🚫 Ervervet QT-forlengelse og legemiddelinduserte arytmier

Definisjon og patofysiologi

Ervervet lang QT-syndrom (acquired long QT syndrome) defineres som en unaturlig forlengelse av repolarisasjonsfasen i hjertets aksjonspotensial, noe som gir seg uttrykk som et forlenget QT-intervall på overflate-EKG. QT-forlengelse disponerer for utvikling av den polymorfe ventrikkel-takykardien torsades de pointes (TdP).

Den underliggende patofysiologiske mekanismen er en forlenget repolarisasjon som tillater gjenoppretting av tidsavhengige innadgående strømmer. Dette skaper tidlige etterdepolarisasjoner (early afterdepolarizations, EADs) som kan utløse ventrikulære ekstrasystoler (PVCs). I tillegg fører den forlengede repolarisasjonen til økt transmural dispersjon i repolarisasjonen, noe som faciliterer reentry-mekanismer. Dette danner det arytmogene substratet for TdP.

Episoder med TdP utløses oftest av en nedsettelse av hjertefrekvensen (bradykardi) eller et PVC-indusert pause-fenomen, kjent som pause-avhengig initiering. Typisk oppstår et mønster der en premature ventrikkelslag induserer en pause, etterfulgt av et sinus-slag med et lengre QT-intervall, hvor påfølgende T-bølge blir avbrutt av et PVC som utløser den polymorfe takykardien. Sustained episoder av TdP kan degenerere til ventrikkel-fibrillasjon (VF) og kreve umiddelbar defibrillering.

Legemiddelindusert proarytmi er et overordnet begrep som beskriver fenomenet der legemidler forverrer en eksisterende arytmie, gjør en tidligere ikke-sustained arytmie til en sustained eller incessant arytmie, eller fremkaller helt nye arytmier hos pasienten. Elektrofysiologiske mekanismer for proarytmi involverer forlenget repolarisasjon, økt transmural dispersjon, utvikling av EADer med påfølgende TdP, samt endringer i reentry-baner. Slike proarytmiske hendelser kan opptre hos 5–10 % av pasienter som behandles med antiarytmika, og risikoen øker ved hjertesvikt.

Klinisk bilde og symptomer

Pasienter med ervervet QT-forlengelse og TdP presenterer seg typisk med symptomer som skyldes nedsatt hjerneprefusjon under de arytmiske episodene. Det kliniske spekteret spenner fra palpitasjoner, presynkope og synkope, til hjertestans og plutselig hjertedød (sudden cardiac death, SCD).

Ved TdP er det ofte forbigående bevissthetstap, men sustained episoder vil raskt degenerere til VF, noe som medfører at pasienten vil kreve akutt gjenoppliving. Hos pasienter med legemiddelindusert proarytmi kan symptomene også bestå i en økt frekvens av tidligere kjente arytmier.

Vurdering og klinisk undersøkelse

En grundig klinisk vurdering er essensiell for å identifisere utløsende årsaker. Reversible årsaker kan stå for opptil 50 % av tilfellene av plutselig hjertestans (sudden cardiac arrest, SCA). Klinisk undersøkelse og anamneseopptak bør rettes mot å avdekke risikofaktorer for QT-forlengelse. Dette inkluderer kartlegging av legemiddelbruk (både reseptbelagte, reseptfrie legemidler og kosttilskudd), samt vurdering av underliggende kardiovaskulær sykdom, nyre- og leverfunksjon, samt familiær historikk av plutselig død.

Ved mistanke om legemiddelinduserte arytmier må enhver mistenkt legemiddel seponeres, og substanser som er kjent for å forlenge QT (som for eksempel sotalol) må unngås. Faktorer som bradykardi, iskemi, koronarspasme, trombose, feber, akult sult og slankekurer kan bidra til utvikling av ventrikulære arytmier og bør korrigeres akutt.

