitert mageinnhold. Andre mulige veier er inhalasjon av kontaminert luft eller aerosol, kontaminerte bronkoskop og luftveishjelpemidler samt overføring via helsepersonell. Hematogen spredning til luftveiene kan forekomme, for eksempel som følge av infeksjon relatert til sentralt venekateter eller urinkateter.

Hos respiratorbehandlede barn har forekomsten av VAP variert fra under 10 % til over 40 %, tilsvarende 4 til 9 tilfeller per 1 000 respiratordøgn.

Prøvetaking og klinisk vurdering

Mikrobiologisk prøvetaking må rettes etter klinisk situasjon og vertsfaktorer. Bronkoalveolær lavage, BAL, kan analyseres med alminnelig bakteriedyrkning og soppdyrkning. Ved relevant mistanke kan PCR utføres for Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci og Legionella pneumophila. BAL kan også analyseres for tuberkulose med dyrkning og PCR samt for Pneumocystis jirovecii og aspergillusantigen.

Hos immunsupprimerte må også virus- og soppinfeksjoner vurderes. Samtidig bør andre årsaker til forverret respirasjon utelukkes. Aspirasjon kan gi pneumonitt, og nevrogent lungeødem kan gi et ARDS-lignende bilde. Ved stamcelletransplantasjon bør tidspunkt etter transplantasjonen, transplantasjonstype, risikofaktorer, radiologiske funn og klinisk bilde vurderes samlet. Ekkokardiografi kan være nødvendig tidlig for å vurdere mulig kardial årsak.

Respirasjonssvikt og forebyggende prinsipper

Ved høy respirasjonsfrekvens, økt respirasjonsarbeid og nedsatt kraft i respirasjonsmuskulaturen kan assistert ventilasjon være nødvendig for å forebygge muskulær utmattelse. VAP krever samtidig tidlig forebyggende arbeid. Tiltakene rettes mot å redusere aspirasjon og kontaminasjon, begrense bakterievekst samt unngå unødig påvirkning av normalfloraen og seleksjon av resistente bakteriestammer. Potent hemming av syresekresjonen kan øke bakterieveksten i magesekken.

Blodbanen og hjertet: sepsis og akutt endokarditt

Sepsis som infeksjonsutløst organdysfunksjon

Sepsis defineres i henhold til Sepsis-3 som livstruende organdysfunksjon forårsaket av en dysregulert vertsrespons på infeksjon [3]. Det er altså ikke bakteriemi eller feber i seg selv som definerer tilstanden, men at infeksjonen medfører organdysfunksjon. Organdysfunksjon operasjonaliseres som en økning i SOFA-skåren med minst 2 poeng, noe som er forbundet med en sykehusmortalitet over 10 %. Septisk sjokk er en undergruppe der sirkulatoriske, cellulære og metabolske forstyrrelser er så uttalte at dødeligheten øker betydelig. Den identifiseres klinisk ved behov for vasopressor for å opprettholde et middelarterietrykk på minst 65 mmHg sammen med laktat over 2 mmol/L i fravær av hypovolemi, en kombinasjon som er forbundet med en sykehusmortalitet over 40 % [3].

Patogenetisk innebærer sepsis at den immunresponsen mikroorganismen utløser, ikke vender tilbake til likevekt. Tilstanden kjennetegnes av vedvarende overdreven inflammasjon og samtidig immunsuppresjon [4]. Organdysfunksjonen er derfor ikke bare en direkte følge av bakterienes tilstedeværelse, men av vertens reaksjon på dem.

Infeksjonsfokus kan være kjent eller initialt uklart. Urinveiene er et viktig eksempel. Hos pasienter uten predisponerende faktorer dominerer Escherichia coli, mens Klebsiella, Enterobacter, Proteus og enterokokker også forekommer ved for eksempel stein, kreft, kateterbehandling eller tidligere sykehusopphold. Avstengt pyelitt på grunn av stein er en særlig viktig underliggende årsak, fordi antibiotika må kombineres med tiltak mot avløpshinderet.

Også intravasale katetre kan utgjøre fokus. Bakterier danner biofilm på fremmedmateriale som sentrale venekatetre, og biofilminfeksjoner vedvarer til tross for antibiotikabehandling og vertens forsvar [5]. Hvis sepsis vurderes å ha sammenheng med en sentral tilgang, for eksempel et PICC-kateter, fjernes derfor kateteret og spissen sendes til dyrkning.

