Kontraindikasjoner mot IV-trombolyse ved iskemisk hjerneslag

Klinisk bakgrunn

Intravenøs trombolyse med alteplase eller tenekteplase er den eneste godkjente systemiske reperfusjonsbehandlingen for akutt iskemisk hjerneslag innen 4,5 timer fra symptomdebut. Beslutningen om å gi behandlingen er tidskritisk og må tas under press: hvert minutt som går fra symptomdebut til nål ("time is brain") betyr tapte nevroner, samtidig som feilaktig administrering til en pasient med ukjent blødningskilde kan få katastrofale konsekvenser. Sjekklisten over absolutte kontraindikasjoner fungerer som en portvokter som raskt skal utelukke pasienter der blødningsrisikoen ved trombolyse veier tyngre enn nytten. Den erstatter ikke den kliniske helhetsvurderingen, men den sikrer at ingen enkelt tilstand som medfører en uakseptabel risiko for symptomatisk intrakraniell blødning, blir oversett i akuttsituasjonen.

Beregning av kontraindikasjoner mot IV-trombolyse

I motsetning til en poengskala er dette en binær sjekkliste: hvert enkelt felt vurderes som Ja eller Nei, og dersom ett eneste felt besvares med Ja, er trombolyse kontraindisert. Det finnes ingen poengintervaller og ingen avveining mellom flere faktorer. Logikken er:

$$\text{Trombolyse kontraindisert} = \bigvee_{i=1}^{9} C_i$$

der $C_i$ er den $i$-te kontraindikasjonen og $\bigvee$ betegner logisk "eller". Ni felt inngår:

1. Pågående intrakraniell blødning eller tidligere ICH
2. Iskemisk hjerneslag eller alvorlig hodetraume siste 3 måneder
3. Intrakraniell eller intraspinal kirurgi siste 3 måneder
4. Intrakraniell neoplasme, AVM eller aneurisme
5. Pågående indre blødning eller GI-malignitet/blødningsrisiko
6. Trombocytter <100 000, INR >1,7, forhøyet aPTT eller DOAK siste 48 t
7. Blodtrykk >185/110 mmHg til tross for behandling
8. P-glukose <50 mg/dL (2,7 mmol/L) og symptomene går tilbake ved korrigering
9. CT med utbredt hypodensitet (>1/3 av mediaterritoriet)

Sjekklisten gjenspeiler de absolutte kontraindikasjonene som er angitt i AHA/ASAs retningslinjer fra 2019 [1]. Disse retningslinjene er en oppdatering av versjonen fra 2018 og oppsummerer evidensgrunnlaget som har ligget til grunn for FDAs og EMAs godkjenninger av alteplase. Retningslinjene gjelder voksne pasienter med akutt arterielt iskemisk hjerneslag og omfatter både prehospital og hospital fase. ESOs retningslinjer fra 2021 [2] gir en europeisk motsvarighet og anbefaler alteplase innen 4,5 timer med høy evidenskvalitet, og angir tenekteplase 0,25 mg/kg som et alternativ.

Tolkning i praksis

Siden sjekklisten er binær, finnes bare to utfall:

Noen bestemte felt krever kommentar:

Blodtrykk >185/110 mmHg: Terskelen gjelder etter forsøk på å senke blodtrykket, ikke ved ankomst. Dersom blodtrykket kan senkes til ≤185/110 med intravenøst labetalol eller urapidil, er trombolyse ikke kontraindisert. Det er først når blodtrykket holder seg over grensen til tross for behandling, at feltet skal besvares med Ja.

P-glukose <2,7 mmol/L: Dette feltet er unikt ved at det krever to vilkår samtidig: lav glukose og at symptomene går tilbake ved glukosekorrigering. En pasient med hypoglykemi der symptomene ikke bedres etter korrigering, kan fortsatt ha et genuint iskemisk hjerneslag og skal ikke automatisk utelukkes av dette feltet.

CT med utbredt hypodensitet (>1/3 av mediaterritoriet): Kriteriet stammer fra ECASS-studiene, der utbredt tidlig hypodensitet på CT korrelerte med økt blødningsrisiko etter trombolyse. Vurderingen er operatøravhengig og krever nevroradiologisk kompetanse. En diskret hypodensitet eller isolert tap av grensen mellom grå og hvit substans utgjør ingen kontraindikasjon.

Trombocytter, INR, aPTT, DOAK: Feltet samler flere laboratoriekriterier. Ved kjent warfarinbehandling skal INR være ≤1,7. For pasienter som har brukt direktevirkende orale antikoagulanter (DOAK) innen de siste 48 timene, anses trombolyse kontraindisert med mindre spesifikke laboratorietester viser normal koagulasjonsstatus, noe det i praksis sjelden er tid til å vente på i den akutte situasjonen.

Validering og ytelse

Sjekklisten er ikke en prediksjonsmodell og mangler derfor tradisjonelle valideringsmål som c-statistikk eller kalibrering. "Ytelsen" ligger i evnen til å identifisere pasienter der blødningsrisikoen ved trombolyse er uakseptabel, og i evnen til raskt å utelukke dem som ikke har absolutte hindringer.