Diagnostikk (EKG, bildediagnostikk, elektrofysiologi)

EKG er hjørnesteinen i diagnostikken av ervervet QT-forlengelse. De øvre 99. percentilene for normale QTc-verdier i den generelle befolkningen er 450 ms for menn og 460 ms for kvinner. Det finnes ingen absolutt terskel for når TdP kan inntreffe, men en QTc ≥ 500 ms er assosiert med en to- til trefoldig økt risiko for TdP. TdP forekommer sjelden når QTc er under 500 ms. Før en TdP-episode er QTc-intervallet typisk forlenget til 480 ms eller mer. Det er viktig å være oppmerksom på at etter defibrillering kan QT-intervallet være kortere som respons på takykardi og katekolaminpåvirkning, noe som kan tilsløre den opprinnelige årsaken.

For korreksjon av QT-intervallet ved varierende hjertefrekvens anbefales Fridericias formel (QTcF = QT/RR^1/3). Denne har vist seg å ha mindre feilmargin enn andre korreksjonsmetoder, som Bazetts formel, spesielt ved både høye og lave hjertefrekvenser. Dette er spesielt viktig hos pasienter med sinus-takykardi, der Bazetts formel kan overestimere QT. Målingen av QT-intervallet kan kompliseres av unormal T-bølgemorfologi, noe som gjør at ekspertvurdering av EKG av og til er nødvendig for korrekt tolkning.

EKG-funn ved bruk av spesifikke legemidler:

• Digitalis: Digitalis-effekt refererer til et karakteristisk "scooped" utseende av ST-T-komplekset og en forkortelse av QT-intervallet, som korrelerer med en forkortelse av aksjonspotensialets varighet. Dette kan aksentuere ved økt hjertefrekvens under stress, noe som kan gi falske positive funn ved belastningstesting. Digitalis-toksisitet kan gi systemiske symptomer (kvalme, anoreksi) samt ledningsforstyrrelser og arytmier, som for eksempel ikke-paroksystisk junctional takykardi med probable atrioventrikulære Wenckebach utblokkeringer. Toksisitet kan i alvorlige tilfeller produsere asystole eller TdP.

• Klasse I-antiarytmika (natriumkanalblokkere): Inaktivering av natriumkanaler (f.eks. kinidin, prokainamid, disopyramid, flekainid) kan forårsake QRS-forlengelse.

• Klasse IA og III-antiarytmika: Kan indusere et ervervet lang QT(U)-syndrom.

• Psykoaktive legemidler: Tricykliske antidepressiva og fenotiaziner har klasse IA-lignende egenskaper og kan gi både QRS- og QT(U)-forlengelse. En høyre-akse-forskyvning av den terminale 40-ms frontale QRS-aksen kan være et nyttig tegn på overdose av tricykliske antidepressiva.

• Andre stoffer: Kokain kan forårsake en rekke EKG-endringer, inkludert bilder som etterligner STEMI, samt livstruende arytmier. Hydroksiklorokin, spesielt i kombinasjon med azitromycin, og metadon er rapportert å forlenge QT-intervallet.

Intrakardiak elektrofysiologisk studie (EPS) har begrenset verdi i utredningen av ervervet lang QT-syndrom. Retningslinjer anser EPS som uegnet (Klasse III) for pasienter med klinisk manifestert medfødt QT-forlengelse, og for pasienter med ervervet lang QT-syndrom der symptomene er tett knyttet til en identifiserbar årsak eller mekanisme. EPS kan likevel være aktuelt (Klasse II) for å identifisere proarytmiske effekter av et legemiddel hos pasienter som har opplevd sustained VT eller hjertestans under bruk av legemidlet, eller hos pasienter med tvetydige QT-abnormaliteter eller T-U-bølge-konfigurasjoner kombinert med synkope, der katekolaminer kan avsløre en tydeligere QT-abnormalitet.