Kliniske tegn på organdysfunksjon

Feber, frysninger og nedsatt allmenntilstand er vanlige uttrykk for systemisk infeksjon, men det er tegnene på organdysfunksjon som avgjør alvorlighetsgraden: påvirket bevissthet, hypotensjon, hypoksi, redusert urinproduksjon og stigende laktat. Utenfor intensivavdelingen kan qSOFA brukes for å identifisere voksne med mistenkt infeksjon som har økt risiko for et forløp typisk for sepsis. Risikoen er forhøyet hvis minst to av følgende foreligger [3]:

• respirasjonsfrekvens ≥22/min
• endret mental status
• systolisk blodtrykk ≤100 mmHg

qSOFA inngår ikke i selve definisjonen av sepsis. Patogenesen forklarer hvorfor behandlingen drives i parallelle spor: antimikrobiell behandling reduserer bakteriebyrden, organstøtte motvirker følgene av den dysregulerte vertsresponsen, og tiltak mot infeksjonsfokuset fjerner en kilde som antibiotika alene ikke når.

Mistenkt akutt infeksiøs endokarditt

Akutt infeksiøs endokarditt skal vurderes som hjertefokus ved systemisk bakteriell infeksjon eller sepsis når det kliniske bildet gir slik mistanke. Diagnosen kan ikke stilles med en enkelt undersøkelse. Vurderingen bygger på en kombinasjon av:

Blodkulturnegativ infeksiøs endokarditt krever en særskilt mikrobiologisk diagnostisk strategi. Ved akutt sykdom må dyrkninger og hjerteutredning samordnes med umiddelbar sepsishåndtering. Mistenkt endokarditt tilsier tidlig samarbeid mellom infeksjonsmedisin, kardiologi og ved behov thoraxkirurgi.

Hud, bløtdeler og muskler: nekrotiserende fasciitt og klostridiell myonekrose

Nekrotiserende fasciitt

Nekrotiserende fasciitt er en livstruende infeksjon i bløtdelenes dypere lag. Ved infeksjon med gruppe A-streptokokker, Streptococcus pyogenes, vokser bakteriene raskt og sprer seg langs de fascielagene som skiller muskelgruppene fra hverandre. Fascien gjennombrytes deretter, med uttalt nekrose som følge [6].

Flere virulensfaktorer samvirker:

• M-protein på bakteriens overflate beskytter mot opsonofagocytose, blant annet ved å binde komplementhemmende proteiner som C4b-bindende protein og faktor H [6].
• Proteaser og spredningsfaktorer, slik som bakteriens cysteinprotease SpeB og vertens plasmin, bryter ned vevsbarrierer. Vevsnedbrytende enzymer fra aktiverte nøytrofile granulocytter og en proinflammatorisk cytokinkaskade bidrar til skaden [6].
• Superantigener binder T-cellereseptorens Vβ-kjede og MHC klasse II-molekyler på antigenpresenterende celler uten at antigenet bearbeides. Hvert superantigen kan aktivere opptil 20 % av de sirkulerende naive T-cellene, og den massive cytokinfrigjøringen ligger bak streptokokkutløst toksisk sjokk [6].

Klostridiell myonekrose

Klostridiell myonekrose, gassgangren, forårsakes av Clostridium perfringens type A. Vegetative bakterier eller sporer invaderer traumatiske sår og gir rask og omfattende vevsnekrose, som ubehandlet fører til sjokk, organsvikt og død [7]. To kromosomalt kodede toksiner er sentrale:

Konsekvenser for håndteringen

Patogenesen forklarer hvorfor antibiotika og intensivbehandling ikke er tilstrekkelig. Nekrose, kartrombose og manglende leukocyttinnvandring gjør at verken legemidler eller immunforsvar når infeksjonsfokuset i tilstrekkelig grad. Mistanke om nekrotiserende fasciitt eller myonekrose er derfor grunn til umiddelbar kirurgisk vurdering. Nekrotisk og infisert vev må fjernes, ofte ved gjentatte inngrep til infeksjonen ikke lenger progredierer. Mistanke om sepsis eller septisk sjokk håndteres parallelt.

Mikrobiologisk prøvetaking og etiologisk diagnostikk

Målet med mikrobiologisk diagnostikk er å påvise og identifisere et smittestoff samt, når det er mulig, bestemme antibiotikafølsomhet og relevante virulensfaktorer. Prøvetakingen skal rettes mot blodbanen og det mistenkte infeksjonsfokuset. Valg av prøvemateriale er avgjørende, fordi et negativt resultat fra feil prøvetakingssted ikke utelukker infeksjon.