Evidensen bak de enkelte feltene varierer i styrke. Noen hviler på observasjonsdata fra pivotale randomiserte studier (NINDS, ECASS III), andre på ekspertkonsensus. Et felt som er revurdert, er tidligere ICH. I AHA/ASAs retningslinjer fra 2019 ble tidligere (fjern) intrakraniell blødning nedgradert fra absolutt til relativ kontraindikasjon, med den begrunnelsen at tilgjengelige data ikke viser en betydelig forhøyet blødningsrisiko [1]. En systematisk oversikt og metaanalyse fra 2022, som inkluderte pasienter med ICH langt tilbake i anamnesen som likevel fikk IV-trombolyse, fant at funksjonelt utkomme ble bedre uten signifikant økning i symptomatisk intrakraniell blødning eller mortalitet [3]. Til tross for dette står "pågående intrakraniell blødning eller tidligere ICH" fortsatt som ett felt i sjekklisten, noe som gjenspeiler en forsiktighet mange klinikere praktiserer, særlig når anamnesen er usikker eller blødningen er nylig.

Når det gjelder valg av trombolytikum, har tenekteplase 0,25 mg/kg i en metaanalyse av 13 randomiserte studier med totalt 9 053 pasienter vist seg overlegen alteplase med hensyn til utmerket funksjonelt utkomme (mRS 0-1 ved 90 dager; RR 1,06, 95 % KI 1,01-1,10) uten forskjell i mortalitet [4]. Kontraindikasjonene er de samme uansett om alteplase eller tenekteplase velges, siden begge er fibrinolytika med samme grunnleggende blødningsprofil. Praktisk sett har tenekteplase likevel en fordel i behandlingskjeden, fordi legemidlet gis som én enkelt bolus og ikke krever påfølgende infusjon, noe som forenkler overflytting til et trombektomisenter.

Begrensninger

Sjekklisten dekker absolutte kontraindikasjoner og ingenting annet. En rekke tilstander som ikke er absolutte, men som likevel krever individuell avveining, for eksempel epileptisk debut med postiktal parese, graviditet, aktiv endokarditt eller nylig gjennomgåtte ikke-intrakranielle kirurgiske inngrep, håndteres ikke her. Disse relative forsiktighetsfaktorene må vurderes separat.

Feltet som kombinerer "pågående intrakraniell blødning eller tidligere ICH" er problematisk i den forstand at pågående blødning er en uomtvistet absolutt kontraindikasjon, mens tidligere ICH ifølge AHA/ASA 2019 ikke lenger er det [1]. Kalkulatoren flagger begge likt, noe som kan føre til at pasienter med ICH langt tilbake i anamnesen feilaktig nektes trombolyse. Klinikeren bør være klar over dette og vurdere en individuell bedømmelse når ICH ligger langt tilbake i tid.

Tidsvinduet inngår ikke i sjekklisten. Det er en forutsetning, ikke en kontraindikasjon: trombolyse gis ikke utenfor 4,5 timer (eller utenfor det utvidede vinduet som en MR-basert mismatch-strategi kan begrunne ifølge ESO [2]), uansett om alle felt besvares med Nei. En beslektet fallgruve er hjerneslag med ukjent debuttidspunkt, inkludert oppvåkningsslag: her er klokketiden ikke kjent, og utvalget må gjøres på avbildning, ikke på sjekklisten.

CT-kriteriet (>1/3 hypodensitet) er subjektivt, og interobservatørvariabiliteten er betydelig. I moderne slagsentre suppleres CT ofte med CT-perfusjon eller MR for bedre å karakterisere iskemisk kjerne og penumbra, men det gjenstående CT-kriteriet i sjekklisten gjenspeiler den klassiske vurderingen fra en tid da avansert perfusjonsavbildning ikke var allment tilgjengelig.

Erfaring fra nasjonale kvalitetsregistre

Svenske nasjonale retningslinjer for slagbehandling bygger på samme evidensgrunnlag som AHA/ASA og ESO. Riksstroke, det svenske nasjonale slagregisteret, rapporterer at omkring 16 % av slagpasientene i Sverige får reperfusjonsbehandling, der om lag 10-11 prosentpoeng utgjøres av IV-trombolyse [5]. Det nasjonale målet der er at minst 20 % skal få reperfusjonsbehandling. De vanligste årsakene til at trombolyse ikke gis, er ifølge Riksstroke-data tidsfaktoren (33 %), for milde symptomer (19 %) og andre kontraindikasjoner (15 %) [5]. Sjekklisten adresserer den siste gruppen, men kan ikke påvirke den dominerende faktoren, nemlig forsinket ankomst.

Tenekteplase har ennå ikke fullt gjennomslag i svensk rutine, men innføres gradvis ved flere slagenheter, i tråd med ESOs anbefaling [2] og den akkumulerte evidensen for doseringen 0,25 mg/kg [4].

Kilder

1. Powers WJ, Rabinstein AA, Ackerson T, m.fl. Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke: 2019 Update to the 2018 Guidelines for the Early Management of Acute Ischemic Stroke: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2019;50(12):e344-e418. PMID: 31662037
2. Berge E, Whiteley W, Audebert H, m.fl. European Stroke Organisation (ESO) guidelines on intravenous thrombolysis for acute ischaemic stroke. European Stroke Journal. 2021;6(1):I-LXII. PMID: 33817340
3. Gajurel BP, Nepal G, Kharel S, m.fl. Safety and efficacy of intravenous thrombolysis in acute ischemic stroke patients with a history of intracranial hemorrhage: A systematic review and meta-analysis. Clinical Neurology and Neurosurgery. 2022;215:107205. PMID: 35306446
4. Hagag AM, Kormod ME, Ads ME, m.fl. Tenecteplase versus alteplase in patients with acute ischemic stroke: an updated systematic review and meta-analysis. European Journal of Medical Research. 2025;30:478. PMID: 40775658
5. Ronne Engström E, Nyberg C, von Euler M. Acute treatment of ischemic stroke in 19 Sámi language administrative municipalities in the rural inland of Northern Sweden. Frontiers in Stroke. 2026;5:507733. PMID: 42453864