Biomarkører og laboratoriefunn

Laboratorieundersøkelser bør fokusere på å avdekke og korrigere reversible risikofaktorer. Elektrolyttforstyrrelser er sentralt i denne sammenhengen. Hypokalemi (≤3.5 mEq/L), hypomagnesemi (≤1.6 mEq/L) og hypokalsemi (≤8.5 mEq/L) er viktige utløsende faktorer for QT-forlengelse og TdP. En rask stigning i ekstracellulært kalium kan føre til asystole. I tillegg bør man utelukke hypotyreose som en mulig reversibel årsak til QT-forlengelse.

Legemiddelinteraksjoner som øker konsentrasjonen av et QT-forlengende legemiddel eller dets metabolitter, ofte via påvirkning av cytokrom P450-metabolismen, er en annen viktig laboratoriemessig og farmakokinetisk funn å være oppmerksom på.

Behandling og håndtering, både akutt og langsiktig

Akutt håndtering av TdP og ventrikulære arytmier

Sustained episoder av TdP krever umiddelbar defibrillering. For å forhindre tilbakevendende episoder er intravenøs administrering av magnesiumsulfat effektivt, selv i fravær av hypomagnesemi. Det gis typisk 1–2 g magnesiumsulfat som en rask intravenøs infusjon, og dette kan suppleres med kaliumtilførsel. Behandlingen kan gjentas etter behov for å undertrykke PVCs og ikke-sustained polymorf VT.

Ved refraktære tilfeller med tilbakevendende TdP i setting av ervervet lang QT, bør den underliggende hjertefrekvensen økes for å undertrykke PVCs. Dette kan oppnås ved isoprenalin (isoproterenol) infusjon eller transvenøs pacing, med en frekvens på 100–120 depolariseringer per minutt etter behov. Ved QT-forlengelse assosiert med alvorlig bradykardi eller sinus-pauser, kan isoprenalin-infusjon eller midlertidig pacing være indisert.

Samtidig må provoserende legemidler seponeres og elektrolyttforstyrrelser korrigeres. Det er viktig å notere at forkortelsen av QT-intervallet kan hale etter utskillelsen av legemiddelet med flere dager.

Langsiktig håndtering og legemiddelvalg

Pasienter som har gjennomgått TdP må betraktes som å ha en iboende sårbarhet, og de bør unngå all fremtidig eksponering for QT-forlengende medikamenter.

Ved behandling av ventrikulære arytmier hos pasienter som gjennomgår kreftbehandling, er valget av antiarytmika begrenset av risikoen for legemiddelinteraksjoner og ytterligere QTc-forlengelse. Klasse IA, IC og III antiarytmika har ulemper knyttet til dette. Betablokkere og klasse IB-legemidler er mindre tilbøyelige til å forårsake legemiddelinteraksjoner eller QTc-forlengelse. Betablokkere er foretrukket dersom kreftlegemiddelet også er assosiert med kreftterapi-relatert kardiovaskulær toksisitet (CTRCD). Amiodaron er legemiddelet av førstevalg hos pasienter med strukturell hjertesykdom og hemodynamisk instabilitet.

Beslutninger om bruk av antiarytmika eller enhetsbehandling (implanterbar kardioverter defibrillator, ICD, eller kateterablasjon) må ta hensyn til pasientens forventede levetid, livskvalitet og risiko for komplikasjoner. For pasienter med kreftsykdom er ICD-implantasjon aktuelt, spesielt når forventet levetid overstiger 1 år. Dette gjelder pasienter som har overlevd plutselig hjertestans eller som har alvorlige ventrikulære arytmier utløst av et QT-forlengende legemiddel der ingen alternativ behandling finnes. For pasienter som overlever SCA forårsaket av en antatt reversibel og korrigerbar årsak, har ICD-implantasjon vist seg å assosieres med lavere total mortalitet, med unntak av hjertestans i akutt fase av et myokardinfarkt.