Valg og håndtering av prøvemateriale

Ved mistenkt invasiv infeksjon kombineres blodkultur med prøve direkte fra infeksjonsfokuset. Dype prøver er særlig viktige ved abscess, nekrotiserende bløtdelsinfeksjon, septisk artritt og organengasjement.

• Blod: aerob og anaerob blodkultur. Ved mistenkt endokarditt anbefales tre blodkulturomganger med to flasker per omgang, helst fra ulike venepunksjoner. Anbefalt blodvolum er 10 ml per flaske.
• Spinalvæske: dyrkning supplert med celletelling, glukose, laktat og albumin samt hurtig PCR for CNS-infeksjoner. Bakteriespesifikk 16S rRNA-analyse kan brukes når rettet diagnostikk ikke påviser etiologien.
• Abscess og dyp bløtdel: aspirer væske i en sprøyte som lukkes med propp. En del av aspiratet kan sprøytes i en blodkulturflaske. Overfladiske penselprøver erstatter ikke dyp prøvetaking.
• Vev: send vevsbiter i sterilt rør uten tilsetning til dyrkning. Ved den første kirurgiske revisjonen kan vev eller abscessmateriale også analyseres med 16S rRNA-PCR.
• Luftveier: ved produktiv hoste kan sputum sendes til dyrkning. Ved mistanke om pulmonal aspergillose brukes sputum eller bronkoalveolær lavage, fordi Aspergillus ikke vokser i blodkultur.
• Septiske nedslag: biopsi, leddvæske eller annet materiale fra det aktuelle stedet sendes til rettet dyrkning. Ved mistenkt soppinfeksjon kreves særskilt soppdyrkning og direktemikroskopi.

Bruksområder for de diagnostiske metodene

Nukleinsyrebaserte metoder kan gi raskere diagnostikk og høyere sensitivitet enn tradisjonelle dyrkningsbaserte metoder. De erstatter likevel ikke alltid dyrkning, fordi dyrkning fortsatt er sentral for fenotypisk resistensbestemmelse.

Dyrkningsnegativ endokarditt

Hvis blodkulturene er negative etter 48 timer til tross for klinisk mistanke om endokarditt, skal en mikrobiolog konsulteres. Serologisk diagnostikk velges ut fra klinisk bilde og lokal epidemiologi og kan omfatte Coxiella burnetii, Bartonella spp., Brucella spp., Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae og Aspergillus spp. Ved kirurgi skal klaffevev eller protesemateriale sendes til dyrkning, histologisk undersøkelse samt 16S- eller 18S rRNA-analyse. Hvis dyrkningene forblir negative etter 48 til 72 timer, kan ytterligere to eller tre blodkulturomganger tas etter kontakt med laboratoriet.

Infeksjonsfokus som beskytter bakteriene

Visse infeksjonsfokus beskytter bakteriene mot både antibiotika og vertens forsvar. Det gjelder pussamlinger, nekrotisk vev, avløpshinder og fremmedmateriale. Biofilm på for eksempel endotrakealtuber, intravasale katetre, urinkatetre og ortopediske implantater gjør at infeksjonen vedvarer til tross for antibiotikabehandling, og den pågående vevsskaden drives først og fremst av det inflammatoriske svaret rundt biofilmen [5]. Slike fokus må derfor behandles lokalt, og prøvetaking fra fokuset gir samtidig det sikreste etiologiske grunnlaget.

Kilder

1. de Gans J, van de Beek D. Dexamethasone in adults with bacterial meningitis. N Engl J Med 2002. PMID: 12432041
2. Charlier C, Perrodeau É, Leclercq A, et al. Clinical features and prognostic factors of listeriosis: the MONALISA national prospective cohort study. Lancet Infect Dis 2017. PMID: 28139432
3. Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA 2016. PMID: 26903338
4. van der Poll T, van de Veerdonk FL, Scicluna BP, et al. The immunopathology of sepsis and potential therapeutic targets. Nat Rev Immunol 2017. PMID: 28436424
5. Høiby N, Bjarnsholt T, Moser C, et al. ESCMID guideline for the diagnosis and treatment of biofilm infections 2014. Clin Microbiol Infect 2015. PMID: 25596784
6. Walker MJ, Barnett TC, McArthur JD, et al. Disease manifestations and pathogenic mechanisms of Group A Streptococcus. Clin Microbiol Rev 2014. PMID: 24696436
7. Uzal FA, Freedman JC, Shrestha A, et al. Towards an understanding of the role of Clostridium perfringens toxins in human and animal disease. Future Microbiol 2014. PMID: 24762309