4-nivås klinisk sannsynlighetsskår for lungeemboli (4PEPS)

Klinisk bakgrunn

4PEPS ble utviklet for å samle flere tidligere atskilte strategier for utelukkelse av lungeemboli i ett enkelt instrument. Problemet det skal løse, er overforbruket av CT-lungeangiografi (CTPA): symptomene ved lungeemboli er uspesifikke, D-dimer har lav spesifisitet, og bildediagnostikk er lett tilgjengelig. Resultatet blir mange falskt positive D-dimer-prøver som fører til CTPA som verken påvirker dødeligheten eller er klinisk nødvendig, men som medfører stråling og risiko for kontrastnefropati [1]. Flere tidligere strategier, som Wells-skår, revidert Genève-skår, PERC og YEARS-algoritmen, fungerer godt hver for seg, men bygger på ulike måter å anslå klinisk sannsynlighet på og på ulike D-dimer-terskler, noe som vanskeliggjør kombinasjon og øker risikoen for feilbruk [1]. 4PEPS integrerer dem i én enkelt firenivåvurdering med graderte D-dimer-grenser.

Beregning av 4-nivås klinisk sannsynlighetsskår for lungeemboli (4PEPS)

4PEPS er en vektet sum av 12 kliniske variabler:

$$\text{4PEPS} = P_{\text{alder}} + P_{\text{kronisk lungesykdom}} + P_{\text{HF}<80} + P_{\text{brystsmerter+dyspné}} + P_{\text{mannlig kjønn}} + P_{\text{østrogen}} + P_{\text{tidligere VTE}} + P_{\text{synkope}} + P_{\text{immobilisering}} + P_{\text{SpO}$$2<95%} + P{\text{leggsmerte/ødem}} + P_{\text{PE mest sannsynlig}}

Poengene for den enkelte variabelen:

Poengintervallet er teoretisk −4 til +22 (de negative vektene summerer seg til −4, de positive til +22). De høyeste verdiene ses ikke i praksis, fordi enkelte høyt vektede variabler sjelden opptrer sammen; i valideringskohortene strakte de faktiske poengene seg fra −4 til +18. Enkelte variabler er negativt vektet, noe som gjenspeiler at de variablene som er sterkt assosiert med fravær av lungeemboli (ung alder, kronisk lungesykdom, lav hjertefrekvens), senker den anslåtte sannsynligheten.

Utledningskohorten besto av 5 588 pasienter (60 % av totalt 11 114) fra tre sammenslåtte prospektive databaser fra akuttmottak i Frankrike, Belgia og USA, rekruttert fra 2003 til 2006 [1]. Gjennomsnittsalderen var 52 år (SD 18,5) og 61,8 % var kvinner. Prevalensen av lungeemboli var 11 % i den sammenslåtte kohorten. Variabler med mer enn 2 % manglende data ble ekskludert, unntatt dem som inngår i andre etablerte poengsystemer. Variablene ble valgt ved univariat analyse fulgt av trinnvis logistisk regresjon med bakoverseleksjon, og poengtildelingen ble basert på regresjonskoeffisientene [1].

Tersklene for de fire sannsynlighetsnivåene ble definert på forhånd med en bayesiansk tilnærming og en sikkerhetsterskel for posttestsannsynlighet under 2 % [1]. Negative likelihood ratioer for D-dimer ble anslått til 0,08 ved terskelen 1,0 μg/mL og 0,01 ved aldersjustert terskel, noe som ga øvre prevalensgrenser på 20 % for lav sannsynlighet og 65 % for moderat sannsynlighet.

Tolkning i praksis

Gruppen med svært lav sannsynlighet (< 0) krever ingen videre utredning dersom den kliniske vurderingen stemmer. Lavgruppen (0–5) tillater en romsligere D-dimer-grense på 1000 ng/mL, som er høyere enn den konvensjonelle grensen på 500 ng/mL og dermed gir færre falskt positive resultater. Den moderate gruppen (6–12) krever en aldersjustert D-dimer, noe som også reduserer unødvendig bildediagnostikk blant eldre. Høygruppen (≥ 13) går direkte til CTPA eller V/Q-scintigrafi, ettersom D-dimer ikke kan gi grunnlag for trygg utelukkelse ved denne sannsynligheten.

Validering og ytelse

I utledningsstudien ble 4PEPS validert i to eksterne kohorter [1]. Den første omfattet 1 548 pasienter med høy prevalens av lungeemboli (21,5 %) og den andre 1 669 pasienter med moderat prevalens (11,7 %). AUC var henholdsvis 0,79 (95 % KI 0,76–0,82) og 0,78 (95 % KI 0,74–0,81). De falskt negative frekvensene var 0,71 % (95 % KI 0,37–1,23) og 0,89 % (95 % KI 0,53–1,49), begge under sikkerhetsterskelen. Den absolutte reduksjonen i bildediagnostikk var henholdsvis 22 % (95 % KI −26 til −19) og 19 % (95 % KI −22 til −16) sammenlignet med konvensjonell strategi [1].