Legemidler, doser og praktiske forhold

Nedenfor oppsummeres praktiske forhold rundt medikamentell håndtering av QT-forlengelse og proarytmi:

Anbefalinger i henhold til retningslinjer

Retningslinjene vektlegger at behandling av kreftterapi-induserte ventrikulære arytmier skal følge generelle kliniske retningslinjer. For asymptomatiske, selv-terminerende ventrikulære arytmier er seponering av legemiddel ikke nødvendig, med mindre pasienten har ytterligere kardiovaskulære risikofaktorer eller persistente EKG-abnormaliteter. Symptomatiske ventrikulære arytmier krever dose-reduksjon eller seponering av kreftlegemiddelet, og pasienten skal henvises til kardiolog for utredning og behandling.

Kardiologisk konsultasjon er spesielt anbefalt for pasienter med:

• Unormal baseline QTc.

• Pågående behandling med QT-forlengende legemidler.

• Nye hjertesymptomer (synkope, presynkope, raske palpitasjoner).

• QTc-forlengelse med nyoppstått bradykardi eller høyt grads AV-blokk.

• Kjente arvearytmisykdommer.

Klassifikasjon av QTc-forlengelse og monitorering

Klassifisering av QTc-forlengelse indusert av kreftterapi tar utgangspunkt i endring fra baseline og absolutte verdier. Endringer i QT-intervallet på > 60 ms fra baseline bør ikke rutinemessig påvirke behandlingsvalg så lenge QTc forblir < 500 ms. En QTc > 480 ms krever imidlertid tettere oppfølging. For utvalgte kreftlegemidler finnes det spesifikke produsentanbefalinger for EKG-monitorering, dosejusteringer eller seponering.

Monitorering ved psykofarmaka

Før og etter initiering av antipsykotiske legemidler bør et 12-avlednings EKG tas. Videre EKG-kontroller bør utføres årlig under langtidsoppfølging. Diagnose og håndtering av lang QT-syndrom hos pasienter med alvorlig psykisk lidelse (SMI) skal følge generelle retningslinjer. Acquired long QT syndrome defineres vanligvis som en QTc > 500 ms eller en legemiddelindusert endring fra baseline på > 60–70 ms. Interaksjoner med andre QT-forlengende legemidler (som amiodaron, sotalol eller erytromycin) skal unngås.

Risikofaktorer for legemiddelindusert QT-forlengelse og TdP

Risikofaktorene kan deles inn i korrigerbare og ikke-korrigerbare faktorer:

Prognose og oppfølging

Prognosen for pasienter som overlever en episode av legemiddelindusert TdP er avhengig av rask identifikasjon og fjerning av den utløsende faktoren. Pasienter som overlever plutselig hjertestans (SCA) i kontekst av en antatt reversibel årsak har likevel en høy mortalitet, og behovet for profylaktisk ICD-implantasjon bør vurderes individuelt basert på underliggende hjertesykdom og fremtidig risiko for livstruende ventrikulære arytmier.

Langsiktig oppfølging krever tverrfaglig samarbeid, spesielt i tilfellene der legemidlene som forårsaket QT-forlengelsen er essensielle for behandling av annen alvorlig sykdom (som kreft eller alvorlig psykisk lidelse). Pasienter som har hatt TdP skal anses som varig disponerte for arytmi, og en oppdatert oversikt over QT-forlengende legemidler bør konsulteres (for eksempel via crediblemeds.org) før forskriving av nye medikamenter. Årlig EKG-kontroll anbefales for pasienter på langvarig behandling med antipsykotika. Livsstilsfaktorer og bruk av rusmidler må også adresseres, da blant annet metadon har høy risiko for QT-forlengelse, mens tramadol, fentanyl og oksykodon har en intermediær risiko. Videre kan høye doser koffein fra energidrikker være assosiert med QT-forlengelse, arytmier og hjertestans.