En uavhengig ekstern validering av Chiang m.fl. brukte 4PEPS på en prospektiv europeisk kohort på 734 pasienter med høy prevalens av lungeemboli (26 %) [2]. AUC var 0,85 (95 % KI 0,82–0,88), og den samlede falskt negative frekvensen var 1,2 % (95 % KI 0,59–2,23), under den ISTH-baserte sikkerhetsterskelen på 1,95 % for denne prevalensen. 4PEPS reduserte bruken av CTPA med 17 prosentpoeng sammenlignet med strategien basert på revidert Genève (53 % mot 70 %). Prevalensen av lungeemboli i gruppen med svært lav sannsynlighet (< 0) var likevel 5,6 % (5 av 90 pasienter, 95 % KI 2,4–12,4), noe som langt overstiger den forventede grensen under 2 % [2]. Av de fem falskt negative pasientene hadde to subsegmentale og to segmentale embolier, og én hadde en sentral emboli. I ingen av tilfellene hadde den vurderende legen ansett lungeemboli som den mest sannsynlige diagnosen, noe som tyder på at variabelen kan oppføre seg annerledes når den brukes prospektivt med konsekvenser for videre håndtering, enn ved retrospektiv koding [2].

En annen ekstern validering var en post hoc-analyse av YEARS-studien med 3 465 pasienter fra nederlandske akuttmottak, der 14 % hadde venøs tromboembolisme [3]. Diskriminasjonen var god med AUC 0,82 (95 % KI 0,80–0,84), og kalibreringen var tilfredsstillende. Effektiviteten, altså andelen pasienter der lungeemboli kunne utelukkes uten bildediagnostikk, var 58 % (95 % KI 57–60). Den falskt negative frekvensen var 1,3 % (95 % KI 0,86–1,9), noe høyere enn i utledningsstudien, men innenfor akseptable marginer etter ISTH-kriteriene [3].

Begrensninger

Den viktigste usikkerheten gjelder gruppen med svært lav sannsynlighet (< 0), der Chiang m.fl. fant en prevalens av lungeemboli på 5,6 % i en høyprevalenskohort, langt over det forventede nivået under 2 % [2]. Dette reiser spørsmål om hvorvidt 4PEPS trygt kan utelukke lungeemboli på kliniske kriterier alene i populasjoner med høy prevalens. I en tilsvarende diskusjon har Freund m.fl. framholdt at sikkerheten bør vurderes per sannsynlighetskategori snarere enn som en samlet falskt negativ frekvens, ettersom sistnevnte maskerer risiko i bestemte undergrupper [2].

4PEPS mangler prospektiv utfallsdokumentasjon. Utledningen og alle valideringene er retrospektive analyser av allerede innsamlede data. En prospektiv klyngerandomisert studie (SPEED&PEPS) med planlagt inklusjon av 2 560 pasienter ved 20 akuttmottak er under oppstart, men har ennå ikke publisert resultater [4].

Instrumentet er utledet for polikliniske pasienter og akuttpasienter med mistenkt lungeemboli. Det gjelder ikke for inneliggende pasienter, pasienter som står på antikoagulasjon, eller pasienter der lungeemboli allerede er diagnostisert. Variabelen "lungeemboli er den mest sannsynlige diagnosen" er subjektiv og kan variere mellom vurderende leger, særlig i retrospektive analyser der den ikke får konsekvenser for videre håndtering [2]. Instrumentet er ikke tatt inn i de gjeldende store retningslinjene, ettersom ESCs retningslinjer fra 2019 kom før 4PEPS ble publisert.

Kilder

1. Roy PM m.fl. Derivation and Validation of a 4-Level Clinical Pretest Probability Score for Suspected Pulmonary Embolism to Safely Decrease Imaging Testing. JAMA Cardiol. 2021;6(6):669–677. PMID: 33656522
2. Chiang P m.fl. Pulmonary embolism risk stratification: external validation of the 4-level Clinical Pretest Probability Score (4PEPS). Res Pract Thromb Haemost. 2024;8(2):102348. PMID: 38444614
3. Stals MAM m.fl. Performance of the 4-Level Pulmonary Embolism Clinical Probability Score (4PEPS) in the diagnostic management of pulmonary embolism: An external validation study. Thromb Res. 2023;231:65–75. PMID: 37816274
4. Roy PM m.fl. Diagnostic Strategy for Suspected Pulmonary Embolism in Emergency Departments Based on the 4-Level Pulmonary Embolism Clinical Probability Score: Study Protocol of SPEED&PEPS Trial. Diagnostics (Basel). 2022;12(12):3101. PMID: 36553108